Педиатру на каждый день: принципы антибактериальной терапии респираторных инфекций у детей

По материалам XII конгресса педиатров России

Вопросам рациональной антибактериальной терапии в детской практике было посвящено большое количество симпозиумов в рамках крупнейшего педиатрического форума на всем постсоветском пространстве – XII конгресса педиатров России. В своих выступлениях ведущие специалисты РФ неоднократно отмечали: многие врачи 
до настоящего времени не знакомы с принципами рациональной антибиотикотерапии. Ошибки допускаются во всем: в выборе препарата, подборе доз и способов введения, схеме и длительности терапии. В этом и последующих выпусках газеты мы предлагаем читателю ряд публикаций, подготовленных по материалам конгресса и касающихся этой проблемы. Данная статья посвящена основным аспектам антибактериальной терапии респираторных инфекций у детей и включает обзор докладов известнейших российских ученых-педиатров.

Оптимальный антибиотик для лечения респираторных инфекций у детей должен обладать не только высокой природной активностью в отношении актуальных возбудителей, но и низким уровнем приобретенной антибиотикорезистентности. Мониторинг чувствительности клинически значимых патогенов в Украине, к сожалению, не проводится, поэтому сегодня альтернатива для украинских врачей – ориентироваться на данные российских коллег. 

Современным принципам антибактериальной терапии с учетом антибиотикорезистентности наиболее распространенных микроорганизмов, вызывающих респираторные инфекции у детей, был посвящен доклад заведующей кафедрой госпитальной педиатрии Смоленской государственной медицинской академии, доктора медицинских наук, профессора Людмилы Вячеславовны Козловой. 
– Как и у взрослых, наиболее значимыми патогенами, вызывающими бактериальные инфекции дыхательных путей у детей, являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. pyogenes, а также атипичные микроорганизмы. 
Лидирующие позиции в этиологической структуре многих респираторных инфекций (внебольничные пневмонии, бронхиты, отиты, синуситы и др.) в течение многих лет занимает пневмококк – S. pneumoniae. По-прежнему очень высокий уровень резистентности пневмококка отмечается по отношению к ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу. Настораживает относительно высокий уровень устойчивости этого микроорганизма к наиболее часто используемым в педиатрической практике антибиотикам – β-лактамам, в первую очередь к пенициллину, и макролидам. По нашим данным, у детей раннего возраста (0-3 года) высевается достаточно большое количество штаммов, устойчивых к этим препаратам (к макролидам – около 5-7%, пенициллину – 13-14%). Многие штаммы характеризуются полирезистентностью – устойчивостью к трем и более классам препаратов. Практически нулевой уровень резистентности пневмококка, высеваемого у детей разных возрастных групп, регистрируется в отношении амоксициллина и амоксициллина/клавуланата. Статистически значимые изменения чувствительности штаммов S. pneumoniae к антибиотикам в различных возрастных группах за период с 1999 по 2005 год отсутствовали. Исключение составило лишь снижение резистентности пневмококка к пенициллину у детей от 0 до 3 лет – с 25% в 1999 г. до 9% в 2004-2005 гг.
Что касается S. pyogenes, то эти микроорганизмы сохраняют универсальную чувствительность к пенициллину и всем β-лактамам, в то время как потенциальной проблемой является резистентность к макролидам (в меньшей степени к 16-членным – мидекамицину и спирамицину).
Еще одним важнейшим возбудителем респираторных инфекций у детей является гемофильная палочка. В России наблюдается достаточно высокий уровень резистентности H. influenzae к ко-тримоксазолу, кларитромицину, тетрациклину, ампициллину и хлорамфениколу. Следует отметить низкую природную активность макролидов в отношении H. influenzae. Микроорганизм чувствителен к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, азитромицину, цефуроксиму. 
Основной проблемой резистентности M. catarrhalis является ее устойчивость к незащищенным пенициллинам за счет продукции β-лактамаз. В России M. catarrhalis выделяется при инфекциях дыхательных путей редко, а, по данным зарубежных авторов, более 90% штаммов продуцируют β-лактамазы. Эту резистентность можно легко преодолеть, используя комбинацию β-лактамов с ингибиторами β-лактамаз. 
Таким образом, оптимальным выбором для эмпирической терапии респираторных инфекций у детей в амбулаторной практике могут быть защищенные аминопенициллины, чувствительность к которым сохраняют все основные возбудители. И если в большинстве случаев острых неосложненных бактериальных инфекций дыхательных путей будет достаточно назначения амоксициллина, то при лечении обострений хронических заболеваний, при рецидивирующем или осложненном течении оптимальным выбором будут защищенные аминопенициллины (Аугментин). 

