Комбинация фулвестранта и палбоциклиба в сравнении с фулвестрантом и плацебо в лечении гормон-рецептор-позитивного HER21-негативного метастатического рака молочной железы, прогрессировавшего после предшествующей гормональной терапии

Представлен окончательный анализ многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования III фазы PALOMA‑3.

Введение
Борьба с резистентностью к гормональной терапии является одним из наиболее сложных аспектов лечения рака молочной железы (РМЖ) и предметом многочисленных исследований. В нескольких публикациях заявлено, что эффект гормональной терапии при гормон-рецептор-позитивном (HR+) РМЖ может быть связан с уровнями экспрессии рецепторов эстрогена.

Исследования резистентности к гормональной терапии и биологии эстрогенных рецепторов показали фундаментальную роль перекрестной связи сигнальных путей с различными рецепторами эстрогена и непосредственно с приобретением мутаций генов, кодирующих эстрогенные рецепторы. Доклинические модели также предполагают, что повышение уровня передачи сигнала от рецепторов факторов роста связано с приобретенной и впервые выявленной резистентностью к гормональной терапии.

Например, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR² взаимодействует прямо и косвенно с рецепторами эстрогенов, и активация этого пути через мутации PIK3CA (наиболее распространенная потенциально целевая мутация при HR+ РМЖ) или AKT дает устойчивость к селективным ­модуляторам или блокаторам рецепторов эстрогенов, таких как фулвестрант. Мутации в гене PIK3CA α-каталитической субъединицы PI3-киназы являются общим генетичес­ким событием при эстроген-рецептор-позитивном РМЖ. Однако клинические последствия модуляции этого сигнального пути с помощью комбинации ингибиторов PI3K с модуляторами и антагонистами рецепторов эстрогена, в частности фулвестрантом, являются невыясненными, многочисленные исследования продолжаются.

Активация оси CDK4/CDK6/E2F³ является общей особенностью люминального HR+ РМЖ. Гормональная терапия функционирует частично посредством подавления активности CDK4 и CDK6, и реактивация этих киназ связана с явлением гормонорезистентности.

Палбоциклиб представляет собой пероральные биодоступные селективные ингибиторы CDK4 и CDK6, которые предотвращают синтез ДНК посредством блокирования клеточного цикла от фазы G1 до S-фазы. Промежуточные результаты клинического исследования III фазы PALOMA‑3 продемонстрировали улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) у женщин с метастатическим РМЖ, ­которые получали терапию фулвестрантом в комбинации с палбоциклибом, по сравнению с теми, кто получа фулвестрант и плацебо, независимо от наличия менопаузы и применяемой линии терапии.

¹ HER2 – рецептор эпидермального фактора роста 2 типа.

² PI3K/AKT/mTOR - внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR.

³ E2F – фактор транскрипции.

Методы
PALOMA‑3 – ​проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в 144 центрах 17 стран. Это исследование оценивало эффективность фулвестранта в комбинации с палбоциклибом или плацебо с добавлением гозерелина или без такового у женщин с HR+/HER2- метастатическим РМЖ, прогрессировавшим после предшествующей гормональной терапии. В исследование были включены женщины в возрасте ≥18 лет с любым статусом менструальной функции, показателями по шкале ECOG 0-1, оценкой опухоли согласно Критериям RECIST (версия 1.1) или поражением только костей с лизисом или смешанным лизисом, что могло быть оценено с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Пациентки исключались из исследования, если ранее получали любой ингибитор CDK, фулвестрант, эверолимус или ингибитор сигнального пути PI3K/mTOR; имели обширные висцеральные метастазы и риск возникновения угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе или неконтролируемые метастазы в ЦНС. Пациентки получали инъекции фулвестранта 500 мг внутримышечно в 1-й и 15-й дни первого курса, а затем в 1-й день каждого последующего курса (28 дней). Пациентки также принимали перорально палбоциклиб в дозе 125 мг либо плацебо 1 р/день в течение 3 недель в 28-дневном цикле. В период лечения фулвестрантом все женщины в пременопаузе или перименопаузе получали гозерелин. Опухоли оценивались в начале исследования и каждые 8 недель (±7 дней) в течение первого года и каждые 12 недель после этого по результатам КТ или МРТ. Состояние экспрессии гормональных рецепторов и HER2-статус оценивали с помощью проверенных антител к рецепторам эстрогена, прогестерона и HER2. Оценка статуса HER2 проводилась с помощью иммуногистохимического исследования с использованием HercepTest (диапазон 0-3+). При получении сомнительного результата в отношении статуса HER2 при иммуногистохимии использовалась флюоресцентная гибридизация in situ.

Результаты
С 7 октября 2013 г. по 26 августа 2014 г. в общей сложности 521 пациентку было распределено в группы комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом (n=347) или фулвестрантом и плацебо (n=174). Из них 347 пациенток (67%) имели метастазы в ≥2 локализациях и 406 (78%) – ​измеримые очаги заболевания. В группе палбоциклиба пациенток, ранее получавших гормональную терапию, было больше, чем в группе плацебо: 140 (40%) из 347 против 61 (35%) из 174. Химиотерапию по поводу метастатического поражения получили 177 (34%) пациенток. Медиана ВБП составила 9,5 мес (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​9,2-11,0) в группе комбинированной ­терапии фулвестрантом и палбоциклибом по сравнению с 4,6 мес (ДИ 3,5-5,6) в группе фулвестранта и плацебо (относительный риск – ​ОР – ​0,46; 95% ДИ 0,36-0,59; p<0,0001) (рис.).

