Руксолитиниб в терапии миелофиброза

Развитие миелофиброза (МФ) сопровождается спленомегалией, цитопенией, снижением выживаемости пациентов и качества их жизни. Он может быть первичным заболеванием (ПМФ), либо возникает после эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии. Хотя патогенез МФ окончательно неизвестен, считается, что в его развитии задействованы мутации в генах, регулирующих сигнальные пути цитокинов, а также эпигенетические события. У большинства пациентов с МФ выявляют мутации по крайней мере одного гена, приводящие к изменению нормальной активации сигнального пути JAK-STAT. Чаще всего речь идет о мутации JAK2V617F, но известны также мутации CALR и MPL (P. Ho et al., 2015).
Для коррекции симптомов заболевания и спленомегалии применяется руксолитиниб – ​JAK-ингибитор, эффективность которого не зависит от наличия мутаций. Этот препарат был впервые утвержден для применения в терапии МФ в 2011 г. и сегодня входит в стандарты терапии более чем 80 стран мира.

Инструкция для медицинского применения (Джакави)

Инструкция для медицинского применения (Тасигина)

Клиническая эффективность руксолитиниба в терапии МФ была оценена в нескольких клинических исследованиях (табл. 1). В исследованиях I и II фазы оп­ре­делялись максимальная допустимая до­за препарата и соответствующие схемы до­зирования (B. Dupriez, P. Morel, J. Demory et al., 1996). Средний период от мо­мента постановки диагноза у пациентов составил 6 лет, 82% были JAK2V617F-по­ло­жи­тель­ными и большинство пациентов ранее получали лечение другими препаратами (86%). Максимальная переносимая доза руксолитиниба составила 25 мг дважды в сутки или 100 мг один раз в день. Дозо­ли­ми­ти­рующим токсическим эффектом была тромбоцитопения, которая носила обратимый характер. Была распространена также дозозависимая миелосупрессия. Авторы сообщили о сокращении в размерах селезенки и уменьшении выраженнос­ти ­связанных с заболеванием симптомов (ус­та­лость, ночная потливость и зуд) у большинства пациентов. Важно отметить, ­что воздействие на общую выживаемость от­личалось в зависимости от центра, ­в котором осуществлялось лечение, колеб­лясь от отсутствия какой-либо разницы в общей выживаемости по сравнению с контролем (отношение рисков (HR) не сообщается, р=0,43; A. Tefferi, M.R. Litzow, A. Pardanani, 2011) до улучшения общей выживаемости в другом центре (HR 0,58, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,39 до 0,85, р=0,005) (S. Verstovsek, H.M. Kantarjian, Z. Estrov et al., 2012). Также было показано, что сокращение пальпаторной длины селезенки ниже реберной дуги на 50% примерно эквивалентно сокращению на 35% объема этого органа, согласно измерениям при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Оценка по МРТ была принята в качестве первичной конечной точки в последующих исследованиях, посвященных применению ингибиторов JAK в терапии МФ.

В исследовании III фазы COMFORT-I приняли участие 309 пациентов с ПМФ или вторичным МФ (после эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии), с промежуточным‑2 или высоким рис­ком заболевания согласно международной прогностической шкале IPSS, увеличением размеров пальпируемой ­селезенки более чем на 5 см ниже реберной дуги, количеством тромбоцитов >100 × 10⁹/л. Пациенты получали руксолитиниб (15 мг дважды в день, если исходный уровень тромбоцитов составлял от 100 до 200 × 10⁹/л, или 20 мг дважды в день, если количество тромбоцитов превышало 200 × 10⁹ /л) или плацебо. У большей части пациентов, получавших руксолитиниб (41,9% против 0,7% пациен­тов, принимавших плацебо, р<0,001), отмечалось уменьшение объема селезенки на ≥35% и практически у всех больных (97%) наблюдалось уменьшение объема селезенки в какой-то момент исследования. Сообщалось о значительном улучшении симптомов по модифицированной шкале оценки MF-SAF в течение 24 недель на фоне терапии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45,9 и 5,3% соответственно, р<0,0001). После того как медиана наблюдения достигла 34 мес, HR для общей выживаемос­ти был благоприятен для группы руксолитиниба (HR 0,69, 95% ДИ от 0,46 до 1,03, р=0,067), несмотря на то что большинство пациентов (72%) первоначально были рандомизированы в группу плацебо и впоследствии были переведены в группу руксолитиниба (S. Verstovsek, R.A. Mesa, J. Gotlib et al., 2015). Пере­крест­ный дизайн исследования приводит к предвзятой оценке, вследствие чего влияние руксолитиниба на общую выживаемость может быть преувеличено. Ста­тис­ти­чес­кий подход, который корректирует это смещение, предполагает HR0,36 (95% ДИ 0,204 до 1,035).

