О безопасности лечения ожирения с помощью симпатомиметиков

Ожирение — не просто косметическая проблема. Значительный рост числа лиц с избыточным весом и связь ожирения с повышением смертности и такими болезнями, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет 2 типа, остеоартроз, болезни желчного пузыря, некоторые злокачественные новообразования (рак молочной железы, простаты, эндометрия, толстой кишки), переводят ожирение в разряд серьезных медицинских проблем.

Причины возникновения. Классификация

По последним оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время свыше миллиарда человек на планете имеют избыточный вес: в США более 50% американцев могут быть отнесены к категории людей с избыточным весом или ожирением; в странах Западной Европы половина взрослого населения в возрасте 35-65 лет имеют избыточную массу тела либо ожирение [1, 17, 27]. Около 50% населения Великобритании страдают избыточным весом, с 1980 по 1995 год распространенность ожирения возросла с 8 до 15% [24]. В Российской Федерации у 30% лиц трудоспособного возраста — ожирение, у 25% — избыточная масса тела [1]. В 1997 году ВОЗ признала ожирение эпидемией XXI века [27].

Анализ эпидемиологических данных демонстрирует экспоненциальный рост смертности с увеличением массы тела [12]. У лиц с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м² риск развития ИБС вдвое, а при ИМТ >29 кг/м² — вчетверо выше, чем у лиц с нормальным ИМТ. Около 75% случаев АГ ассоциируются с ожирением, хотя точный механизм, по которому оно способствует развитию АГ, остается неизвестным [14]. С увеличением массы тела возрастает риск развития сахарного диабета 2 типа, у лиц с ИМТ >35 кг/м² он в 40 раз превышает таковой у лиц с нормальным ИМТ. При ожирении в 2-5 раз возрастает риск развития рака толстой кишки и эндометрия [24].

Основными причинами эпидемии ожирения в мире являются малоподвижный образ жизни и избыточное потребление пищевых продуктов, богатых легкоусвояемыми углеводами и жирами [24]. Необходимо заметить, что при наличии этих экзогенных факторов для развития ожирения необходима еще и генетическая предрасположенность.

С медицинской точки зрения ожирение — хроническое полиэтиологическое заболевание, связанное с рядом генетических и неврологических факторов, изменением функций эндокринной системы, стилем жизни и пищевыми привычками пациента [1]. Различают алиментарно-конституциональный тип ожирения, встречающийся наиболее часто, и эндокринный, вызванный каким-либо эндокринным заболеванием: гипотиреозом, нарушением функции яичников, надпочечников и другими [2]. Для классификации избыточной массы тела и/или ожирения используют индекс массы тела:
ИМТ=масса тела (кг)/рост² (м²).

ИМТ, равное 25-29,9 кг/м², свидетельствует об избыточной массе тела, если ИМТ превышает 30 кг/м² — об ожирении (табл.).

Для определения риска развития болезней сердечно-сосудистой системы (ССС) большое значение имеет не только тип ожирения, но и характер распределения подкожно-жировой клетчатки. Так, взаимосвязь между ожирением и болезнями ССС чаще прослеживается при центральном, или висцеральном ожирении, чем при общем ожирении. Висцеральная жировая ткань характеризуется выраженной липолитической активностью и метаболическими нарушениями. Клинический диагноз ожирения центрального типа ставится на основании измерения окружности талии и окружности бедер. Если соотношение окружностей талии и бедер у мужчин превышает 0,95, а у женщин — 0,85 — центральный тип ожирения, который является фактором риска сопутствующих заболеваний [27].

Лечение. Рекомендации

Основные цели лечения ожирения — снижение развития числа сопутствующих патологий и увеличение продолжительности жизни больного. Быстрая потеря веса, особенно у лиц с заболеваниями ССС, может привести к ряду серьезных осложнений, развитию аритмий, внезапной смерти, вызванной атрофией миокарда, на фоне недостаточного поступления белка с пищей при удлинении интервала QT на ЭКГ. Резкие перепады массы тела значительно увеличивают риск летальных исходов, поэтому в процессе похудения для таких пациентов необходимы регулярный электрокардиографический контроль и измерение АД [1]. Тщательный контроль АД особенно нужен при назначении анорексигенных препаратов центрального действия (симпатомиметиков), способных дестабилизировать течение АГ.

В настоящее время принята методика снижения веса на 10% от исходной массы тела за 6 месяцев [11]. Проспективное исследование в течение 12 лет, в котором принимали участие тучные женщины в возрасте 40-64 лет, показало, что снижение массы тела на 5-10% (0,5-9 кг) от исходной в течение 4-6 месяцев способствует уменьшению риска развития заболеваний ССС на 9%, сахарного диабета 2 типа — на 44%, общей смертности — на 20%, от онкологических болезней, ассоциированных с ожирением, — на 40% [25].

