Антибактеріальна терапія при SARS-CoV-2-асоційованому ураженні легень: роль і місце азитроміцину

06.04.2021

Стаття у форматі PDF

Поява та швидке розповсюдження нового патогенного коронавірусу (SARS-CoV‑2), пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) стали причинами швидкого пошуку ефективних методів лікування тяжкої патології. Оскільки однією з провідних клінічних ознак COVID‑19 є пневмонія з тяжким гострим респіраторним синдромом (ГРС) або без нього, багато вчених ретельно аналізували доцільність використання макролідного антибіотика азитроміцину.

Азитроміцин

Азитроміцин є відомим бактеріостатичним засобом, який широко використовується в клінічній практиці проти ба­гатьох грам­позитивних (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), грамнегативних (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) й атипових (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) видів бактерій, які зазвичай асоціюються з інфекційним ураженням різноманітних відділів дихальних шляхів, у т. ч. легень. Наукові дослідження переконливо доводять наявність у цього макроліда, крім анти­бактеріальної активності, додаткової імуно­модулювальної, протизапальної дії та противірусних властивостей.

Експериментальні дані щодо противірусної активності

Противірусна активність макролідного антибіотика зафіксована в лабораторних дослідженнях: в умовах in vitro в різноманітних культурах клітин (Vero, Huh7, A549, U87, Hela) азитроміцин виявляв активність щодо вірусів Зіка, Ебола, риновірусу, ентеровірусу, грипу (Tran D. et al., 2019; Iannetta M. et al., 2017; Li C. et al., 2019; Echeverría-Esnal D. et al., 2020). Залежно від дизайну дослідження вчені констатували інгібування реплікації зазначених вірусів або створення азитроміцином ефективних концентрацій ЕС50. Отримані дані дали науковцям змогу припустити, що цей макролідний антибіотик може бути активним щодо ­SARS-CoV‑2.

Згодом теоретичні припущення щодо наявності в азитроміцину протикорона­вірусних властивостей отримали наукове підтвердження. Спочатку з’явилися дані щодо можливої прямої противірусної дії азитроміцину проти ­SARS-CoV‑2 шляхом перешкоджання зв’язування патогена з рецепторами ангіотензин­перетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2), розташованими на поверхні деяких клітин організму людини. На думку J. Poschet і спів­авт. (2020), внутрішньо­клітинне накопичення азитроміцину спричиняє збільшення рН, що асоціюється з порушенням функціонування апарату Гольджі, зміною глікозилювання АПФ‑2 й інших білків, яке зрештою заважає зв’язуванню шипоподібного S‑білка ­SARS-CoV‑2 з клітинами організму-хазяїна. Існує думка щодо наявності в азитроміцину додаткового механізму прямої протикоронавірусної дії завдяки здатності макроліда перешкоджати прикріпленню S‑білка ­SARS-CoV‑2 до гангліозиду GM1, розташованого на поверхні плазматичної мембрани клітин людини (Gautret Р. et al., 2020). Сьогодні немає консолідованої рекомендації щодо призначення азитроміцину як противірусної терапії в разі COVID-19. Представлені дані становлять виключно науковий інтерес і потребують подальшого вивчення.

Імуномодулювальні та протизапальні властивості

Наразі переконливо доведено, що тяжкість перебігу COVID‑19, імовірний розвиток різноманітних ускладнень, ризик летальних випадків зумовлені здебільшого т. зв. цитокіновим штормом (розвиток надмірної запальної реакції з гіперпродукцією цитокінів). Результати лабораторних досліджень довели здатність азитроміцину впливати на різні стадії запального процесу, модулювати функції клітин і сигнальні шляхи. В умовах in vitro зафіксоване зниження гіперсекреції прозапальних цитокінів і хемокінів пояснюють безпосереднім впливом цього макроліда на такі запальні клітини, як моноцити, макрофаги, фібробласти: внесення азитроміцину в культуру тканин сприяє зниженню концентрацій інтерлейкінів (ІЛ) 1β, 4, 5, 6, 8, 12, інтерферону-γ, фактора некрозу пухлини – ФНП (Andreani J. et al., 2020; Kanoh S. et al., 2010). У поодиноких дослідженнях отримано дані щодо здатності азитроміцину зменшувати активацію CD4+-Т‑клітин (Ratzinger F. et al., 2014) та підвищувати рівень протизапальних цитокінів (ІЛ‑10), що сприяє відновленню ушкоджених тканин (Echeverría-Esnal D. et al., 2020).