К моменту проведения анализа было зарегистрировано только 57 смертей – 36 в группе палбоциклиба и 21 в контрольной группе (29% из 197 событий, необходимых для проведения анализа общей выживаемости). Ни эффективность фулвестранта и палбоциклиба, ни вероятность дальнейшего прогрессирования заболевания более чем через 6 мес ­после включения в исследование не были существенно связаны с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена или прогестерона.

Статус PIK3CA или гормональных рецепторов значимо не сказывался на уровне эффективности фулвестранта и палбоциклиба. Нейтропения всех классов отмечалась значительно чаще в группе палбоциклиба – ​у 279 (81%) из 345 пациенток, получивших хотя бы одну дозу препарата, чем в контрольной группе – ​у 6 (3%) из 172 пациенток. Фебрильная нейтропения в обеих группах развивалась крайне редко (3 против 1 случая соответственно). Лейкопения всех классов также чаще встречалась при лечении палбоциклибом, чем в контрольной группе: 171 (50%) из 345 против 7 (4%) из 172, как и лейкопения 3-4 классов. Серьезные побочные явления, вызванные любыми причинами, имели место у 44 (13%) из 345 пациенток в группе фулвестранта и палбоциклиба и у 30 (17%) из 172 в группе фулвестранта с плацебо.

В общей сложности 187 пациенток (54%) в группе фулвестранта и палбоциклиба вынуждены были снизить дозу из-за побочных эффектов. Из них 123 (36%) пациентки перенесли перерыв в терапии и у 117 (34%) было хотя бы одно снижение дозы во время исследования, по сравнению с 10 (6%) и 3 (2%) пациентками соответственно в группе фулвестранта и плацебо. Четырнадцать пациенток (4%) в группе фулвестранта и палбоциклиба и 3 (2%) в группе фулвестранта и плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов.

Выводы
В исследовании отмечено значительное улучшение ВБП у пациенток с HR+/HER2- метастатическим РМЖ, прогрессировавшим после предшествующей антигормональной терапии, которые проходили лечение комбинацией фулвестранта и палбоциклиба, по сравнению с пациентками, получавшими фулвестрант и плацебо. Также сделан вывод, что гормональная монотерапия имеет ограниченную эффективность у пациенток с прогрессированием ­заболевания после предшествующего лечения гормональными препаратами, независимо от клинической или молекулярно-детерминированной эндокринной чувствительности, что предполагает необходимость использования более эффективных комбинированных схем.  Эффек­тив­ность фулвестранта и палбоциклиба была отмечена ­независимо от длительности предшествующей гормональной терапии. Пациентки в этой популяции, как правило, считаются эндокринно-рефрактерными и традиционно являются кандидатами к проведению цитотоксической монохимиотерапии (например, с использованием таксана, капецитабина, эрибулина), которая часто имеет ограниченный эффект, редко дает значимый ­объективный ответ и, как правило, приводит к выраженным побочным ­эффектам и снижению качества жизни. Комбинация фулвестранта и палбоциклиба менее токсична.

Результаты предшествующих исследований показывают, что уровень экспрессии гормональных рецепторов напрямую коррелирует с эффектом гормональной терапии. В данном исследовании эффект фулвестранта и палбоциклиба при ­метастатическом РМЖ не был существенным образом связан с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена или с чувствительностью к предшествующей гормональной терапии. При первичном РМЖ мутации PIK3CA связаны с более низкой скоростью возникновения метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов. PALOMA‑3 известно как исследование с самой большой зарегистрированной когортой ­ана­лиза мутации PIK3CA в ДНК плазмы у пациенток с ­прогрессированием ­заболевания после ­гормональной терапии. Эффективность лечения в этом исследовании не зависела от статуса мутации PIK3CA. Не было выявлено значимой разницы в ВБП или объективном ответе на терапию между пациентками с наличием мутаций PIK3CA или без таковых. После медианы наблюдения в течение 8,9 мес при оценке безопасности использования фулвестранта и палбоциклиба уровень побочных эффектов оставался достаточно низким. Прекращение лечения в связи с побочными явлениями было отмечено у 14 пациенток (4%) в группе палбоциклиба, что является значимо низким показателем в сравнении с другими препаратами, рекомендованными для таких больных.

Результаты исследования свидетельствуют, что использование ингибиторов CDK4 и CDK6 представляет собой новый эффективный и безопасный терапевтический ­подход для лечения пациенток с метастатическим РМЖ. Он эффективен независимо от степени ­эндокринной ­чувствительности, уровней экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также статуса мутаций PIK3CA.

Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al., Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA‑3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016; 17: 425-39.

Перевела с англ. Анна Кальченко

Статья напечатана при поддержке компании «Пфайзер Экспорт Би.Ви.», действующей через свое представительство в Украине.
WUKIBR0317013

Статья в формате PDF.

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.