Эффективность правильного выбора эмпирической антибактериальной терапии при различных инфекционных заболеваниях у детей на реальных клинических примерах продемонстрировала заведующая отделением диагностики и восстановительного лечения ГУ НЦЗД РАМН Майя Джамаловна Бакрадзе. 
– В первом клиническом случае демонстрируется правильный выбор антибактериального препарата, который привел к быстрому наступлению клинического эффекта.
В нашу клинику поступил ребенок в возрасте 11 месяцев с лихорадкой неясного генеза на 10-й день болезни. В течение нескольких дней у него отмечалось повышение температуры тела до 39-40°С. При осмотре в день поступления признаков явных очагов инфекции выявлено не было, в том числе по данным физикального осмотра, отоскопии, рентгенографии органов грудной клетки. При проведении лабораторных методов исследования были выявлены только лейкоцитоз (20-26х10⁹/л) с палочкоядерным сдвигом и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), уровень прокальцитонина – 0,5 нг/мл (известно, что при бактериальных инфекциях уровень предшественников сывороточного кальцитонина, в частности прокальцитонина, повышается). В таких случаях – при длительной лихорадке без явного очага инфекции – препаратом первого выбора мы считаем Аугментин. С учетом длительности и выраженности гипертермического синдрома наиболее уместной в данном случае была схема ступенчатой антибиотикотерапии. Ребенку был назначен Аугментин внутривенно в дозе 300 мг с последующим переводом (на вторые сутки) на пероральный прием препарата в дозе 500 мг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалась выраженная положительная динамика – температура тела нормализовалась через 3 суток, лабораторные показатели – через 7 дней.
Следующий клинический случай показывает важность правильного подбора дозы антибактериального препарата в зависимости от нозологии и тяжести заболевания.
Ребенок в возрасте 1 года поступил к нам с жалобами на повышение температуры тела до 38,8°С на вторые сутки заболевания. За две недели до этого малыш уже наблюдался по месту жительства по поводу гипертермии. Помимо умеренно выраженных катаральных явлений, у пациента на тот момент отмечалось незначительное ограничение подвижности правого коленного сустава. В связи с тем, что лихорадка удерживалась в течение нескольких дней, ребенку на амбулаторном этапе была назначена антибактериальная терапия – суспензия Аугментина в дозе 23 мг/кг/сут. На фоне терапии состояние ребенка нормализовалось, температура тела снизилась, уменьшилась выраженность суставного синдрома. Однако на вторые сутки после отмены препарата вновь появились жалобы, и ребенок поступил в НЦЗД РАМН. После обследования был выставлен диагноз «гематогенный остеомиелит» (стафилококковой этиологии) и назначен Аугментин внутривенно в дозе 90 мг/кг/сут в четыре приема. Также было проведено два оперативных вмешательства (в связи с секвестрацией костной ткани). В настоящий момент отмечается существенная положительная динамика. Данный клинический пример позволяет сделать вывод, что эффективность антибактериальной терапии зависит не только от правильного выбора препарата, но и от назначения адекватной дозы. В данном случае необходимо было использовать суспензию Аугментина в дозе 45 мг/кг/сут в два приема.
Существует мнение, что при инфекциях мочевыводящих путей, в частности при пиелонефрите, необходимо внутривенное введение антибиотика. Однако наш опыт показывает, что при правильном подборе формы выпуска антибиотика в зависимости от степени тяжести инфекции терапевтический эффект наступает практически через одинаковое время от начала лечения независимо от пути введения препарата. Это мы продемонстрируем на двух следующих клинических примерах. Парентеральную эмпирическую антибиотикотерапию мы рекомендуем только при выраженной интоксикации до получения результатов бактериологического посева. 
Первый ребенок, возраст – 1 месяц, поступил на 4-е сутки заболевания с гипертермией, сниженным аппетитом, беспокойством, лейкоцитозом с палочкоядерным сдвигом и лейкоцитурией. Пациенту был поставлен диагноз инфекции мочевыводящих путей и назначен Аугментин перорально в дозе 40 мг/кг/сут в два приема. На фоне назначенной антибактериальной терапии уже в первые сутки наблюдалась выраженная положительная динамика (улучшилось общее состояние, снизилась температура тела), а через несколько дней нормализовались показатели лабораторных анализов. 
Второй ребенок, возраст – 1,5 месяца, поступил в первые сутки болезни с похожими, но более выраженными жалобами – гипертермией, сниженным аппетитом, беспокойством, рвотой, лейкоцитозом с палочкоядерным сдвигом, лейкоцитурией. Резко повышенные уровни СРБ (115 мг/л) и прокальцитонина (10 нг/мл) свидетельствовали в пользу септического процесса. Ребенку был поставлен диагноз острого пиелонефрита и назначен Аугментин в/в в дозе 40 мг/кг/сут в четыре приема с дальнейшим (на 4-е сут) переходом на пероральный прием. На фоне антибиотикотерапии быстро нормализовалось общее состояние, температура (на 2-е сут) и лабораторные показатели. Таким образом, эти случаи показывают, что добиться хорошего эффекта возможно, назначая не только парентеральные, но и пероральные формы антибиотика.
И, наконец, клинический случай тяжелой респираторной инфекции у ребенка в возрасте 7,5 лет. Диагноз: левосторонняя сегментарная нижнедолевая пневмония. Ребенок поступил с выраженными интоксикацией и лейкоцитозом (25,1х10⁹/л), очень высоким уровнем СРБ (253 мг/л) и циркулирующих иммунных комплексов. В первые два дня по месту жительства получал ибупрофен. При поступлении назначен Аугментин в/в в дозе 45 мг/кг/сут в три приема. И уже через 2 суток состояние пациента значительно улучшилось, нормализовалась температура тела. 

