Атипичные антипсихотики – эффективная терапия при шизофрении

Неблагоприятные исходы шизофрении в первую очередь определяются так называемой негативной симптоматикой – выраженным снижением свойственных данной личности интересов и активности, эмоциональным обеднением, нарастающей замкнутостью (аутизм), разнообразными нарушениями мышления и поведения (вплоть до шизофренического слабоумия). Лечение шизофрении издавна считается одной из самых серьезных и трудноразрешимых проблем. Многие специалисты оценивают прогноз этого заболевания почти как фатальный для психического здоровья пациентов, их социального и профессионального функционирования, даже несмотря на непрерывную лекарственную терапию.

Такие мощные психотропные препараты, как классические нейролептики-антипсихотики (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.), будучи достаточно эффективными по отношению к также характерным для шизофрении позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т. д.), обычно не оказывают существенного влияния на негативную симптоматику. Мало того, побочные эффекты этих препаратов, особенно экстрапирамидные нарушения (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательная заторможенность и др.), возникающие примерно в 3/4 случаев, могут сами по себе значительно ухудшать самочувствие больных, приводя к снижению качества жизни и уровня социальной адаптации.
С 1990 года в арсенале психотропных средств, применяемых при шизофрении, появились новые препараты – атипичные антипсихотики. В отличие от предыдущего поколения лекарственных средств атипичные антипсихотики демонстрируют значимую эффективность прежде всего при коррекции негативных проявлений шизофрении. Кроме того, практически не уступая типичным нейролептикам в силе воздействия на позитивные симптомы, атипичные препараты характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют. Сегодня известны такие атипичные антипсихотики, как рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол. В последние годы проводятся клинические испытания и других представителей данного класса препаратов.
Основной механизм действия указанных лекарственных средств связан, во-первых, с блокадой дофаминовых рецепторов (подтип D2) в мезолимбической системе головного мозга, что обусловливает их антипсихотический эффект в виде редукции позитивных симптомов болезни, а во-вторых, с блокадой серотониновых рецепторов (подтип 5-HT2А) в мезокортикальной системе. На клиническом уровне это выражается в обратной динамике негативной симптоматики. Таким образом, по сравнению с классическими нейролептиками, спектр нейрохимической активности которых ограничивается влиянием на дофаминергическую систему мозга, атипичные антипсихотики выступают как препараты двойного действия, поскольку оказывают сбалансированное влияние как на дофаминергическую, так и на серотонинергическую системы. Именно двойной блокадой нейрорецепторов в центральной нервной системе в итоге и обеспечивается положительное воздействие на две основные группы клинических проявлений шизофрении (позитивные и негативные).
Другим существенным отличием в механизме действия атипичных антипсихотиков от классических, или типичных, нейролептиков является значительно более низкий аффинитет к D2-рецепторам. В настоящее время известно, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Подобная ситуация характерна практически для всех типичных нейролептиков. Обладая же, как было сказано, более низким аффинитетом к D2-рецепторам, при этом достаточным для проявления антипсихотического эффекта, атипичные антипсихотики в терапевтических дозах обычно не вызывают вышеупомянутых побочных эффектов.
Одним из первых и наиболее ярких представителей класса атипичных антипсихотиков является рисперидон. Данный препарат по химической структуре относится к производным бензизоксазола. Рисперидон обладает высокой тропностью к серотониновым 5-HT2-рецепторам, дофаминовым D2-рецепторам, также связывается с α₁-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности – с гистаминовыми H₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. При этом рисперидон не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие препарата обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Помимо этого, он оказывает достаточно выраженное седативное, противорвотное и гипотермическое влияние. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное – дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра, а гипотермическое – дофаминовых рецепторов гипоталамуса.
По данным многочисленных клинических испытаний, рисперидон не менее эффективно, чем прежний золотой стандарт лечения шизофрении – галоперидол, редуцирует продуктивные (позитивные) расстройства (бред, галлюцинации, симптомы психического автоматизма, психотический аффект и психомоторное возбуждение). По силе же своего влияния на негативную симптоматику рисперидон статистически достоверно превосходит галоперидол на всех этапах терапии. Что касается переносимости, то по сравнению с галоперидолом рисперидон заметно меньше подавляет общую и моторную активность больных и в терапевтических дозах довольно редко стимулирует развитие экстрапирамидных побочных эффектов, риск возникновения которых дополнительно снижается благодаря сбалансированному центральному антагонизму к серотонину и дофамину. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое, с одной стороны, чаще отмечается у женщин, а с другой – далеко не всегда приводит к тем или иным клинически проявляющимся негативным последствиям. Таким образом, по совокупности параметров эффективности и переносимости рисперидон обладает явным преимуществом перед галоперидолом, претендуя на звание нового золотого стандарта лечения при шизофрении и других расстройствах психотического уровня.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что рисперидон при приеме внутрь абсорбируется быстро и полностью, при этом пища не влияет на полноту и скорость всасывания. Максимум концентрации препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч. На 90% он связывается с белками плазмы крови и достаточно быстро проникает в центральную нервную систему. Основной метаболит рисперидона – 9-гидрокси-рисперидон – активное вещество с более длительным периодом полувыведения. В результате антипсихотическая фракция препарата (рисперидон + 9-гидрокси-рисперидон) выводится из организма в течение 21 ч, что в большинстве случаев позволяет назначать его больным один раз в сутки. Выведение рисперидона из организма на 70% осуществляется почками. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью, а также у людей пожилого возраста может отмечаться замедленное выведение препарата и иногда – скачки его концентрации в плазме крови.

Основными показаниями для применения рисперидона являются: острая и хроническая шизофрения, другие бредовые и аффективно-бредовые психозы, психомоторное возбуждение и другие поведенческие расстройства у больных с деменцией, маниакальное возбуждение в рамках биполярного аффективного расстройства. Помимо основных показаний, рисперидон достаточно эффективен и при так называемом шизотипическом расстройстве (вялотекущая шизофрения), ряде тревожно-фобических, ипохондрических и обсессивно-компульсивных нарушений. Несмотря на то что препарат не рекомендуется назначать детям до 15-летнего возраста, имеются сведения (в основном зарубежных авторов) о его эффективном использовании у больных с ранним детским аутизмом.

Рисперидон обычно назначают 1-2 раза в сутки перорально. Начальная суточная доза составляет 2 мг. Уже на 2-й день ее можно повысить до 4 мг. Разброс суточных доз может составлять 2-16 мг, но оптимальный диапазон доз – от 4 до 8 мг/сут. Пациентам пожилого возраста, а также с заболеваниями печени и почек рекомендуется начальная доза до 1 мг/сут (в два приема).
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом рисперидона, являются умеренная ортостатическая гипотензия в первые дни терапии, как правило, не требующая снижения дозы препарата, умеренные экстрапирамидные нарушения (обычно при суточной дозе более 10 мг), а также клинические проявления, связанные с гиперпролактинемией. В числе противопоказаний к назначению рисперидона – период лактации и повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Изучение длительной терапии с использованием рисперидона дает возможность сделать вывод о заметном повышении качества жизни и уровня социального функционирования большинства пациентов.

«Фармацевтический вестник», №15 (420), 2006 г.