Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня

31.07.2020

Стаття у форматі PDF

У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини.

Ключові слова: нижня порожниста вена, нирково-клітинна карцинома, нирково-клітинний рак, пухлинний тромбоз, молекулярно-таргетна терапія, пазопаніб.

Нирково-клітинний рак (НКР) має унікальну клінічну особливість поширюватися у венозну систему. У 10% хворих НКР ускладнюється утворенням пухлинного тромбу, здатного проникати в ниркову вену або нижню порожнисту вену (НПВ), а в 1% пацієнтів пухлинний тромб може потрапити у праве передсердя [1]. Система класифікації MAYO використовується для визначення рівня пухлинного тромбозу. Хірургічні підходи варіюються залежно від рівня поширення тромботичної оклюзії [1]. При цьому чим вищий рівень пухлинного тромбозу, тим необхіднішими є складні оперативні втручання і тим вищі ризики виникнення ускладнень [2]. Зокрема, терапія тромбозу III і IV рівнів потребує інвазивних процедур, таких як мобілізація печінки, створення доступу до грудної порожнини й використання апарата штучного кровообігу.

У кількох дослідженнях повідомлялося про ефективність доопераційного лікування за наявності пухлинних тромбів у НПВ [11-15]. Зниження рівня пухлинного тромбозу зменшує як хірургічні труднощі, так й інтраопераційну крововтрату в результаті поліпшення венозного повернення. Деякі дослідження показали обмежену ефективність доопераційного лікування пухлинного тромбозу НПВ шляхом зменшення розміру пухлини [13-15]. Водночас пазопаніб є молекулярно-таргетним препаратом, схваленим в усьому світі для лікування прогресуючого НКР [16, 17].

Доведено, що пазопаніб не поступається сунітинібу за показниками виживаності без прогресування хвороби та безпечності застосування. Що стосується якості життя й об’єктивних показників відповіді на терапію, то вони були кращими при використанні пазопанібу, ніж при лікуванні сунітинібом [18]. Порівняно з іншими інгібіторами тирозинкінази повідомлялося про раннє зменшення розміру пухлини під дією пазопанібу [19], тому автори цього дослідження зробили припущення, що пазопаніб є оптимальним препаратом для доопераційного лікування хворих на НКР із тромбозом НПВ. 

Мета дослідження – оцінити хірургічні результати після резекції пухлини і тромбу в пацієнтів із НКР і тромбозом III або IV рівня шляхом порівняння двох груп хворих, яким: 

  • проводили передопераційне лікування пазопанібом;
  • здійснювали виключно хірургічне втручання.

Пацієнти і методи

Дослідниками було виконано ретроспективний огляд історій хвороби 19 пацієнтів, які перенесли операцію з приводу прогресуючого НКР із тромбозом НПВ III або IV рівня в лікарні Університету Кобе (м. Осака, Японія) з березня 2008 по вересень 2018 р. До групи з передопераційним лікуванням були включені особи з пухлинним тромбозом НПВ III або IV рівня, які погодилися на отримання доопераційного лікування після 2016 р. 

Учені використовували пазопаніб для передопераційного лікування і систему класифікації MAYO для визначення рівня пухлинного тромбозу. Доопераційна пероральна терапія пазопанібом (800 мг) тривала протягом 12 тиж і була відмінена за  тиждень до операції. 

У групі пацієнтів, яким виконали лише хірургічне втручання, та у групі тих, хто отримував передопераційне лікування, вивчали і порівнювали аналогічні показники: об’єм інтраопераційної крововтрати, тривалість операції, складність хірургічного втручання і частоту ускладнень. Відповідь пацієнтів на лікування і побічні ефекти зазвичай оцінювалися лікуючим лікарем кожні 4 тиж від початку лікування з використанням комп’ютерної томографії органів грудної клітки та черевної порожнини, а також критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді солідних пухлин) версії 1.0 та NCI CTCAE (Міжнародна шкала токсичності) версії 3.0. Періопераційні ускладнення досліджували за допомогою системи класифікації хірургічних ускладнень Клав’єна – Діндо.

Статистичний аналіз. Категоріальні змінні порівнювали з використанням точного критерію Фішера. Кількісні змінні виражали як середні значення зі стандартним відхиленням. Відмінності між групами порівнювали за допомогою критерію Стьюдента. Значення ймовірності p<0,05 вважалися значущими.