Перед медикаментозной терапией пациенту следует дать рекомендации по модификации образа жизни, соблюдению низкокалорийной диеты, повышению физической активности. В опубликованных в 1998 году клинических рекомендациях по лечению ожирения указано, что диета больного с избыточным весом или ожирением должна быть богата сложными углеводами, содержать умеренное количество белков и малое количество жиров [11]. Однако в популярной литературе по-прежнему появляются новые модные диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров и белков [20]. Независимо от соотношения питательных веществ в диете, пациенту с ожирением, чтобы снизить вес, необходимо уменьшить суточное потребление калорий. Обычно снижение энергетической ценности питания на 500-1000 ккал/сут способствует снижению веса на 0,45-0,9 кг в неделю [20].

Физическая активность у больных с ожирением должна носить индивидуальный характер в зависимости от сопутствующих заболеваний. Так, больным с дегенеративными болезнями суставов нижних конечностей можно рекомендовать плавание или водную аэробику. Больным с ИБС, по крайней мере на начальном этапе, следует заниматься лечебной физкультурой под руководством методиста [20].

Если немедикаментозные методы борьбы с ожирением недостаточны для достижения цели или не позволяют поддерживать сниженную массу тела длительное время, необходимо рассмотреть вопрос фармакотерапии. В настоящее время для медикаментозного лечения ожирения используют лекарственные препараты двух групп — симпатомиметики и ингибиторы кишечных липаз.

Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируют высвобождение или угнетают обратный захват моноаминов (норэпинефрин, серотонин, допамин) нервными окончаниями центра насыщения в гипоталамусе. Первый опыт использования препаратов этой группы при ожирении оказался неудачным. Фенфлурамина гидрохлорид и его изомер дексфенфлурамина гидрохлорид запретила Food and Drug Administration (FDA) летом 1997 года и изъяла из продажи [9]. Фенфлурамин и дексфенфлурамин повышают чувство насыщения путем угнетения обратного захвата или стимуляции высвобождения серотонина в центральной нервной системе [15]. Несмотря на то, что первое сообщение о связи фенфлурамина с развитием легочной гипертензии было опубликовано еще в 1981 году, препарат и его производное широко использовали в странах Европы и США для лечения ожирения до второй половины 90-х годов [10]. В международном исследовании первичной легочной гипертензии (The International Primary Pulmonary Hypertension Study) было обнаружено, что прием анорексигенных средств, в основном производных фенфлурамина, ассоциировался с десятикратным повышением риска первичной легочной гипертензии (ПЛГ) по сравнению с контрольной группой. Длительный прием препаратов (более 3 месяцев) сопровождался 23-кратным повышением риска ПЛГ [4]. Кроме того, была выявлена связь между приемом фенфлурамина и дексфенфлурамина, в том числе в комбинации с ныне широко используемым в Европе симпатомиметиком — фентермином, и поражением клапанов сердца [9]. Фенфлурамин и дексфенфлурамин были запрещены более 5 лет назад, но проблема вредного влияния симпатомиметиков на сердечно-сосудистую систему активно дискутируется до сих пор [3, 6, 20].

В Украине зарегистрирован симпатомиметик сибутрамина гидрохлорид, механизм действия которого заключается в угнетении обратного захвата норэпинефрина, серотонина и допамина в ЦНС. Причем, он в три раза сильнее угнетает захват норэпинефрина и серотонина, чем допамина. Повышение концентрации норэпинефрина и серотонина в ЦНС приводит к появлению чувства насыщения [19].

В клинических исследованиях продемонстрировано, что сибутрамин позволяет достичь более значительной потери веса, чем плацебо. Снижение веса отмечали у пациентов, принимавших сибутрамин, но не соблюдавших гипокалорийной диеты и не стремившихся изменить образ жизни [5, 13, 18, 22]. Снижения веса на 5-10% от исходного достигали пациенты, сочетавшие препарат с низкокалорийной диетой, модифицировав образ жизни [22].

В клинических исследованиях доказано повышение уровней систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в среднем на 1-3 мм рт. ст. и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 4-5 уд/мин в группе больных, принимавших сибутрамин в дозе 5-20 мг/сут, по сравнению с группой плацебо [16]. Артериальная гипертензия была наиболее частой причиной выхода больных из исследования (5,3% случаев в группе сибутрамина и 1,4% случаев в группе плацебо).

Сообщения о 2 случаях смерти и 50 побочных эффектах (главным образом, тахикардии, артериальной гипертензии и аритмий), ассоциированных с приемом симпатомиметика сибутрамина, стало причиной отзыва препарата с рынка Италии и повторной инспекции препарата в Германии, Франции и Великобритании [20, 22, 26]. Европейское агентство по оценке лекарств (The Euro-pean Medicines Evaluation Agency) инициировало широкий анализ риск/польза сибутрамина, оставшегося на рынках в странах Западной Европы, в том числе в Великобритании, где было зарегистрировано 215 сообщений о 411 побочных эффектах (включая 95 случаев серьезных побочных эффектов и 2 случая смерти), и Франции [26].