Свой доклад, посвященный алгоритму выбора оптимальной антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей, руководитель отделения наследственных и врожденных болезней органов дыхания ГУ НЦЗД РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ольга Игоревна Симонова также начала с клинической демонстрации.
– Ребенок, возраст – 4 года, посещает детский сад, болеет редко. Заболевание началось остро, с повышения температуры тела до 39,5°С, в связи с чем родители дали анальгин. На следующий день отмечалось очередное повышение температуры до фебрильных цифр, имели место умеренные катаральные явления и учащенное дыхание. На 3-й день болезни участковый врач расценил состояние как ОРВИ, был назначен парацетамол, растительный сироп от кашля, виферон, витамины, мидекамицин. На 5-й день болезни возник сильный сухой кашель с выраженными болями в грудной клетке. Сохранялась гипертермия. 
При поступлении у ребенка отмечался влажный кашель, умеренные катаральные явления, одышка с участием вспомогательной мускулатуры. При физикальном обследовании выявлено притупление перкуторного звука в области нижней доли правого легкого, там же на фоне ослабленного дыхания выслушиваются мелкопузырчатые влажные хрипы. В общем анализе крови: лейкоцитоз (17,8х10⁹/л), нейтрофилез. На рентгенограмме органов грудной клетки обнаружены инфильтративные изменения в области нижней доли правого легкого. Был выставлен диагноз: правосторонняя нижнедолевая пневмония. 
Безусловно, основой терапии в данном случае будут антибиотики. Какова же должна быть тактика врача при назначении антибактериальной терапии в случае реcпираторной инфекции, в частности при внебольничной пневмонии? Выбор препарата, а также его дозы, схемы и длительности назначения зависит от целого ряда факторов: предполагаемой этиологии инфекционного процесса, возраста больного, преморбидного фона, тяжести заболевания и наличия осложнений. 
Препаратами выбора при внебольничной пневмонии у детей являются β-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколений) и макролиды.
Несмотря на клиническую картину, характерную для типичной флоры (пневмококк и гемофильная палочка – наиболее частые возбудители в этом возрасте), нашему пациенту в амбулаторных условиях был назначен макролидный антибиотик мидекамицин. Был ли он эффективен? Как оценить правильность выбора эмпирической антибиотикотерапии? 
Ожидать клинического эффекта следует через 36-48 ч после начала лечения. В зависимости от динамики клинической картины мы можем говорить о полном или частичном эффекте или же о его отсутствии. Под полным эффектом подразумевается снижение температуры тела ниже 38°С, улучшение общего состояния ребенка, уменьшение изменений в очаге воспаления, что указывает на чувствительность возбудителя к препарату и позволяет продолжить назначенное лечение. 
О частичном эффекте речь идет в случае сохранения фебрильной температуры, но с уменьшением выраженности интоксикации и одышки, улучшением аппетита. Может отсутствовать положительная динамика в очаге воспаления. Такая ситуация чаще всего наблюдается при деструктивных пневмониях и/или метапневмоническом плеврите и в большинстве случаев не требует смены антибиотика. 
Если же сохраняется фебрильная температура, состояние ребенка ухудшается (нарастает интоксикация, одышка, цианоз) и/или прогрессируют патологические изменения в очаге воспаления, то мы можем говорить об отсутствии эффекта от антибактериальной терапии. В этом случае через 48-72 ч необходима замена антибиотика. 
Что касается нашего пациента, то речь скорее всего идет об отсутствии эффекта от назначенной антибиотикотерапии. В момент поступления в нашу клинику мидекамицин был заменен на Аугментин, на фоне которого наблюдалась выраженная положительная динамика и быстрые темпы выздоровления.
Почему клинический эффект Аугментина был намного выше, чем у макролида? Как уже неоднократно отмечалось, наиболее распространенным возбудителем респираторных инфекций, в том числе внебольничной пневмонии, у детей является пневмококк. Этот микроорганизм локализуется преимущественно во внеклеточном пространстве, где и накапливается амоксициллин/клавуланат. Что касается макролидов, их концентрации во внеклеточном пространстве приблизительно в 20 раз ниже, чем в клетке Следует отметить, что по сравнению со многими другими антибактериальными препаратами, в том числе макролидами и незащищенными аминопенициллинами, Аугментин по-прежнему проявляет высокую активность в отношении пневмококка (Alexander Project, ПеГАС-I, ПеГАС-II).

