Ангиопротекция + нейропротекция: «2 в 1» в стратегии фармакотерапии цереброваскулярной патологии

Статья в формате PDF.

Стратегия фармакологической нейропротекции является сегодня одним из ведущих направлений фармакотерапии в ангионеврологии. Это определяется дальнейшим выяснением роли и механизмов развития ишемического каскада – сложного многозвеньевого патофизиологического процесса, определяющегося возникновением ишемического повреждения головного мозга и гипоксии.

В качестве основной лечебной стратегии, направленной как на коррекцию отдельных звеньев ишемического каскада, так и на защиту головного мозга от различных повреждающих воздействий в целом, следует рассматривать нейропротекцию [2, 5].

Сегодня под нейропротекцией следует понимать комплексное защитное нормализующее воздействие на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы цереброваскулярной либо нейродегенеративной патологии, а также на процессы старения мозга.

В то же время многочисленные дис­куссии о целесообразности применения данной стратегии и даже определенный скептицизм ряда исследователей и клиницистов в отношении результатов ее применения объясняются прежде всего неадекватным выбором инструмента ее реализации, т.  е. конкретного лекарственного средства [26].

С целью максимальной оптимизации данной стратегии следует:

• активно применять методологию комбинированной нейропротекции с использованием нескольких препаратов различного типа;
• выделить ведущие звенья ишемического каскада, без влияния на которые нейропротекция как лечебная стратегия не сможет быть клинически эффективной;
• использовать комбинацию нейро- и ангиопротекторного воздействия.

Последняя рекомендация заслуживает особого внимания в связи с тем, что до недавнего времени нейро- и ангиопротекция как терапевтические стратегии рассматривались достаточно изолированно, без учета необходимости сочетания преимуществ каждой из них. К тому же понятие «ангиопротекция» нередко как бы растворялось в более широком термине «вазотропная фармакотерапия», что побуждает более детально изучить вопрос стратегии ангиопротекции в неврологической практике.

Атеросклеротические поражения головного мозга, а также ишемическая болезнь сердца значительно распространены в популяции (особенно в странах с высоким уровнем доходов); в перечне основных причин заболеваемости и смертности указанные патологии последние десятилетия занимают ключевые позиции [10]. Одним из основных механизмов развития сосудистого спазма, а также реакции тромбообразования при атеросклеротическом процессе является гибель эндотелия клеток стенки сосуда вследствие гипо­ксии при повторяющихся ишемических приступах. В результате нижележащие гладкомышечные клетки сосудистой стенки непосредственно контактируют с циркулирующей кровью и, соответственно, с различными биологическими активными веществами, в т.  ч. вазоконстрикторами, что создает условия для тромбообразования. При сочетании тромбоза интракраниальных сосудов и гемодинамических нарушений формируются предпосылки к развитию ишемического инсульта либо транзиторной ишемической атаки (на фоне локального нарушения мозгового кровообращения или эмболии) [8, 9].

При выборе рациональной фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения принимается во внимание, с одной стороны, сосудистая недостаточность, а с другой – патологический вазоконстрикторный эффект.

Концепция сосудистой мозговой недостаточности в целом определяется как диспропорция между потребностью и доставкой крови к мозгу в результате ограничения кровотока в атеросклеротически суженных краниальных сосудах [11]. В данной ситуации даже умеренное снижение системного артериального давления (АД) может послужить причиной ишемии участка мозга, снабжаемого пораженным сосудом. В то же время сам по себе атеросклеротический стеноз клинически манифестирует лишь при сужении просвета сосуда более чем на 50% [20]. При менее выраженном поражении сосудистой стенки важнейшее значение приобретает функциональный компонент, в частности активация вазоконстрикторных механизмов и развитие церебрального ангиоспазма. Это объясняет то внимание, с которым фармакологи и клиницисты-неврологи относятся к проблемам поиска, внедрения и оценки эффективности средств фармакотерапии не только различных проявлений атеросклероза, но и всего комплекса нарушений функционирования системы церебрального кровообращения, прежде всего на уровне микроциркуляции, профилактики вазоспазма, улучшения венозного оттока и т.  д., а также нормализации гемореологических параметров.

Основной лечебной стратегией, направленной на решение указанных задач, является вазотропная фармакотерапия [4].

