Роль статинів у профілактиці та лікуванні серцево‑судинних захворювань: у фокусі розувастатин

05.03.2020

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною захворюваності та смертності у більшості країн світу. Особливо актуальною ця проблема є в Україні, де налічується 10,4 млн хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), 7,7 млн хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) та 1 млн пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН). За статистикою, в нашій країні кожні 5 хв виникає інсульт, кожні 10 хв – інфаркт міокарда (ІМ). У загальній структурі смертності частка ССЗ складає 66%, а за темпами скорочення населення Україна посідає перше місце у Європі (Коваленко В.М. і співавт., 2017). Важливу роль у профілактиці та лікуванні ССЗ атеросклеротичного генезу відіграють інгібітори 3-гідрокси-3‑метилглутарил-коензим А-редуктази. 

Сучасним принципам застосування статинів була присвячена доповідь завідувача кафедри внутрішньої медицини 3 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктора медичних наук, професора Олексія Олександровича Ханюкова на ХХ Національному конгресі кардіологів України, що відбувся у Києві 25-27 вересня 2019 р.

На початку доповіді Олексій Олександрович відзначив, що, за результатами вітчизняного епідеміологічного дослідження, серед факторів ризику ССЗ у жителів міської популяції поширеність дисліпідемії посідає друге місце після надмірної маси тіла (Мітченко О. І., Колесник Т. В., 2018).

На Європейському конгресі кардіологів, який відбувся у Парижі у 2019 р., презентували нові настанови щодо ведення пацієнтів із дисліпідеміями (Mach F. et al., 2019). Для оцінки 10-річного ризику смерті від ССЗ і надалі рекомендовано застосовувати шкалу SCORE, проте для країн Європи високого ризику, до яких належить й Україна, запропоновано використовувати адаптовану шкалу SCORE. Крім того, розроблені модифіковані шкали SCORE як для жінок, так і для чоловіків, що враховують не тільки рівні загального холестерину, а й холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). За шкалою SCORE виділяють чотири ступені ризику: дуже високий, високий, помірний і низький. Окрім того, визначено низку факторів, які можуть впливати на ризик, визначений за шкалою SCORE, а саме соціальні проблеми; ожиріння, в тому числі абдомінальне; недостатня фізична активність; психосоціальні стреси; обтяжена спадковість за ССЗ (виникнення ССЗ у чоловіків віком <55 років, у жінок – <60 років); автоімунні й інші запальні хвороби; психіатричні розлади; лікування ВІЛ-інфекції; фібриляція передсердь; гіпертрофія міокарда лівого шлуночка; хронічна хвороба нирок; синдром обструктивного апное сну та неалкогольна жирова хвороба печінки.

За умови наявності в пацієнта дуже високого ризику сучасними настановами рекомендовано нові, жорсткіші за попередні, цілі гіполіпідемічної терапії – рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) ≤1,4 ммоль/л і зниження цього показника на ≥50% від початкового (клас доказів І, рівень А для вторинної профілактики, С – для первинної профілактики). Такі самі цільові рівні рекомендовано і для первинної профілактики пацієнтам із сімейною гіперхолестеринемією та дуже високим ризиком (ІІа, С). Пацієнтам із ССЗ атеросклеротичного генезу, які впродовж останніх двох років перенесли другу серцево-судинну подію (не обов’язково таку саму, як уперше) на тлі терапії максимально переносимими дозами статинів, можна рекомендувати ще нижчий цільовий рівень ХС ЛПНЩ – <1,0 ммоль/л (ІІb, В). Пацієнтам із групи високого ризику рекомендовано зниження ХС ЛПНЩ на ≥50% від початкового рівня та досягнення цільового рівня  <1,8 ммоль/л (І, А), пацієнтам із помірним ризиком – <2,6 ммоль/л (ІІа, А), пацієнтам із низьким ризиком – <3,0 ммоль/л (ІІb, А).

Що стосується фармакологічного зниження ХС ЛПНЩ, то пріоритетною залишається високоінтенсивна терапія статинами з титруванням до максимальної переносимої дози до досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ залежно від ступеня ризику (І, А).