Результати

Дев’ятьом пацієнтам було проведено передопераційне лікування пазопанібом, а іншим десяти –  хірургічне втручання без попереднього лікування. Між пацієнтами обох груп не було ніяких істотних відмінностей. У всіх учасників дослідження, які отримували доопераційне лікування, було виявлено зменшення розмірів первинної пухлини і до певної міри тромбу, а в семи із них – спостерігалося зниження рівня поширення пухлинного тромбу. Серед цих семи пацієнтів у чотирьох вдалося уникнути створення доступу до грудної порожнини й використання апарата штучного кровообігу, а в інших трьох – мобілізації печінки й перетискання печінкової вени. При проведенні передопераційного лікування у чотирьох хворих спостерігалася часткова відповідь пухлини на лікування, а у п’яти – відбулася стабілізація захворювання.

При порівнянні груп пацієнтів, які отримували передопераційне лікування, та тих, яким виконували виключно хірургічне втручання, встановлено таке:

  • середня тривалість операції становила 497 проти 628 хв (р=0,08) відповідно; 
  • середній об’єм крововтрати становив 1928 проти 7393 мл (р=0,03) відповідно; 
  • середня тривалість післяопераційної госпіталізації становила 15,3 проти 21,6 дня (р=0,05) відповідно. 

У хворих, яким виконували лише хірургічне втручання, складнення було виявлено у 50% із них на противагу 33% осіб із групи пацієнтів, яким провели передопераційне лікування пазопанібом. 

Було зареєстровано один летальний випадок у групі осіб, яким виконували лише хірургічне втручання. Пацієнт помер через 2 міс після операції внаслідок поліорганної недостатності. Періопераційні ускладнення вище 3-го ступеня виникли у двох хворих, які перенесли тільки хірургічне втручання, – в одного розвинувся пневмоторакс, а в іншого панкреатит. Серед восьми пацієнтів зареєстровано щонайменше по одному ускладненню на фоні прийому пазопанібу. Побічні ефекти вище 3-го ступеня виявили лише у трьох осіб (тромбоцитопенія, долонно-підошовний синдром).

Обговорення

Дослідники оцінили результати хірургічного втручання у пацієнтів із НКР і пухлинним тромбозом III або IV рівня після нефректомії та тромбектомії, порівнюючи хворих, які отримували доопераційне лікування пазопанібом, і тих, кому проводилось лише хірургічне втручання. У групі пацієнтів, яким проводили доопераційне лікування, спостерігалися значущо менші об’єм інтраопераційної крововтрати та тривалість післяопераційної госпіталізації без збільшення тривалості хірургічного втручання. 

Хірургічне лікування НКР із пухлинним тромбозом НПВ є стандартною терапевтичною тактикою. Хоча попередні дослідження показали, що у 29-55% осіб із пухлинним тромбозом наявні віддалені метастази, хірургічне лікування може забезпечити довготривалу виживаність хворих на НКР із пухлинним тромбозом без метастазування [2]. Однак таке хірургічне втручання є однією з найбільш складних урологічних операцій. Летальність при ньому варіює від 2,7 до 13%. Ці показники є надзвичайно високими порівняно з показниками смертності при інших операціях [20, 21]. Також частота хірургічних і періопераційних ускладнень підвищується при більш високих рівнях пухлинного тромбозу. 

Нещодавно в декількох дослідженнях [7-14] повідомлялося про застосування неоад’ювантної терапії для лікування поширеного/метастатичного НКР, а в іншому дослідженні неоад’ювантна терапія була використана при локалізованому НКР для досягнення нефронозберігаючого ефекту [22]. Зменшення розміру пухлинного тромбу може знизити складність хірургічного втручання й підвищити його безпечність, проте не з’ясована роль доопераційної терапії при тромбозі НПВ. У цьому дослідженні в семи хворих відзначалося зниження рівня пухлинного тромбозу, в результаті чого чотири пацієнти уникнули створення доступу до грудної порожнини і використання апарата штучного кровообігу, а троє – мобілізації печінки.

Показник об’єктивної відповіді (ORR) у даному дослідженні становив 44%. Середня тривалість операції і об’єм крововтрати у групі з передопераційною терапією були меншими, ніж у групі, де проводилося виключно хірургічне втручання (рис. 1), хоча дослідникам і не вдалося знизити рівень пухлинного тромбозу у двох пацієнтів. Різну тривалість операції і об’єми крововтрати можна пояснити тим фактом, що будь-яке зменшення пухлинного тромбу, навіть без зниження рівня тромбозу, може поліпшити венозний кровотік у НПВ, що усуває колатеральний венозний кровотік. 