Вазотропная терапия – гораздо более широкое понятие, чем обычно подразумеваемое под ней лекарственное воздействие непосредственно на сосудистую стенку. В идеале конечной целью применения вазотропного средства является оптимизация гемоциркуляции, т.  е. нормализация тонуса сосудов и обменных процессов в их стенке, улучшение реологических свойств крови, профилактика тромбообразования и ишемического поражения ткани мозга, стимуляция обменных процессов в нервных клетках. Именно подобный комплексный фармакологический эффект – необходимое условие успешной фармакотерапии таких сложных и многозвеньевых в патогенетическом и клиническом плане патологий, как атеросклероз мозговых сосудов и нарушения мозгового кровообращения.

Применение лекарственного средства, обладающего указанными свойствами, позволяет:

• проводить необходимую в данном случае патогенетически обоснованную терапию;
• избегать возникновения проблем, связанных с полипрагмазией (увеличения частоты побочных эффектов и нежелательных межлекарственных реакций, создания неудобств для врача и больного при реализации схемы лечения, удорожания последнего из-за назначения большого количества препаратов);
• обеспечивать фармакопрофилактику осложнений на основе лучшей прогнозируемости результатов лечения.

Одной из важнейших мишеней направленной вазотропной терапии и вместе с тем точкой приложения ангиопротекторного фармакологического воздействия является эндотелиальная дисфункция (ЭД).

Сегодня ЭД рассматривается как один из ключевых факторов риска развития и прогрессирования кардио- и цереброваскулярной патологии, а также как важнейший механизм патогенеза сосудистых осложнений (на микро- и макроуровне) при различных заболеваниях (эндокринных, онкологических, аутоиммунных и т.  д.) [3, 22]. Нарушение функции эндотелия – первое и наиболее раннее звено в процессе атерогенеза, включающее в себя понятие системного дисбаланса между констрикцией и дилатацией сосудов, анти- и протромбогенезом, пролиферацией и антипролиферацией и др. [7, 17].

Таким образом, ДЭ представляет собой системный интегральный дез­адаптационный процесс, сопряженный с изменением свойств сосудис­той стенки, регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови и т.  д. Поэтому возможность фармакологической коррекции этих изменений рассматривается как благоприятная перспектива нормализации функции сосудистого эндотелия и системы гемоциркуляции в целом.

Объектом направленного воздействия в отношении ЭД прежде всего является оксид азота (NO), ключевой эндотелиальный фактор регуляции сосудистого тонуса, обеспечивающий вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, провоспалительных генов и агрегации тромбоцитов; он оказывает антиапоптотическое действие, участвует в регуляции процесса ремоделирования сосудистой стенки [12, 18]. Сегодня NO считается одним из наиболее эффективных эндогенных ангиопротекторов [6], обладающим в том числе и хорошими нейропротекторными свойствами (активация процессов нейропластичности в центральной нервной системе – ЦНС) [16].

NO образуется в эндотелии путем преобразования незаменимой аминокислоты L-аргинина в L-цитруллин при участии фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [14, 16]. Именно L-аргинин является ключевым фактором в биосинтезе NO и привлекает наибольшее внимание в качестве возможного экзогенного регулятора активности данного процесса.

Важно подчеркнуть, что одними из основных факторов дефицита NO являются возраст и гипоксия на фоне ишемии головного мозга. Таким образом, в рамках цереброваскулярной патологии, которая в значительной степени возрастзависима и спровоцирована ишемическим каскадом, формируется своеобразный порочный круг: старение – ослабление образования NO – ишемия + гипоксия – дальнейшее снижение продукции NO – активация процессов свободнорадикального окисления и нейровоспаления – подавление биосинтеза NO. Поэтому перспективным направлением фармакологической регуляции продукции NO следует признать экзогенное введение L-аргинина.

Физиологической роли L-аргинина посвящено множество исчерпывающих публикаций [1, 13, 15, 16, 23]. Вместе с тем в рамках детального анализа механизмов действия L-аргинина часто упускается из виду его ценное и во многом уникальное свойство – возможность достижения сочетанной мультимодальной ангио- и нейропротекции. Именно этот аспект применения L-аргинина заслуживает особого внимания.

Прежде всего, следует упомянуть о способности L-аргинина замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса в стенке церебральных сосудов [13, 27], нормализовать уровень АД [27], ослаблять повреждающее действие нейровоспалительных факторов на сосудистую стенку [24], блокировать образование свободных радикалов [28]. Таким образом, широта и своеобразие действия L-аргинина как ангиопротектора не имеет аналогов среди других средств подобного класса.