У разі застосування помірних доз статинів можна досягти зниження ХС ЛПНЩ у середньому на 30%, тоді як використання високих доз статинів забезпечує зниження на 50%. У поєднанні з езетимібом інтенсивна терапія статинами дозволяє знизити рівень ХС ЛПНЩ на 65%, застосування PSCK9-інгібіторів як монотерапії знижує рівень ХС ЛПНЩ на 60%, а в поєднанні зі статинами – на 75%. Потрійна терапія, яка включає статин, езетиміб та PSCK9-інгібітор, дозволяє знизити ХС ЛПНЩ на 85%. Хорошого клінічного результату можна очікувати за умови досягнення зниження ХС ЛПНЩ принаймні на 50% від початкового рівня.

Статини рекомендовано також як препарати першого вибору для пацієнтів із високим ризиком та гіпертригліцеридемією (рівень тригліцеридів крові >2,3 ммоль/л) задля зниження ризику серцево-судинних ускладнень (І, В).

У 2019 р. Європейське товариство кардіологів опублікувало також нові настанови щодо ведення пацієнтів із хронічним коронарним синдромом (Knuuti J. et al., 2019). Для попередження ускладнень статини рекомендовані всім пацієнтам із хронічним коронарним синдромом як терапія першої лінії (І, А), адже ці препарати достовірно покращують прогноз.

У настановах щодо ведення цукрового діабету (ЦД), предіабету та ССЗ, які також з’явилися торік (Cosentino F. et al., 2019), підкреслюється, що наявність ЦД суттєво підвищує ризик серцево-судинних ускладнень – коронарної смерті та нефатального інфаркту, ішемічного, геморагічного та некласифікованого інсульту, а також судинної смерті внаслідок інших причин. Пацієнтам із ЦД, які належать до групи дуже високого ризику, рекомендовано цільові рівні ХС ЛПНЩ  <1,4 ммоль/л та зниження цього показника на 50% і більше від початкового. Хворим на ЦД як препарат першого вибору для гіполіпідемічної терапії рекомендовано статини – вибір молекули та її дози базується на ступені кардіоваскулярного ризику та необхідних цільових рівнях ХС ЛПНЩ (І, А).  За відсутності очікуваного ефекту можна додавати езетиміб або інгібітор PSCK9, проте перед призначенням комбінованої ліпідознижувальної терапії доцільно інтенсифікувати статинотерпію (ІІа, С).

Статини доцільно призначати не тільки пацієнтам із ЦД 2 типу, а й хворим на ЦД 1 типу з високим ризиком незалежно від початкового рівня ХС ЛПНЩ (ІІа, А). Статини можна рекомендувати навіть асимптомним пацієнтам із ЦД 1 типу віком понад 30 років (ІІb, C). Натомість статини не рекомендовано призначати жінкам фертильного віку (ІІІ, А).

Зниження рівня ХС ЛПНЩ на 50% забезпечує стабілізацію атеросклеротичного процесу шляхом регресу об’єму атероми та підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки внаслідок зменшення інтенсивності запалення (Nissen S. et al., 2006). Такий рівень зниження ХС ЛПНЩ може бути досягнутий завдяки застосуванню лише двох молекул статинів – аторвастатину та розувастатину (Mukhtar R. Y. et al., 2005; Weng T. C. et al., 2010).

Важливо, що статини не лише знижують рівень атерогенних фракцій ліпідів, а й підвищують рівень ХС ЛПВЩ. Доведено, що зменшення ХС ЛПНЩ на 1% знижує ризик ускладнень ІХС на 1% (Grundy S.M. et al., 2004), тоді як підвищення ХС ЛПВЩ на 1% забезпечує зменшення ризику ускладнень на 3% (Manninen V. et al., 1988; Gordon D.J. et al., 1989; Rubins H.B. et al., 1999; Boden W., 2000). У цьому сенсі найефективнішим з-поміж усіх статинів є розувастатин.