Практические рекомендации по дозированию пероральных аминопенициллинов в педиатрии прозвучали в докладе заслуженного деятеля науки РФ, эксперта ВОЗ, руководителя диагностического отделения ГУ НЦЗД РАМН, доктора медицинских наук, профессора Владимира Кирилловича Таточенко.
– Как известно, с точки зрения фармакодинамики все антибиотики можно разделить на две группы – препараты с дозозависимой и дозонезависимой бактерицидностью. Это различие важно иметь в виду при назначении антибактериальной терапии.
У препаратов первой группы бактерицидный эффект усиливается с ростом пика концентрации антибиотика в крови и тканях, а продолжительность его действия зависит от выраженности постантибиотического эффекта. К антибиотикам с дозозависимой бактерицидностью относятся аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол. Эти препараты рекомендуется вводить 1 раз в день с целью получения очень высокого пика концентрации. Максимальный пик концентрации действует в 2 раза эффективнее половинного. При этом выраженность побочного действия препарата зависит от суточной, а не от пиковой его концентрации. Как показывает наш опыт, в тяжелых случаях целесообразно ввести двухдневную дозу антибиотика в один прием с последующим приемом через два дня. 
Для антибиотиков с дозонезависимой бактерицидностью, таких как макролиды, β-лактамы, в том числе аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, клиндамицин, ванкомицин, эффективность зависит не от пика концентрации, а от того времени, на протяжении которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроорганизма (рис.).
Показано, что для этих препаратов, в особенности для β-лактамов, продолжительность поддержания концентрации препарата в сыворотке крови на уровне выше МПК должна составлять не менее 45-50%. Антибактериальные средства с дозонезависимой бактерицидностью разделяют на препараты с продолжительным постантибиотическим эффектом (макролиды) и коротким (β-лактамы). Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что при назначении антибиотиков с дозонезависимой бактерицидностью важно подбирать не только адекватную дозу, но и кратность введения препарата. Сегодня на нашем вооружении есть пероральные формы амоксициллин/клавуланата с оптимальным двухкратным приемом – Аугментин в виде детской суспензии и таблеток. 
Такая схема обеспечивает необходимый пик концентрации препарата в крови, его переход в ткани в достаточном количестве и адекватную длительность сохранения в них. 
Подводя итоги симпозиума, следует отметить, что аминопенициллины являются препаратом первого выбора при лечении респираторных инфекций у детей. В связи с проблемой антибиотикорезистентности нецелесообразно использование ампициллина, для перорального применения рекомендуются амоксициллин и оригинальный амоксициллин/клавуланат (Аугментин). 

Подготовила Наталья Мищенко