В исследование COMFORT-II включены 219 пациентов с ПМФ или вторичным МФ (после эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии), имеющих заболевание промежуточного‑2 или высокого риска по IPSS. Пациенты были рандомизированы для получения руксолитиниба (15 мг два раза в сутки при уровне тромбоцитов <20 × 10⁹/л, или 20 мг два раза в сутки при уровне тромбоцитов >200 × 10⁹/л) или наилучшей доступной терапии (НДТ). Большая часть пациентов в группе руксолитиниба достигли сокращения объема селезенки на ≥35% в течение 48 недель, по сравнению с теми, кто получал НДТ (28% против 0%). Медиана продолжительности ответа со стороны селезенки составила приблизительно 4 года (F. Cervantes, A. Vannucchi, J. ‑J. Kiladjian et al., 2013). Кроме того, качество жизни у пациентов, принимавших руксолитиниб, улучшилось. После того как медиана наблюдения достигла 35 мес, было показано улучшение выживаемости в группе, получавшей руксолитиниб, по сравнению с группой НДТ (HR 0,48; 95% ДИ от 0,28 до 0,85, р=0,009). Анализ подгрупп, проведенный в каждом исследовании, продемонстрировал пользу от терапии руксолитинибом независимо от мутационного статуса JAK2V617F (C. Harrison, J. ‑J. Kiladjian, H. Al-Ali et al., 2012). Руксолитиниб улучшал выживаемость независимо от мутационного статуса, а также снижал риск смерти у пациентов с наличием дополнительных прогностически неблагоприятных мутаций (ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2) с HR 0,57 (95% ДИ: 0,30-1,08) по сравнению с НДТ (P. Guglielmelli, F. Biamonte, G. Rotunno et al., 2014). В настоящее время проводится два открытых исследования: одно – ​среди пациентов с низким количеством тромбоцитов (EXPAND), другое – ​среди пациентов с заболеванием промежуточного рис­ка‑1 (JUMP). Окончательные результаты этих исследований ожидаются.

Кому показана терапия руксолитинибом

Показания для назначения руксолитиниба включают лечение состояний, связанных с наличием спленомегалии или симптомов миелофиброза у больных с ПМФ или вторичным МФ (после эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии). Упомянутые выше исследования были проведены среди пациентов с высоким и промежуточным‑2 риском по IPSS. Существуют также ограниченные доказательства клинической пользы руксолитиниба у пациентов с промежуточным‑1 риском, которые имеют симптомы заболевания. Эти свидетельства получены из нерандомизированных исследований (P. Giraldo, F. Palandri, G. Palumbo et al., 2015; A.J. Mead, D. Milojkovic, S. Knapper et al., 2015). Нет данных об использовании руксолитиниба пациентами с МФ и низким риском по IPSS. Тем не менее возможность его применения, особенно пациентами с наличием неблагоприятных факторов прогноза (например, мутаций высокого риска), должна быть рассмотрена в будущих клинических исследованиях. В то время, как молекулярное тестирование для JAK2-, CALR- и MPL-мутаций может быть полезным для диагностики, оно не влияет на принятие решения о назначении терапии руксолитинибом, поскольку его эффективность не зависит от мутационного статуса JAK2. В каждом из исследований COMFORT скорость трансформации миелофиброза в острую миелоидную лейкемию (ОМЛ) не изменялась под воздействием руксолитиниба. Руксолитиниб имеет ограниченную активность у пациентов с ОМЛ, возникшей на фоне миелопролиферативных заболеваний, но его не следует рассматривать как адекватную монотерапию для данного заболевания (A. Eghtedar, S. Verstovsek, Z. Estrov et al., 2012). В этом случае первоочередное внимание следует уделять терапии с прямым влиянием на ОМЛ.

Начало терапии руксолитинибом

В соответствии с результатами исследований COMFORT-I и COMFORT-II, рекомендуется коррекция начальной дозы руксолитиниба, основанная на исходном уровне тромбоцитов у пациента (табл. 2). Хотя у некоторых пациентов эффект наступает при дозах от 5 мг дважды в день, частота ответа в целом выше у пациентов, начинавших с дозы по крайней мере 10 мг дважды в день. Дозу можно титровать в соответствии с эффективностью и переносимостью вплоть до максимума – ​25 мг дважды в сутки. В опорных исследованиях медиана дозы руксолитиниба уменьшилась с 20 мг дважды в день (для пациен­тов с начальным уровнем тромбоцитов >200 × 10⁹/л) до 15 мг дважды в день продолжительнос­тью до 90 недель, в то время как для тех, кто начинал с 15 мг дважды в день, доза снизилась до 10 мг дважды в день примерно к 24-й неделе (S. Verstovsek, R.A. Mesa, J. Gotlib et al., 2015).

Альтернативной стратегией является начало терапии с более низких доз руксолитиниба, разделенных на два приема, и последующее постепенное титрование доз в соответствии с переносимостью и ответом на лечение. Эта стратегия может улучшить переносимость и снизить риск побочных эффектов, однако она не изучена систематически в клинических испытаниях. При любом подходе следует помнить, что терапия руксолитинибом должна быть по возможности непрерывной из-за риска развития синдрома отмены и быстрого возврата симптомов при прекращении лечения. По этой же причине при незначительных проявлениях токсичности рекомендуется уменьшать дозы постепенно, не прерывая лечения. Дозы должны быть сокращены примерно на 50% у пациентов, которым вводят сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, антиретровирусные препараты (например, ритонавир).

