Consilium. Відновлення після інсульту: актуальні рекомендації. Головна сторінка теми

Мультимодальна нейротрофічна терапія і реабілітація пацієнтів із гострим ішемічним інсультом

21.03.2023

Стаття у форматі PDF

Посідаючи друге місце серед причин смерті та третє – ​серед причин інвалідності, інсульт є серйозною проблемою глобальної системи охорони здоров’я (Chugh, 2019). До 80% усіх інсультів виникають внаслідок тромботичної або емболічної оклюзії церебральної артерії і є ішемічними (Warburton et al., 2011). Лікування гострого ішемічного інсульту вдосконалюється, проте кількість осіб, для яких можливе застосування реканалізації, тромболізису та механічної тромбектомії, досі є невеликою. Актуальною є розробка стратегій, спрямованих на патофізіологічний каскад, що запускається внаслідок ішемії та призводить до незворотного пошкодження тканин (Phipps et al., 2020; Muresanu et al., 2016). Одним із перспективних підходів є застосування Церебролізину – ​нейротрофічного препарату з мультимодальним механізмом дії – ​для лікування та реабілітації осіб із гострим ішемічним інсультом (ГІІ).

Вивченню інноваційних концепцій нейро­протекції та нейро­відновлення присвячено багато клінічних досліджень. Однак ­результати лише кількох із них, здійснених за останні десятиліття, збагатили пул позитивних результатів на користь широкої концепції захисту та реабілітації мозку. Розглядаючи специфічні підходи, мали суперечливі ­докази, а також приділяли увагу терапевтичним схемам, зосередженим на стратегіях супресії або мономодальності (Muresanu et al., 2012).

Концепція нейропротекції та нейрорегенерації

У серпні 2021 р. у журналі Stroke, який випускає Американська асоціація ­серця (AHA), опубліковано статтю P.D. Lyden «Cerebro­protection for acute ischemic stroke: looking ahead», у якій автор зазначив, що ­застосування для лікування пацієнтів із ГІІ так званих «агентів єдиної мішені», тобто препаратів, дія яких спрямована на конкретний молеку­лярний механізм, виявилося не­ефективним. 

Термін «нейропротекція» слід замінити, оскільки він став неоднозначним: захист ­усієї нервово-­судинної одиниці ­можна ­назвати церебральною цитопротекцією або церебропротекцією. Досягнення успіху в церебро­протекції — як доповнення до реканалізації або як самостійного лікування — потребує нових визначень, які враховують важливість диференціальної вразливості нейроваскулярної одиниці. ­На його думку, плідним є зосередження на плейотропних агентах, які за допомогою кількох механізмів ­діють на множинні ­мішені, ­сприяючи зменшенню вогнища ішемії (Lyden, 2021). Прикладом фармакологічного засобу з комплексним механізмом дії є Цереб­ролізин®. Низькомолекулярні нейропептиди та вільні амінокислоти в складі препарату 

діють подібно до нейротрофічних ­чинників, сприяючи нейротрофічній стимуляції, нейро­модуляції нейрональної та ­синаптичної пластичності та метаболічній регуляції; інгібують утворення вільних радикалів, зменшують нейро­запалення і можуть мати вплив на апоптоз через його ефектор – протеазу кальпаїн (Muresanu et al., 2016). ­Церебролізин® має мульти­модальну плейо­троп­ну дію, що забезпечує не тільки не­гайну нейро­протекцію, але й тривалу нейрорегенерацію, активуючи ендогенні відповіді у пацієнтів із серцево-­судинними та нейро­дегенеративними захворюваннями, зокрема інсультом (Muresanu et al., 2019). Посилюючи нейро­генез і олігодендрогенез, Церебролізин® активує шлях Sonic hedgehog (висококонсервативний шлях сигналінгу та модуляції ­патернування – ​формування в процесі ембріо­нального розвитку різних підтипів нейронів із клітин-попередників у правильному просторовому порядку), що визначає поліпшення неврологічних функцій після інсульту (Palma et al., 2005). ­Одним із прикладів є активація Gli-комплексу, що відповідає за експресію диференційних ­генів, сприяючи процесам нейро­відновлення (Zhang et al., 2013). Здатність ­Церебролізину індукувати нейро­відновлення зумов­лює його ефектив­ність у період реабілітації після ­інсульту. Його засто­со­вують на додаток до ­стандартних підходів до лікування пацієнтів після ГІІ (Muresanu et al., 2019). ­Церебролізин® може мати виразніший вплив на ­нейрорегенерацію, ніж на нейро­протекцію (Brainin, 2018). Його використовують для ліку­вання і реабілітації після інсульту в ­понад 50 країнах Європи й Азії (Fiani et al., 2021).