Окрім гіперпродукції цитокінів, перебіг COVID‑19 ускладнюється активацією фіброгенезу, розвитком фіброзної тканини в легенях, що асоціюється зі значною дихальною недостатністю. Опубліковано результати лабораторних досліджень, які розкривають анти­фібротичні властивості азитроміцину: цей макролідний антибіотик в умовах in vitro інгібує проліферацію фібробластів і продукцію колагену, знижує концентрацію транс­формувального фактора росту, пригнічує активність фіброгенезу та запобігає появі рестриктивних змін у легенях (Krempaska K. et al., 2020; Wuyts W. et al., 2010).

Установлено, що макроліди підтримують цілісність епітеліальних клітин дихальних шляхів, стабілізують їхню клітинну мембрану (Zimmermann Р. et al., 2018) та знижують гіперсекрецію слизу, що сприяє поліпшенню муко­циліарного кліренсу (Shimizu T. et al., 2012).

Антибактеріальна терапія при COVID‑19

Медична спільнота добре пам’ятає перші спроби лікування COVID‑19 еx juvantibus, перші невдачі та розчарування, часті зміни схем лікування, проте прискіпливий аналіз властивостей патогена, особливостей перебігу захворювання та дії різноманітних ліків дав змогу досягти певного прогресу.

Наразі існує принципова позиція щодо розмежування SARS-CoV‑2-асоційованого ушкодження легень (вірусної пневмонії) та вторинної бактеріальної пневмонії. Згідно з цією концепцією вірусна пневмонія може мати різний ступінь (навіть досягати гострого респіраторного дистрес-синдрому), але водночас не потребувати призначення масивної антибактеріальної терапії. Приєднання вторинної бактеріальної пневмонії потребує негайного призначення антибіотиків з урахуванням можливих збудників (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, чутливі та резистентні до метициліну штами Staphylococcus aureus). На сьогодні не існує єдиного критерію, за допомогою якого можна розмежувати SARS-CoV‑2-асоційоване ушкодження легень і вторинну бактеріальну пневмонію. Нині необхідність призначення анти­бактеріальної терапії визначають на підставі комплексного аналізу результатів клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень (комп’ютерної томографії). ­Велике значення надають зростанню абсолютної кількості лейкоцитів, підвищенню рівня нейтрофілів, паличкоядерному зсуву >10% і нейтро­фільно-лімфоцитарному співвідношенню >20. На значну ймовірність ­приєднання ­бактеріальної інфекції вказують високий рівень С‑реактивного білка (за концент­рації >100 мг імовірність бактеріальної пневмонії перевищує 90%), наростання концентрації прокальцитоніну протягом 48-72 год.

У сучасних рекомендаціях щодо лікування вторинної бактеріальної пневмонії у хворих на COVID‑19 / за підозри на COVID‑19 передбачено призначення раціональної антибактеріальної терапії з урахуванням імовірного спектра збудників, стратифікації наявності факторів ризику інфікування полірезистентними збудниками. За умови віднесення пацієнтів до 1 типу (позалікарняна пневмонія, відсутність звернень по медичну допомогу протягом останніх 3 міс, відсутність прийому антибіотиків протягом 90 діб і тяжкої коморбідної патології), незалежно від того, до якого відділення (терапевтичного профілю чи реанімації й інтенсивної терапії) госпіталізовано хворого, як альтернативний препарат стартової антибіотикотерапії може бути обраний азит­роміцин. У разі задовільного стану хворого цей макролід призначається пер­орально дозою 500 мг 1 р/добу, при перебуванні у відділенні інтенсивної терапії – ​внутрішньовенно дозою 500 мг 1 р/добу («Алгоритм назначения анти­бактериальной терапии при SARS-CoV‑2-­ассоциированном повреждении легких у пациентов с COVID‑19», 2020).

Зазначені рекомендації сформовані з огляду на дані доказової медицини: в багато­центровому дослідженні, під час якого спостерігали за хворими з гострим ураженням легень на тлі пневмонії (n=235), констатовано, що призначення макролідів асоційоване зі зменшенням часу до успішного завершення штучної вентиляції легень – ШВЛ (відношення шансів (ВШ) 1,93; 95% довірчий інтервал (ДІ) ­1,18-3,17) і зниженням показників 180-денної смертності (ВШ 0,46; 95% ДІ ­0,23-0,92) на відміну від фтор­хінолонів і цефалоспоринів (Walkey А. et al., 2012). Схожі дані отримали К. Kawamura та спів­авт. (2018): призначення азитроміцину хворим на гострий респіраторний дистрес-­синдром на тлі пневмонії, сепсису (n=124) сприяло зменшенню часу до успішного припинення ШВЛ (ВШ 1,74; 95% ДІ 1,07-2,81) і зменшенню 90-денної смертності (ВШ 0,49; 95% ДІ ­0,27-0,87). Вчені вважають, що ці переваги можуть бути екстра­польовані на пацієнтів із COVID‑19, оскільки цитокіновий профіль (IЛ‑1β, IЛ‑6, IЛ‑8, IЛ‑18, ФНП) у хворих на COVID‑19 достовірно не відрізняється від зазначених показників у хворих на ГРС, сепсис (Wilson J. et al., 2020).