Сибутрамин, согласно инструкции, не следует назначать пациентам с ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма мозгового кровообращения в анамнезе, почечной недостаточностью или тяжелой дисфункцией печени; с осторожностью — больным с артериальной гипертензией. При недостаточном контроле АД у больных АГ препарат противопоказан [19].

Таким образом, рациональную фармакотерапию ожирения симпатомиметиками у больных с сопутствующими болезнями ССС нужно проводить под постоянным врачебным мониторингом деятельности ССС с учетом риска развития возможных побочных явлений.

Литература

1. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф // Российский медицинский журнал, 2003, том 11, №6, с. 331-337.
2. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Российский медицинский журнал, 2001, т. 9, с. 82-87.
3. Хорошева Г.А., Мельниченко Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня // Российский медицинский журнал, 2002, т. 10, №11, с. 517-521.
4. Abenheim L., Moride Y., Brenot F., et al. Appetitesuppresant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension // International primary pulmonary hypertension-Vol. study group // N. Engl. J. Med.-1996.-Vol. 335.-P. 609-616.
5. Apfelbaum M., Vague P., Ziegler O., et al. Longterm maintenance of weight loss after a very low calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine // Am. J. Med.-1999.-Vol. 106.-P. 179-184.
6. Arterburn D., Noel P.H. Extracts from «Clinical Evidence». Obesity // BMJ.-2001.-Vol. 322.-P. 1406-1409.
7. Astrup A., Ryan L., Grunwald G.K., Storgaard M., Saris W., Melanson E., et al. The role of dietary fat in body fatness: evidence from a preliminary meta-analysis of ad libitum low fat dietary interventions studies // Br. J. Nutr.-2000.-Vol. 83.-P. S25-S32.
8. Cada D.J., Baker D.E., Levien T. Orlistat // Hosp. Pharm.-1999.-Vol. 34.-P. 1195-1213.
9. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: US epartment of Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997.-Vol. 46.-P. 106-116.
10. Douglas J.G., Munro J.F., Kitchin A.H., et al. Pulmonary hypertension and fenfluramine // Br. Med. J.-1981.-Vol. 283.-P. 881-883.
11. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults // Arch. Intern. Med.-1998.-Vol. 158.-P. 1855-1867.
12. Jung R.T. Obesity as a disease // Br. Med. Bull.-1997.-Vol. 53.-P. 307-321.
13. Hanotin C., Thomas F., Jones S.P., et al. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose ranging study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.-1998.-Vol. 22.-P. 328.
14. Krauss R.M., Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease // Circulation.-1998.-Vol. 98.-P. 1472-1476.
15. Langleben D. Relearning the lessons of history: anorexigens and pulmonary hypertension // Chest.-1998.-Vol. 114.-P. 55-57.
16. Luque C.A., Rey J.A. Sibutramine: a serotonin-nonepinephrine reuptake-inhibitor for the treatment of obesity // Ann. Pharmacother.-1999.-Vol. 33.-P. 968-978.
17. McGinnis J.M., Foege W.H. Actual causes of death in the United States // JAMA.-1993.-Vol. 270.-P. 2207-2212.
18. McNeely W., Goa K.L. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity // Drugs.-1998.-Vol. 56.-P. 1093-1124.
19. Nisoli E., Carruba M.O. An assessment of the safety and efficacy of sibutramine, and anti-obesity drug with a novel mechanism of action // Obes. Rew.-2000.-Vol. 1.-P. 127-139.
20. Noel P.H., Pugh J.A. Management of overweight and obese adults // BMJ.-2002.-Vol. 625.-P. 757-761.
21. Pisunyer F.X. Medical hazards of obesity // Ann. Intern. Med.-1993-Vol. 119.-P.655-660.
22. Vastag B. Experimental drugs take aim at obesity // JAMA.-2003.-Vol. 289.-P. 1763-1764.
23. Wadden T.A., Berkowitz R.I., Sarwer D.B., et al. Benefits of lifestyle modification in the pharmacologic treatment of obesity // Arch. Intern. Med.-2001.-Vol. 161.-P. 218-221.
24. Wilding J. Science, medicine, and the future: obesity treatment // BMJ.-1997.-Vol. 315.-P. 997-1000.
25. Williamson D.F., Pamuk E., Thun M., et al. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never-smoking overweight white women aged 40-64 years // Am. J. Epidemiol.-1995.-Vol. 141.-P. 1128-1141.
26. Wooltorton E. Obesity drug sibutramine (Meridia): hypertension and cardiac arrhythmias // CMAJ.-2002.-Vol. 166.-P. 1307-1308.
27. World Health Organisation. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva: WHO Technical Report Series, 1997, No 894.