На сьогодні пазопаніб є препаратом першої лінії для лікування прогресуючого НКР у багатьох американських і європейських рекомендаціях [3, 4]. У дослідженні COMPARZ порівнювали ефективність і безпечність пазопанібу і сунітинібу як препаратів першої лінії. Пазопаніб не поступався сунітинібу за показником виживаності без прогресування, а показники безпечності та якості життя були вищими в пацієнтів, які отримували пазопаніб [5].  Крім того, у дослідженні COMPARZ показник об’єктивної відповіді  при використанні пазопанібу був вищим, ніж сунітинібу (31 проти 25% відповідно). Період напіввиведення пазопанібу також набагато коротший (22-30 проти 80-110 год відповідно), що може зменшити вплив передопераційної терапії на ускладнення, які виникають під час і після хірургічного втручання. 

Chapin et al. відзначали підвищену частоту ускладнень при загоєнні ран і тромбоемболії після нефректомії у хворих, які отримували молекулярно-таргетні препарати [24]. Натомість у даному дослідженні частота періопераційних ускладнень була нижчою у групі, якій проводили доопераційне лікування пазопанібом. Chapin et al. використовували головним чином бевацизумаб або сунітиніб, чим можна пояснити більш високу частоту ускладнень. Зниження частоти періопераційних ускладнень у представленому дослідженні японських вчених сприяло скороченню тривалості післяопераційної госпіталізації у групі, якій проводили доопераційне лікування пазопанібом (рис. 2). Побічні ефекти, пов’язані з доопераційним лікуванням пазопанібом, спостерігалися у восьми пацієнтів, а у трьох учасників цього дослідження були відзначені небажані явища вище 3-го ступеня. Припинення доопераційного лікування через побічні ефекти не сталося, тому дослідники вважають, що пазопаніб прийнятний для такого лікування пацієнтів із НКР і тромбозом НПВ. 

 Слід зазначити, що у цьому дослідженні автори не змогли повністю оцінити користь доопераційного лікування пазопанібом у пацієнтів із НКР і тромбозом НПВ з огляду на короткий період спостереження. До того ж дане дослідження мало декілька суттєвих обмежень, оскільки було ретроспективним і включало відносно невелику кількість хворих. Крім того, існувала проблема відбору даних та їх відсутності.

Список літератури знаходиться в редакції.

Друкується зі скороченнями.

За матеріалами: Okamura Y. et al.

Surgical Outcomes for RCC With High-level IVC Tumor Thrombosis With Presurgical Pazopanib in vivo 33: 2013-2019 (2019).

Підготувала Анастасія Романова

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» №2 (19), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

11.08.2020 Урологія та андрологія Фітотерапія хронічного рецидивуючого бактеріального циститу в жінок репродуктивного та менопаузального віку

Як відомо, запалення сечового міхура зустрічається переважно в жінок. Протягом життя від 20 до 25% жінок страждають на гострий цистит, у 30% із них протягом року відбувається рецидив захворювання, а в 10% випадків спостерігається хронічна рецидивуюча форма. Цистит найчастіше розвивається в жінок активного репродуктивного віку, а також у менопаузальному періоді. До 60% візитів до уролога пов’язані з гострим або рецидивуючим циститом [10, 14]....

05.08.2020 Онкологія та гематологія Ключові аспекти набутої гемофілії

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку....

31.07.2020 Урологія та андрологія Застосування пропофолу при малих оперативних втручаннях в урології

У статті представлено результати дослідження, присвяченого застосуванню пропофолу для загальної анестезії при виконанні малих урологічних операцій і маніпуляцій. Встановлено, що пропофол – ефективний і безпечний препарат седативної дії для загального знеболення, який можна успішно застосовувати в урологічних хворих....

31.07.2020 Урологія та андрологія Скрининг низкого уровня тестостерона необходим для раннего выявления и лечения мужчин с высоким риском смертности от COVID-19

Определение уровня тестостерона у мужчин с COVID-19 позволяет спрогнозировать риски тяжелого течения заболевания. Низкий уровень тестостерона сигнализирует о необходимости госпитализации и тщательного наблюдения за состоянием пациента....