Клінічні дослідження

Ефективність

Результати низки клінічних досліджень підтвердили мульти­модальну та плейотропну дію Церебролізину щодо поліпшення неврологічного статусу в пацієнтів, які перенесли ГІІ, ­зокрема в комбінації з тромболітичною терапією та стандартною програмою нейро­реабілітації. W. Lang et al. (2013) вивчали безпеку та ефективність поєднання альтеплази (rt-PA) із Церебролізином у паці­єнтів із ГІІ. У групі поєднання ­Церебролізину з rt-PA проти ­групи плацебо значно більше пацієнтів мали позитивну відповідь щодо неврологічних результатів протягом 10-денної терапії. Дослідження D. F. Muresanu et al. (2016) CARS1 засвідчило позитивний вплив ­Церебролізину в комбінації зі стандартною програмою фізич­ної реабілітації як на функціональні, так і загальні резуль­тати реабілітації після інсульту на ранніх стадіях. В осіб, які отримували Церебролізин®, ­через 90 днів ­рухова функція верхніх кінцівок відновлюва­лася краще, ніж у тих, хто приймав ­плацебо. 

Продемонстровано значну пере­вагу Церебро­лізину щодо поліпшення ранньої ­рухової активності за результатами тесту для оцінювання функції верхньої кінцівки ARAT порівняно з плацебо (критерій Манна-Уїтні 0,71; 95% ДІ 0663-0679; р<0,0001). ­

A. Stan et al. (2017) оцінювали ефективність Церебролізину в поєднанні з постінсультною ранньою реабілітацією, отримавши позитивні результати у групі, яким призначався препарат (поліпшення загального неврологічного ­стану та зменшення частоти порушень; на 28,5% більше пацієнтів, незалежних від сторонньої допомоги, ніж у контрольній групі). У контро­льованому відкритому проспектив­ному багато­центровому дослідженні за участю 398 пацієнтів із ГІІ L. Tran et al. (2022) вивчали вплив Церебролізину (окремо та з ноотро­пами) на ­функціональне, неврологічне та когнітивне відновлення. Препарат ­окремо та в комбінації з іншими ­ноотропами був ефективним і безпечним у рутинному лікуванні як за гострої фази, так і у фазі одужання, сприяючи значущому (p<0,001) поліпшенню:

  • функціонального відновлення ­пацієнтів, за модифікованою рейтинговою ­шкалою (mRS): у 81,6%; ­групи ­Церебролізину та у 93,4% групи комбінованої терапії (проти 43,0% у групі препа­рату порівняння);
  • неврологічного відновлення (за зміною балів за NIHSS за період дослідження) – частка тих, хто добре відповів, сягала 77,5% у групі церебролізину, 92,5% у групі комбінованої тера­пії та 47,6% у групі препарату ­порівняння);
  • показників за Монреальською шкалою оцінювання когнітивних функцій (MoCA) (церебролізин: 23,3±4,8; комбінація: 23,7±4,1; препарат порівняння: 15,9±7,7).

