Репродуктивные нарушения у мужчин позднего отцовского возраста

Бесплодие, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), занимает пятое место (после алкоголизма, депрессии, травм и нарушения зрения) среди заболеваний у населения в возрасте до 60 лет. Мужское бесплодие (МБ) – ​это неспособность достичь клинической беременности после 12 или более месяцев регулярных незащищенных половых актов, что часто связано с нарушением генеративной функции яичек (ВОЗ, 2009) и проявляется ухудшением показателей спермограммы (World Health Organization, 2014). Распространенность данного заболевания достаточно высока и затрагивает около 15% супружеских пар в популяции (M.C. Inhorn, P. Patrizio, 2015; A. Agarwal et al., 2015). Мужской фактор является причиной бесплодного брака практически в 50% случаев (D.S. Irvine, 1998) как в сочетанном, так и в изолированном виде.

При этом во всем мире в последние десятилетия резко возросла рождаемость от мужчин пожилого возраста. Возраст мужчины может сильно влиять на репродуктивную способность (G.A. Sartorius, E. Nieschlag, 2010; R.J. Aitken, 2014). По мнению многих авторов, изучающих изменения мужского гаметогенеза в разных возрастных группах, ухудшение качества спермограммы обусловлено возрастными особенностями.

Целью данной работы стал анализ современных литературных данных о влиянии возраста мужчин на репродуктивный потенциал. Анализ литературы показывает, что возраст как важный фактор риска МБ приобрел самостоятельное клиническое значение (H.V. Toriello, J.M. Meck, 2008; Z. Wiener-Megnazi, 2012), старение представлено как многосложный и многомерный процесс, важной характеристикой которого служат показатели спермы (H. Fisch, S.R. Braun, 2013). Увеличение возраста может негативно влиять в первую очередь на структуру и функцию яичек (D.J. Handelsman, S. Staraj, 1985), изменение значений репродуктивных половых гормонов (H.A. Feldman, C. Longcope et al., 2002), качество спермы (S. Brahem et al., 2011), часто сопровождается снижением активности и нарушением морфологии сперматозоидов у пожилых мужчин (J.F. Crow, 2000; J.P. Curley et al., 2011). Увеличению возраста сопутствуют повреждение целостности ДНК спермы, укорочение теломер, повышение частоты de novo мутаций в половых клетках, изменения в структуре хромосом, эпи­генетические факторы (S.I. Moskovtsev et al., 2006; B.M. Unryn et al., 2005; L. Broer et al., 2013).

Одним из важных патогенетических звеньев мужских репродуктивных заболеваний, с одной стороны, является дефицит мужских половых гормонов (I. Gorbachinsky еt al., 2010). С другой стороны, у части здоровых пожилых мужчин с высокой продукцией тестостерона снижение репродуктивных показателей объясняется теми или иными заболеваниями в пожилом возрасте. Также в нескольких исследованиях показано, что избыточная масса тела может быть связана с ухудшением качества спермы (N. Sermondade еt al., 2013).

Значительное число исследований, посвященных возрастным изменениям у мужчин, доказывают связь МБ с соматическим здоровьем мужчин позднего возраста. Многие авторы подтвердили, что показатели спермограммы пациентов среднего возраста (52-68 лет) ухудшаются под влиянием общего состояния здоровья (M.J.C. Eijkemans et al., 2014). Помимо выраженной соматической отягощенности имеет значение низкая приверженность лечению, работа на производстве с тяжелыми условиями труда, злоупотребление алкоголем и табаком, а также более высокая смертность и инвалидизация мужского населения (E. Nieschlag, E. Michel, 2014). В связи с этим качество спермы рассматривается как фундаментальный биологический маркер мужского здоровья, особенно в условиях роста числа зачатий и рождений от отцов старшего возраста.

В последнее время активно изучается влияние возраста мужчин на геномные дефекты спермы, связанные, вероятно, с нарушением фрагментации ДНК, целостности хроматина, генными мутациями, аномальным числом хромосом. Мнения ученых относительно взаимосвязи степени фрагментации ДНК и возраста пациента неоднозначны (Saad Alshahrani, 2014). Сообщается, что в сравнении с возрастной группой моложе 30 лет у мужчин старше 45 лет фрагментация ДНК встречается в 2 раза чаще (15,2 против 32,0%). Уровни фрагментации ДНК в 30-35, 35-40 и 40-45 лет равняются 19,4, 20,1 и 26,4% соответственно (S.I. Moskovtsev, J. Willis, J.B. Mullen, 2006).

В метаанализе 26 исследований с участием 10 220 пациентов авторы выявили негативную связь увеличения возраста мужчин с фрагментацией ДНК спермы (Sheri L. Johnsona et al., 2015). Поврежденная ДНК спермы способна влиять на качество эмбрионов, приводить к нарушению имплантации и снижению частоты наступления беременности (L. Simon еt al., 2014). Многие авторы полагают, что старение мужчины связано с ростом уровня фрагментации ДНК (M. Benchaib еt al., 2003).

Возраст мужчины на момент зачатия следует рассматривать как один из основных факторов, влияющих на изменение длины теломер. Кроме того, длина теломер сокращается в связи с множеством возрастозависимых заболеваний и может рассматриваться как биомаркер старения и долголетия человека (D.T. Eisenberg et al., 2012).