Азитро Сандоз

Завдяки вищезазначеним властивостям азитроміцин широко застосовується в клінічній практиці. Серед багатьох генеричних препаратів азитроміцину слід виокремити ­Азитро ­Сандоз. Компанія Sandoz – ​світовий лідер із виробництва високоякісних генериків із застосуванням інноваційних підходів. Засто­сування інноваційних технологій, сучасне обладнання, відповідність міжнародним нормам є тими факторами, котрі високо оцінили FDA та його європейський аналог EDQM, схваливши заводи компанії. ­Азитро ­Сандоз, який вироб­ляється відповідно до положень cGMP, уже добре відомий спеціалістам і хворим завдяки значній ефективності, хорошій переносимості, економічній доступності. ­Азитро ­Сандоз має пер­оральну форму випуску з різноманітними дозуваннями (250 і 500 мг), що дає змогу призначати його амбулаторним і стаціонарним хворим.

Антибіотикотерапія SARS-CoV‑2-асоційованого ураження легень у хворих на COVID‑19 потребує ретельного та зваженого підходу; за наявності показань для призначення антибіотиків препаратом стартової терапії може бути макролідний антибіотик (­Азитро ­Сандоз).

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Тетяна Можина

Інформація для спеціалістів охорони здоров’я.
4-19-АЗД-РЕЦ-0321

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (498), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Когнітивні порушення при COVID-19: сучасні можливості медикаментозної терапії

18-19 березня перед екранами моніторів зібралися неврологи, психіатри, лікарі загальної практики, реабілітологи – ​вони зустрілися в онлайн-форматі на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасна парадигма раціональної терапії неврологічних захворювань». Наукова програма передбачала обговорення сучасних проблем діагностики, лікування, профілактики та реабілітації пацієнтів із різноманітними неврологічними захворюваннями та специфічними ускладненнями коронавірусної хвороби (COVID‑19), які негативно позначилися на стані нервової системи....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Йод і селен як противірусні агенти: потенційні помічники в боротьбі із SARS-CoV-2 та COVID-19

Йод і селен пов’язані між собою завдяки ефектам, які вони чинять на функцію щитоподібної залози, а їхні противірусні властивості можуть допомогти в боротьбі із SARS-CoV-2. Розчин повідон-йоду продемонстрував in vitro свої віроцидні властивості проти SARS-CoV і MERS-CoV, які спричинили попередні коронавірусні епідемії. Оскільки повідон-йод показав значну ефективність в інактивації SARS-CoV-2 in vitro, 0,5% розчин повідон-йоду використовується для промивань носо- та ротоглотки у відділеннях інтенсивної терапії, стоматології та щелепно-лицевої хірургії. Проте тривале використання розчину повідон-йоду може негативно вплинути на функцію щитоподібної залози (особливо якщо надлишкове надходження йоду супроводжується дефіцитом селену)....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Судинний ендотелій і мікроциркуляція як мішені COVID-19: чого вчать патофізіологія та клінічний досвід першого року пандемії?

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID-19), спричинена коронавірусом гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2), – стійка загроза світовому здоров’ю. Основними клітинами для проникнення та реплікації SARS-CoV-2 вважають епітеліоцити дихальних шляхів – від носоглотки до легеневих альвеол. Тяжкість захворювання визначається як прямою ушкоджувальною дією вірусу, так і характером імунної відповіді організму хазяїна [1]....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Застосування азитроміцину при COVID‑19: механістичне обґрунтування та докази користі

Брак часу на розроблення та випробування нових специфічних ліків від коронавірусної хвороби (COVID-19) зумовлює інтерес до вже добре вивчених і запроваджених у практику препаратів. У контексті сучасних відомостей про патогенез COVID‑19 науковців і клініцистів насамперед цікавлять засоби з противірусними та протизапальними властивостями, що могли би зменшувати вірусне навантаження, вгамовувати цитокіновий шторм або обмежувати запальне ураження легень. Прикладом добре відомого препарату, що становить особливий інтерес в умовах пандемії, є азитроміцин*. Цей макролідний антибіотик характеризується широким спектром активності проти грампозитивних і грамнегативних бактеріальних збудників, а також добре задокументованими протизапальними й імунорегуляторними ефектами [1]....