За допомогою дослідження STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) було проведено порівняння гіперліпідемічної ефективності розувастатину та інших статинів упродовж 6 тиж терапії. Застосування розувастатину в дозі 10 мг/добу забезпечувало досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л у 82% пацієнтів порівняно із 74% хворих, які приймали аторвастатин у дозі 20 мг/добу, та 66% пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (Jones P. H. et al., 2004).

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) за участю 984 пацієнтів із субклінічним атеросклерозом, які приймали 40 мг розувастатину або плацебо впродовж 2 років, була доведена можливість стабілізації атеросклеротичної бляшки на тлі активного лікування (Crouse J. R. 3rd et al., 2007). За результатами дослідження ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden), де використовували внутрішньосудинне ультразвукове дослідження, показано, що застосування розувастатину в аналогічній дозі впродовж 2 років дозволяє зменшити рівень ХС ЛПНЩ у середньому на 53,2% та підвищити рівень ХС ЛПВЩ у середньому на 14,7% (в обох випадках р<0,001), а також сприяє регресу коронарної атеросклеротичної бляшки в 78% пацієнтів зі зменшенням площі атероми від 10,16 до 5,81 мм2 (Nissen S. E. et al., 2006). Обидва дослідження свідчать про хорошу переносимість препарату.

Під час дослідження SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) порівнювався вплив аторвастатину та розувастатину на об’єм атероми. Під впливом аторвастатину об’єм атероми зменшився в середньому на 0,99%, під впливом розувастатину – на 1,22% (в обох випадках р<0,001 порівняно з початковим рівнем). Хоча різниця між групами в ступені регресу бляшки не досягла рівня статистичної значущості (р=0,17), більш виражене зниження рівнів ХС ЛПНЩ (p<0,001) та підвищення рівнів ХС ЛПВЩ (p=0,01) спостерігалися в групі розувастатину.

У дослідженні ORION (Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation), під час якого стан атеросклеротичної бляшки в каротидній артерії оцінювався за допомогою магнітно-резонансної томографії, було чітко продемонстровано, що на тлі застосування розувастатину впродовж 2 років суттєво збільшувалася товщина фіброзної покришки та підвищувався вміст колагену в атеросклеротичній бляшці (Underhill H. R. et al., 2008). А це і є основною метою лікування, яке приведе до зменшення ризику атеротроботичних ускладнень.

За допомогою міжнародного дослідження JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) було вивчено ефективність розувастатину в попередженні первинних серцево-судинних подій в осіб з низьким рівнем ХС ЛПНЩ та підвищеним рівнем високочутливого С-реактивного протеїну (вчСРП). Учасники дослідження – чоловіки віком >50 років та жінки віком >60 років без ССЗ або ЦД із рівнем ХС ЛПНЩ <130 мг/дл та рівнем вчСРП >2 мг/л. Такий показник вчСРП свідчив про наявність хронічного запалення – відомого чинника ризику розвитку та прогресування атеросклерозу. Обидві групи налічували по 8901 учаснику, які приймали розувастатин у дозі 20 мг/добу або плацебо. Комбінована кінцева точка включала ІМ, інсульт, стенокардію, серцево-судинну смерть та необхідність проведення реваскуляризації. Середня тривалість спостереження складала 1,9 року. Розувастатин на 44% зменшував ризик виникнення первинних серцево-судинних подій, до яких належали ІМ, інсульт, реваскуляризація чи серцево-судинна смерть (коефіцієнт ризику 0,56; 95% ДІ 0,46-0,69; p<0,00001). Зменшення ризику спостерігалося й для окремо взятих кінцевих точок – загальної смертності на 20% (р<0,02), серцево-судинних ускладнень на 44% (р<0,00001), комбінованої серцево-судинної точки на 47% (р<0,001), раптової смерті на 54% (р<0,0002), нестабільної стенокардії на 47% (р<0,09), інсульту на 48% (р<0,02) (Ridker Р. М. et al., 2008).

