К вопросу о фармакологической и терапевтической эквивалентности антидепрессантов двойного действия

Сегодня уже не секрет, что депрессия как самостоятельная нозологическая форма и как синдром в структуре разнообразной психиатрической и соматической патологии выходит на первое место в мире по распространенности среди населения и причиняемому экономическому ущербу. Известно также и то, что антидепрессанты становятся наиболее популярной и назначаемой после анальгетиков и НПВП группой медикаментов в развитых странах.
Лечение депрессии ассоциируется с длительным и непрерывным приемом представителей данного класса лекарственных средств; в связи с этим заслуживают пристального внимания вопросы фармакоэкономики практического применения тех или иных антидепрессантов, в частности генерических копий оригинальных препаратов.
Клиническую и экономическую оценку современных представителей так называемых антидепрессантов двойного действия попытался дать в своем докладе, прозвучавшем на ІІІ Национальном конгрессе неврологов, психиатров и наркологов Украины (3-5 июля, г. Харьков), Александр Витальевич Матюха.

– Первым представителем тимоаналептиков III поколения (двойного действия) стал венлафаксин, который на сегодня является самым изученным и наиболее часто назначаемым препаратом данного класса антидепрессантов. С момента внедрения в практику лечения депрессивных расстройств венлафаксин используется в клинических исследованиях новых антидепрессантов как препарат сравнения. Вслед за венлафаксином были синтезированы милнаципран, миртазапин, дулоксетин и другие представители антидепрессантов двойного действия. Механизм их выраженного тимоаналептического эффекта связан с одновременным воздействием на норадренергическую и серотонинергическую нейромедиаторные системы (отсюда и название класса). Венлафаксин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, а также слабо подавляет обратный захват допамина нейронами. При этом венлафаксин не обладает сродством к М- и Н-холинорецепторам, гистаминовым H₁- рецепторам, λ₁-адренорецепторам, опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым и N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам головного мозга.
То, что венлафаксин и миртазапин являются наиболее экономически рентабельной терапевтической альтернативой селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), было убедительно показано путем моделирования в ряде стран Европы: Германии, Италии, Испании, Швеции, Швейцарии, Нидерландах, Великобритании, Польше, а также в США и Венесуэле (Casciano et al., 2001; Doyle et al., 2001; Freeman et al., 2003; Lenox-Smith et al., 2004).
К терапевтическим преимуществам антидепрессантов двойного действия следует отнести:
- большее количество положительных ответов на лечение в сравнении с другими препаратами – до 15%;
- более быстрое начало проявления клинической эффективности – до 7 дней от начала приема клинически значимой дозы препарата.
Родоначальник класса – венлафаксин – заслуживает отдельного внимания как один из наиболее эффективных и доступных украинским пациентам антидепрессантов. Терапия венлафаксином характеризуется быстрым проявлением клинической эффективности (на 4-7 день терапии), особенно при назначении препарата в больших дозах – 200 мг/сут и выше. Тимоаналептический эффект развивается на 1-2 недели раньше, чем при лечении СИОЗС или трициклическими антидепрессантами (ТЦА) (Guelfi et al., 1995).
Исследования Dierick и соавт. (1996) продемонстрировали, что венлафаксин по клинической эффективности эквивалентен ТЦА (сравнивался с кломипрамином) и превосходит СИОЗС, обладая при этом лучшей, чем у ТЦА, и сравнимой с СИОЗС переносимостью.
В клинических наблюдениях Nierenberg и соавт. (1994) подтверждена эффективность венлафаксина в лечении резистентных депрессий. Переход на терапию венлафаксином оказался успешным у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение тремя последовательно назначавшимися антидепрессантами или двумя антидепрессантами в сочетании с электросудорожной терапией. Венлафаксин также эффективен в профилактике рецидивов депрессии. Частота рецидивов на фоне приема венлафаксина в исследовании Entsuah и соавт. (1993) составляла до 20% по сравнению с 34% при приеме плацебо.
Заслуживают рассмотрения и фармакокинетические параметры венлафаксина. Препарат хорошо абсорбируется при пероральном приеме, достигая пика плазменной концентрации уже через 2 ч. Венлафаксин метаболизируется в печени при первом прохождении посредством фермента CYP2D6 до основного активного метаболита – О-десметилвенлафаксина. Период полувыведения венлафаксина составляет 4-5 ч, а его основного метаболита – 11 ч, что позволяет назначать препарат дважды в день.
В отличие от СИОЗС, 80-95% которых связываются с белками плазмы крови, этот показатель у венлафаксина и О-десметилвенлафаксина равен соответственно 27 и 30%. Таким образом, при сравнимой концентрации препаратов уровень свободной активной фракции венлафаксина значительно выше, чем у СИОЗС. Время достижения стабильной терапевтической концентрации действующего вещества составляет 2-3 дня. Венлафаксин обладает очень слабым сродством к рецепторам, активация которых ассоциируется с развитием нежелательных побочных явлений. Благоприятный профиль лекарственных взаимодействий венлафаксина объясняется его слабой ингибицией большинства печеночных изоферментов, например системы цитохрома Р450. О-Десметилвенлафаксин и неизмененный венлафаксин выводятся из организма почками.