Метою проспективного відкритого дослідження J. Staszewski et al., розпочатого в липні 2022 р., є визначення ефективності ­лікування Церебролізином додатково до меха­нічної тромбектомії (ТМ) для зниження загальної втрати працездатності в осіб із ГІІ. Упродовж 12 міс. дослідники спостерігатимуть за ­групою з 50 пацієнтів із ГІІ помірної тяжкості / тяжким, із невеликим вогнищем некрозу та хорошим колатеральним кровообігом, які досягли значної реперфузії після ТМ та отримали додаткову терапію (першу інфузію [30 мл] – ​якомога швидше після досягнення успішної реканалізації та не пізніше ніж через 8 год після початку ГІІ, надалі по 30  мл/добу раз на добу до 21-го дня [перший цикл]; другий цикл – ​по 30 мл/добу протягом 21 дня в амбулаторному відділенні або клініці нейро­реабілітації з 69-го по 90-й день). Ці дані порівнювали з результатами 50 осіб, які отримували лише МТ після ГІІ, і вони є зіставними з ­пацієнтами першої групи за віком, клінічною тяжкістю ГІІ, локалізацією оклюзії, вихідним об’ємом перфузійного ураження, часом початку репер­фузії та використанням ­внутрішньовенної (в/в) тромболітичної терапії. Основний показник – порівняння часток пацієнтів двох груп зі сприятливим функціональним результатом (0‑2 бали за модифікованою шкалою Ренкіна) через 90 днів після початку інсульту. Другорядними цілями є визначення (на 30, 90-й день і через 12 міс.) ефективності Цереб­ролізину щодо зниження ри­зику симпто­ма­тичної вторинної геморагічної трансформації; поліпшення неврологічних результатів (показник за шкалою NIHSS на 7, 30 і 90-й день); зниження рівня смерт­ності (через 90 днів і 12 міс.); поліпшення повсякденної діяльності (за індексом Бар­тела) та пов’язаної зі здоров’ям якості життя (за ­опитувальником EQ‑5D‑5L). Дані дослідження мають продемонструвати, чи може поєднання цито­протекції з реперфу­зійною терапією модулювати відновлення після інсульту, а також визначити оптимальне терапев­тичне ­вікно для гострої та післягострої фази інсульту (Staszewski et al., 2022).

Профіль безпеки

Метою мета­аналізу, здійсненого S. Stril­ciuc et al. (2021), стало вивчення профілю безпеки Церебролізину з використанням широ­кого підходу до відбору й оцінювання доступної літератури. Дослідники вивчали безпеку ­застосування Церебролізину після гострого ішемічного інсульту порівняно з плацебо. За даними аналізу 12 рандомізованих контрольованих досліджень профіль без­пеки Цереб­ролізину оцінювали не лише за популяцією учасників (2202 пацієнти), а й за підгрупами. Аналіз побічних подій (зокрема, серйозних і нефатальних) у групі Церебролізину порів­няно з плацебо продемонстрував хороший профіль безпеки препарату. Виявлено тенден­цію до зниження кількості серйозних побічних подій у підгрупі Церебролізину серед пацієнтів з інсультом серед­нього та тяжкого ступенів порівняно з плацебо. ­Встановлено статистично невірогідні (p>0,05) відмінності між Церебролізином і плацебо в основному й підгруповому ­аналізі. Найнижчу частоту серйозних побічних подій порівняно з пла­цебо спостерігали при використанні най­вищої дози ­Церебролізину (50 мл), що свідчить про помірне зниження співвідношення ризи­ків (RR=0,6). Спостерігалася тенденція до пере­ваги високих доз Церебролізину щодо виникнення серйозних побічних реакцій при лікуванні пацієнтів з ішемічним інсультом ­середнього й тяжкого ступенів. ­Комплекс­ний метааналіз підтвердив профіль безпеки Церебро­лізину (порівняно з плацебо) для пацієнтів після ГІІ (Strilciuc et al., 2021). 

Дослідження «вартість – ​ефективність»

E. Walter et al. (2015) продемонстрували, що у пацієнтів із діаг­нозом «гострий ішемічний гемісферний інсульт», які отримували комбінацію альтеплази та Церебролі­зину, повідомлялося про ­нижчі витрати порівняно з тими, хто приймав лише альте­плазу. Лікування із застосуванням ­нейропротекторів ­сприяє зниженню витрат, пов’язаних із доглядом пацієнтів із ГІІ. Таких досліджень небагато, проте є підстави ­стверджувати, що Церебролізин® – економічно ефективний і має потенціал для зменшення економічного тягаря для національних бюджетів як стандартного лікування пацієнтів з інсультом різного ­ступеня тяжкості, так і для комбінування з іншими фармакологічними засо­бами (з альтеплазою) у країнах із різними типами медичного страхування (Kulikov and Abdrashitova, 2015; Kulikov et al., 2015; Walter et al., 2015; EOHSP, 2018).