Слід відзначити й інші плейотропні ефекти статинів – збереження і відновлення бар’єрної функції ендотелію, судинорозширювальний ефект унаслідок збільшення синтезу окису азоту, протизапальний, антитромботичний, антипроліферативний, антиішемічний та антиаритмічний впливи та попередження розвитку хвороби Альцгеймера.

Ще однією перевагою застосування розувастатину є найменша ймовірність взаємодії з іншими лікарськими засобами порівняно з аторвастатином чи симвастатином у зв’язку з тим, що розувастатин мінімально метаболізується системою ферментів цитохрому Р450 (CYP450) без значного залучення ізоферменту 3А4, що суттєво підвищує ефективність лікування. Розувастатин має хороший профіль безпеки. За всю історію застосування статинів у світі зареєстровано не більше 100 випадків смерті внаслідок рабдоміолізу, які переважно були пов’язані з використанням церивастатину (знятий із виробництва). Це становить приблизно 0,15 випадку на 1 млн призначень. Натомість на 1 млн призначень аспірину припадає понад 1 тис. шлунково-кишкових кровотеч, у тому числі й летальних.

На фармацевтичному ринку України представлений ефективний, безпечний та доступний вітчизняний препарат розувастатину  Превентор (фармацевтична фірма «Дарниця»), який випускається в таблетках по 10 та 20 мг (по 30 або 90 таблеток в упаковці).

Отже, статини – обов’язковий компонент комплексного лікування ССЗ атеросклеротичного генезу, які не лише зменшують рівень атерогенних фракцій ліпідів, а й підвищують ХС ЛПВЩ та мають низку плейотропних ефектів, що сприяють стабілізації атероми та зменшують ризик атеротромботичних ускладнень. За відсутності протипоказань непризначення статинів є грубою лікарською помилкою. Доведено, що розувастатин сприяє стабілізації та регресу атеросклеротичної бляшки, достовірно зменшує ризик ССЗ, цереброваскулярних ускладнень, серцево-судинної та загальної смерті. Розувастатин практично не взаємодіє з іншими лікарськими засобами та має сприятливий профіль безпеки.

Підготувала Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (472), лютий 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

11.09.2020 Кардіологія Ревматологія Ураження серцево-судинної системи при системних некротизувальних васкулітах

Системні некротизувальні васкуліти (СНВ) – ​гетерогенна група захворювань, основними морфологічними проявами яких є запалення та некроз стінки судин, а спектр клінічних ознак залежить від типу, розміру, локалізації уражених судин і тяжкості супутніх запальних порушень....

10.09.2020 Кардіологія Проста оптимізація терапії для складних пацієнтів

Під час пандемії COVID‑19 системи охорони здоров’я фокусуються на профілактиці та лікуванні коронавірусної інфекції, проте фактори серцево-судинного ризику (ССР) мають значно більші масштаби поширеності в популяції та наслідки. Серед них найбільше значення має артеріальна гіпертензія (АГ). Нещодавно в китайському проспективному дослідженні було показано, що серед госпіталізованих із COVID‑19 пацієнтів, які приймали блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) для контролю артеріального тиску (АТ), смертність була на 58% меншою, ніж у тих, хто не приймав інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або сартани (Zhang P. et al., 2020)....

10.09.2020 Кардіологія Принципи статинотерапії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

У всьому світі смертність через різноманітні ускладнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) лишається на досить високому рівні, особливо у країнах із недостатнім економічним розвитком. При цьому активне застосування методів первинної та вторинної профілактики ССЗ дозволяє суттєво знизити показники серцево-судинної (СС) летальності. ...

10.09.2020 Кардіологія Ефективність L-аргініну й L-карнітину в лікуванні серцево-судинної та коморбідної патології

Близько 80% передчасних інфарктів та інсультів можна попередити завдяки впливу на фактори ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), зокрема підвищений рівень артеріального тиску (АТ), холестерину та глікемії. При цьому вагома роль належить природним речовинам й амінокислотам, як-то карнітин та аргінін, що забезпечують і регулюють в організмі роботу цілої низки життєво важливих функцій....