Эффективность

Эффективность должна оцениваться клинически, а также по оценке состояния пациентами. Использование опросника общего состояния MF-SAF может быть полезным дополнением. Нет необходимости в проведении МРТ или УЗИ при оценке ответа со стороны селезенки. Титрование дозы является ключевым для эффективного контроля побочных эффектов. Умень­шение спленомегалии и тяжести симптомов наиболее выражено у пациентов при приеме как минимум 10 мг руксолитиниба дважды в сутки, хотя нет доказательств о связи между интенсивностью лечения и общей выживаемостью пациентов.

Если ответ расценивается как неадекватный (на основании клинической оценки размера селезенки или выраженности симптомов), доза должна быть постепенно увеличена. Рекомендуется увеличивать дозу первый раз после по крайней мере 4 недель первичного лечения и в дальнейшем делать это не чаще, чем каждые 2 недели. Лечение не должно оцениваться как неэффективное, если не проводилось титрование до максимально допустимой дозы – ​25 мг дважды в сутки. Улучшение симптомов на фоне терапии руксолитинибом достигается быстро, многие пациенты отмечают значительное улучшение состоя­ния в течение 1-2 недель от начала лечения. Если, несмотря на соответствующее повышение дозы, в течение 3-х месяцев отсутствует ответ на лечение в отношении симптомов или размеров селезенки, следует рассмотреть альтернативные подходы к лечению.

Безопасность

Почти у половины пациентов в исследованиях COMFORT до начала лечения была диагностирована анемия 2-й степени или более (гемоглобин <100 г/л). У большинства пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина до низшей точки – ​от 15 до 20 г/л ниже базового уровня – ​с 8-й по 12-ю неделю лечения с постепенным восстановлением до достижения нового устойчивого состояния – ​приблизительно 10 г/л ниже базового уровня. Поэтому необходима клиническая оценка состояния пациентов на предмет необходимости гемотрансфузий. Важно дифференцировать анемию, связанную с лечением (которая обычно появляется в первые несколько месяцев терапии руксолитинибом), анемию, обуслов­ленную прогрессированием заболевания (которая, как правило, имеет более позднее начало), и анемию, вызванную другими причинами (например, желудочно-кишечным кровотечением). Как вариант лечения анемии, возникшей вследствие терапии руксолитинибом, может рассматриваться гемотрансфузия, а не снижение дозы при достижении хорошего контроля симптомов миелофиброза.

Тромбоцитопения определялась в исследовании I фазы в качестве токсического эффекта, ограничивающего дозу руксолитиниба. Снижение уровня тромбоцитов на фоне руксолитиниба является характерным. Тромбоцитопения 3‑й или 4-й степени (тромбоциты <50 × 10⁹/л) встречается примерно у 10% больных с исходными показателями 100 × 10⁹/л или более, как правило, в первые 8 недель лечения и зачастую обратима при снижении дозы. Восстановление уровня тромбоцитов выше 50 × 10⁹/л наблюдается в течение 14 дней.

Текущая рекомендация для пациентов с количеством тромбоцитов от 50 до 100 × 10⁹/л предполагает начинать терапию руксолитинибом с дозы 5 мг дважды в день с возможностью повышающего титрования дозы под пристальным наблюдением врача. Существует очень ограниченный опыт лечения пациентов с исходным количеством тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л; тем не менее оно возможно, поскольку у некоторых таких пациентов может наблюдаться парадоксальный рост уровня тромбоцитов на фоне руксолитиниба. В этих случаях начальная доза руксолитиниба должна быть низкой; необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы, обеспечить пристальное наблюдение за пациентом.

Резистентность к терапии

Первичная резистентность к терапии руксолитинибом наблюдается редко. В исследованиях более чем у 80% пациентов, получавших руксолитиниб, объем селезенки уменьшался как минимум на 10%, и этот уровень ответа связан со значительным снижением тяжести симптомов.

Механизмы развития вторичной резистентности недостаточно хорошо изучены. Примерно 50% пациентов получают терапию руксолитинибом в течение 3 лет, главными причинами прекращения терапии являются прогрессия заболевания, смерть и побочные эффекты. Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу, либо до развития неприемлемой токсичности. Заболевание обычно прогрессирует в течение недели после прекращения терапии руксолитинибом, большинство симптомов быстро возвращается. Прогрессию заболевания не следует путать с синдромом отмены (синдромом системного воспалительного ответа), о котором сообщали отдельные пациенты. Иногда синдром отмены возникал на фоне прекращения терапии руксолитинибом из-за сопутствующих заболеваний, способствующих развитию системного воспалительного ответа. В таких случаях рекомендовано постепенное снижение дозы руксолитиниба на протяжении более 7-10 дней и/или сопутствующее лечение кортикостероидами (например, 20-30 мг преднизолона в день).

Статья в формате PDF.