Церебролізин у клінічних настановах

Згідно з низкою настанов Церебролізин® застосовують у ­гострій і хронічній фазах інсульту, а також для постінсультної реабілітації (Strilciuc et al., 2021). Церебролізин® рекомендовано в Канадському науково обґрунтованому огляді доказових даних щодо методів реабілітації після інсульту (EBRSR, 2020) для застосування в реабілітації верхньої кінцівки з геміплегією. Оцінюючи ефективність мето­дів відновлення функцій верхньої кінцівки за геміплегічної форми ураження, автори зазначили, що для фармакотерапії використовують антидепресанти, пептиди й боту­лінічний токсин, але найчастіше – ​препарати групи пептидів, наприклад Церебролізин®. ­Йдеться про позитивну роль Церебролізину в поліп­шенні рухової функції (рівень доказовості  1А), спритності та впевненості в собі паці­єнтів під час повсякденної діяльності (рівень доказовості 1В) (Teasell et al., 2020).

В оновленій настанові Німецького товариства нейрореабілітації (DGNR, 2020) щодо реабілітації паретичної верхньої кінцівки Церебролізин® рекомендовано як ­частину фармако­логічної реабілітації у пацієнтів ­після інсульту з ураженням верхньої кінцівки і порушенням моторики з початком ­лікування протягом перших 24-72 год ­після інсульту та впродовж 21 дня в/в (Platz et al., 2020). Настанови Європейської академії невро­логії (EAN, 2021) та Європейської федерації нейро­реабілітаційних товариств (EFNR, 2021) щодо фармакологічної підтримки під час ранньої рухової реабілітації після ­гострого ішемічного інсульту рекомендують використовувати два фармакологічні засоби, а саме Церебролізин® і циталопрам. Церебролізин® у дозі 30 мл/добу в/в протягом щонайменше 10 днів рекомендо­вано для ранньої моторної нейрореабілітації паці­єнтів після інсульту ­середнього та тяжкого ступенів. Рекомендація щодо застосування Церебролізину є найсильнішою з усіх можливих завдяки системі ­підтвердження GRADE (метод оцінювання ­якості доказів і достовірності ­результатів). Клінічне обґрунтування свідчить, що застосу­вання Церебролізину є еквівалентним ­доказам і рекомендаціям AHA (клас рекомендації II) (Beghi et al., 2021). 

Церебролізин® внесено до ­Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги (УКПМД) «Деменція», затвердженого 2016 р., та до «Клінічні ­рекомендації з ­надання медичної допомоги пацієнтам із неврологічними, психічними та поведінковими розла­дами», які затверджені Асоціа­цією неврологів, психіатрів та наркологів ­2021 року: «Застосування Церебролізину 30 мл/добу в/в ­якомога швидше (від 24-72 год. ­після інсульту) і якщо добре переноситься – протягом 21 дня додатково до реабілітації (клас рекомендації Іb; рівень дока­зовості B-NR)».

Висновки

Через високу частоту і несприятливий прогноз ГІІ ­життєво важливим є ­застосування ефективних ліків, які ­мають ендогенну активність, для ­поліпшення ­неврологічних і когнітивних функцій. Мульти­модальна та плейотропна дія ­Церебролізину ­забезпечує нейропротекцію і тривалу регенера­цію (Mure­sanu et al., 2019). Для введення Церебролізину не ­існує обмежень у часі, він має високий профіль безпеки та добре переноситься пацієн­тами. Є низка клінічних доказів, що Церебролізин® захищає мозок від впливу ішемічного кас­каду та підтримує весь процес реорганізації нейронів, ­роблячи значний внесок в арсенал ­фармакологічних препаратів, які застосовують при ­лікуванні та відновленні пацієнтів з інсультом (Muresanu et al., 2019; Muresanu, 2007; Brainin, 2018). Поповнення та систематизація сукупності доказів ефективності Церебролі­зину за ішемічного інсульту дає змогу вдосконалювати рекомендації щодо застосу­вання препарату в клінічній практиці (Teasell et al., 2020; Platz et al., 2020; Beghi et al., 2021).

Тематичний номер «Інсульт» №1 2023 р.