При этом L-аргинин обладает и свойствами классического нейропротектора, в частности стимулирует холинергическую нейромедиацию и процессы нейропластичности в ЦНС, с чем связывают наличие у данного соединения благоприятных когнитивных эффектов и нейротрофического действия [19, 21].

Следует также подчеркнуть и превентивную роль L-аргинина в отношении нейронального апоптоза, прежде всего за счет блокады образования свободных радикалов и процессов нейровоспаления. В итоге именно сбалансированное тормозящее действие в отношении развития процессов апоптоза в сочетании с коррекцией ЭД с помощью L-аргинина позволяет обеспечить максимально раннее патогенетическое воздействие при возрастзависимой цереброваскулярной патологии, в том числе при хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) [14].

В клинической практике L-аргинин получил широкую популярность как уникальный ангио- и нейропротектор при различных формах ХИГМ, в частности при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Основными клиническими синдромами, эффективно корригирующимися при экзогенном введении L-аргинина, оказались общемозговой (ощущение шума в голове, головокружение, головная боль) и когнитивный (нарушения концентрации внимания и усвоения информации) [7, 14, 25]. Отмеченные клинические проявления сочетаются с улучшением мозговой гемодинамики (по данным позитронно-эмиссионной томографии) и функции эндотелия (повышение индекса эндотелийзависимой дилатации сосудов) [7, 14, 25]. L-аргинин оказывает существенное активирующее влияние на базальный мозговой кровоток за счет уменьшения проявлений ЭД. Также упомянутыми исследованиями было подтверждено, что точкой приложения действия L-аргинина является эндотелий церебральных сосудов.

Можно утверждать, что сегодня в неврологической практике L-аргинин является незаменимым компонентом комплексной терапии при различных формах сосудистых поражений головного мозга (ДЭ на фоне артериальной гипертензии и выраженного атеросклероза, постинсультные состояния, транзиторные ишемические атаки), а также средством фармакопрофилактики у пациентов пожилого и старческого возраста с начальными проявлениями нарушений мозгового кровообращения.

Здесь еще раз следует отметить уникальность молекулы L-аргинина, невозможность ее замены другими ангио- и нейропротекторными средствами. Именно L-аргинин делает реальной стратегию нейрофармакотерапии «2 в 1», т.  е. достижение мультимодального и разностороннего ангио- и нейропротекторного действия с помощью использования одного лекарственного средства.

Среди препаратов L-аргинина, представленных в Украине, особого внимания заслуживает Тивомакс-­Дарница (ЧАО «Фармацевтическая фирма «­Дарница», Украина). Его особенностью является уникальная технология, используемая в процессе производства, – коллапсирующий полипропиленовый флакон, обеспечивающий полную стерильность, герметичность и апирогенность раствора для внутривенной инфузии, исключающий возможность контаминации и риск подделки. Кроме того, при изготовлении препарата Тивомакс-Дарница используется высококачественная субстанция японского производства.

Один флакон содержит 100 мл раст­вора (в 1 мл раствора – 42 мг аргинина гидрохлорида). Суточная доза препарата – 1 флакон (100 мл) в виде внутривенной капельной инфузии (первые 10-15 мин – 10 капель/мин, затем скорость введения можно увеличить до 30 капель/мин).

Побочные эффекты вследствие применения Тивомакса-Дарница минимальны и могут проявляться в виде незначительно выраженных общих сосудистых реакций (гиперемия, ­ощущение жара) и местных эффектов (гиперемия и зуд в месте введения). Крайне редко отмечаются диспепсические расстройства, лабильность АД, головная боль и аллергия. Во многих случаях развитие побочных негативных явлений может быть связано с излишне быстрым введением препарата и купируется уменьшением скорости инфузии. Хорошие показатели безопасности и переносимости ­Тивомакса-Дарница позволяют рассматривать его как одно из наиболее оптимальных средств, применяемых в клинической неврологии.

Следует подчеркнуть, что проблема направленной фармакологической регуляции ЭД становится все более актуальной для неврологической прак­тики – по мере накопления новых знаний о био­логической роли NO в церебральных сосудах, механизмах регуляции процессов его синтеза и физиологической активности, уточнения спектра его клинических возможностей. И в этом плане применение L-аргинина (Тивомакс-Дарница) – средства с мультимодальным и многоплановым действием на NO-опосредуемые процессы в ЦНС – позволяет по-новому оценить возможности и целесообразность сочетанной ангио- и нейропротекции как двух тесно взаимосвязанных и взаимодополняющих фармакологических стратегий в ангионеврологической практике.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (406), травень 2017 р.