В последнее время прослеживается стойкая тенденция мирового фармацевтического рынка к повышению качества и упрочнению позиций генерических препаратов. По мнению экспертов, замедление роста рынка в настоящий момент обусловлено усилением влияния генериков на продажи оригинальных препаратов. Так, рост продаж генериков в 2005 г. составил 13% (в США – 15%), в то время как брендовых препаратов – 5%. Политика государств по снижению затрат на медицинское обслуживание стимулирует рост продаж генериков, но и приводит к сокращению объема продаж лекарственных средств в целом. Данная тенденция наблюдается и в отношении рынка антидепрессантов.
В связи с неуклонным увеличением доли генериков во врачебных назначениях все более острую актуальность приобретает проблема эквивалентности оригинальных и генерических препаратов.
Эквивалентность – многоплановое понятие. Оно включает следующие категории:
- фармацевтическую эквивалентность – соответствие качественного и количественного состава по результатам фармакопейных тестов (допускаются отличия в содержании лекарственного средства до 5%);
- фармакокинетическую эквивалентность (биоэквивалентность), определяемую по скорости и степени всасывания лекарственного препарата из желудочно-кишечного тракта в кровоток путем проведения экспериментов на животных и добровольцах (допускается отличие по отдельным показателям до 20%);
- терапевтическую эквивалентность, определяемую по клинической эффективности препаратов у больных;
- эквивалентность переносимости и безопасности у пациентов с определенными патологическими состояниями.
На нашем фармацевтическом рынке венлафаксин представлен под торговой маркой Велаксин, а производится и поставляется известной венгерской компанией «Эгис». Велаксин является генерической копией оригинального препарата Эффексор, разработанного британской фармацевтической компанией Wyeth Ayerst Laboratories в 1994 г. В связи с тем что Велаксин является более доступным по стоимости препаратом венлафаксина, определенный интерес вызывает вопрос его фармакологической и терапевтической эквивалентности с оригинальным венлафаксином.
В контексте данной проблемы нами было выполнено открытое ретроспективное клиническое исследование (методологические критерии III класса исследований по Ф.Д. Яничаку, Д.М. Дэвису и соавт., 1999) – ретроспективный анализ историй болезни и катамнестическое наблюдение за 92 больными, в разное время получавшими лечение оригинальным венлафаксином и Велаксином. Из них отобраны 11 больных с рекуррентной депрессией, получавших последовательно оригинальный венлафаксин и Велаксин, и 61 пациент, которые длительно (от 4 мес до 4 лет) получали монотерапию одним из этих препаратов. Оригинальный венлафаксин назначался 34 больным (11 мужчин, 23 женщины) в возрасте от 19 до 49 лет (средний возраст – 33 года). Доза препарата подбиралась путем титрования и составляла 150-225 мг/сут (в среднем 200 мг/сут). Велаксин получали 27 больных (9 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 21 до 47 лет (средний возраст – 34 года). Суточная доза лекарства также подбиралась титрованием и составляла 150-225 мг/сут (средняя – 215 мг/сут).
Сравнение терапевтической эффективности Велаксина и оригинального венлафаксина осуществлялось по следующим критериям:
- начало ответа – время от начала лечения, когда отмечались статистически значимые различия симптоматики с ее исходным уровнем (качество улучшения состояния определялось уменьшением количества баллов по шкалам НАМD и МАDRS на 30% от исходного уровня, снижением тяжести клинического состояния по шкале общего клинического впечатления на 1 балл);
- время ответа – время от начала лечения, когда редукция симптоматики достигала не менее 50% баллов по НАМD;
- время достижения ремиссии – время от начала лечения, когда уровень симптоматики достигал не более 7 баллов по НАМD и не более 12 баллов по МАDRS.
Эффективность и переносимость препаратов венлафаксина сравнивались путем оценки субъективных впечатлений пациентов, а также опроса мнения врача, назначавшего препараты (табл.1, 2). Мнение 11 больных, получавших последовательно оригинальный венлафаксин и Велаксин, как и специалистов, осуществлявших наблюдение за пациентами, склонялось в пользу отсутствия различий между сравниваемыми антидепрессантами. Ни у кого из 11 больных при переходе с приема оригинального венлафаксина на Велаксин не было отмечено побочных реакций.
Клиническая эквивалентность сравниваемых препаратов венлафаксина подтверждается результатами специальных исследований, в которых показано, что Велаксин биоэквивалентен оригинальному препарату венлафаксина по всем фармакокинетическим параметрам (рис.).
Резюмируя рассмотренные данные, можно заключить, что Велаксин – активирующий антидепрессант двойного действия (действующее вещество – венлафаксин) – не отличается от оригинального предшественника по фармакокинетическим свойствам, клинической эффективности и профилю безопасности. Спектры побочных эффектов Велаксина и оригинального препарата сравнимы между собой. За весь период клинического применения препаратов не зарегистрировано неожиданных или неописанных в литературе побочных реакций. Хорошая переносимость препаратов способствует высокому уровню соблюдения больными терапевтического режима при назначении для лечения депрессивных расстройств.

Подготовил Дмитрий Молчанов