По мнению других авторов, частота встречаемости анеуплоидий эмбрионов не зависит от возраста мужчины (C. Paul, B. Robaire, 2013), напротив, она увеличивается с возрастом матери и только в 10% случаев обусловлена возрастом отца (Denny Sakkas et al., 2015). Ввиду этого функциональные особенности спермы могут быть прогностическим фактором живорождения у пары в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (А.М. Феськов, 2013). При этом критическим возрастом мужчины, после которого количество анеуплоидных сперматозоидов и уровень фрагментации ДНК спермы начинают расти, считается возраст 35 лет, и это имеет важное клиническое значение (Y. Barazani, 2014).

Возрастные нарушения качества спермы приобретают особое значение для пар, использующих методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматических инъекций сперматозоида (World Health Organization, 2010). При изучении старшего репродуктивного возраста мужчин, вступивших в протокол ЭКО, одни авторы полагают, что возраст оказывает существенное влияние на исход ЭКО/ИКСИ и служит фактором неудач (R. Beguerіa, 2014), другие оспаривают эту точку зрения (Q.-X. Zhu et al., 2011). ВРТ становятся все более популярными, во всем мире растет число детей, рожденных от отцов старшего возраста (J.A. Martin et al., 2013).

По данным центров болезни, контроля и профилактики, в США в 2012 г. было зарегистрировано 3 952 841 родоразрешение, в которых младенцы родились от отцов позднего возраста: произошло увеличение рождаемости по сравнению с 2011 г. на 2% для отцов в возрасте 40-44 лет, на 4% – ​для отцов в возрасте 45-49 лет; процент родов от отцов старше 50 лет остался на прежнем уровне. С одной стороны, старший отцовский возраст не является специфическим фактором риска для беременности, поскольку его трудно отделить от влияния на беременность материнского возраста, но, с другой стороны, проводимые исследования свидетельствуют о том, что частота бесплодия коррелирует с возрастом как женщин, так и мужчин (S. Belloc et al., 2012).

Исследование репродуктивных возможностей мужчин выявило медленное старение и медленное воздействие репродуктивных нарушений на основные показатели мужской фертильности, что, в свою очередь, требует более детального изучения механизмов влияния возраста на вероятность зачатия, на аномалии хромосом, функциональные параметры спермы, а также на частоту половых актов у мужчин старшего возраста. Считается, что 35 лет – ​идеальный детородный возраст у мужчин, когда вырабатывается наибольшее количество качественных, способных к оплодотворению сперматозоидов. Возможно, тенденция снижения рождаемости и предрасположенности к генетическим рискам берет начало после 40 лет (Jaleel Riffat et al., 2013), однако пороговый эффект возрастает линейно, а не появляется в каком-то конкретном возрасте. При лечении бесплодия методами ВРТ и оценке риска заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования критический возраст мужчин установлен от 35 до 54 лет (K. Oleszczuk et al., 2011), то есть репродуктивный возраст мужчины не играет решающей роли, если не превышает 60 лет (Т.В. Овсянникова, 2015), в отличие от возраста женщины. Возраст мужчины становится существенным фактором, когда возраст женщины достигает 35 лет и больше. По другим данным, критический возраст для мужской фертильности колеблется в диапазоне 35-68 лет (Т.В. Овсянникова, 2015).

Оценить влияние возраста мужчин на рождаемость чрезвычайно трудно, и оценка представляется спорной. В зарубежных исследованиях увеличение возраста мужчины-партнера рассматривается как причина потери беременности в паре, снижения частоты наступления беременности, увеличения времени, необходимого для зачатия (K. Oleszczuk et al., 2011), наследования аутосомно-­доминантных заболеваний (Т.В. Овсянникова, 2015).

Продемонстрировано, что коэффициент рождаемости для мужчин в возрасте до 35 лет составил 38%, для мужчин 36-40 лет – ​17%, старше 40 лет – ​7%, каждый дополнительный год отцовского возраста связан с 12% уменьшением шансов на успешное живорождение (Y. Menezo, 2008). Многочисленные авторы изучили влияние отцовского возраста на исходы беременности у бесплодных пар, использующих донорские яйцеклетки (ооциты). При анализе 1023 пар выявили, что возраст мужчин старше 50 лет значительно влияет на исход беременности и частоту образования бластоцисты (S.S. Alfaraj, F. Yunus 2014). В другом ретроспективном исследовании не обнаружили значительного влияния возраста мужчины на частоту наступления беременности или выкидышей (1412 циклов донорских ооцитов) (H.S. Klonoff-Cohen, L. Natarajan, 2004), что подтверждено еще рядом работ (Sharma Rakesh et al., 2015). Данные исследования показывают, что в яйцеклетке существуют механизмы, которые способны ремоделировать повреждение ДНК спермы; этот механизм восстановления поврежденной ДНК спермы был выявлен в наблюдениях за ооцитами доноров – ​молодых здоровых женщин (J.L. Frattarelli et al, 2008).

Наблюдающийся в мире рост рождаемости от отцов старшего возраста (J. Bellver, N. Garrido et al., 2008) может быть (независимо от возраста матери) связан со здоровьем потомства. Получены доказательства, что старший возраст родителей влияет на здоровье потомства в детстве и во взрослом состоянии, становится причиной развития различных синдромов (M. Ho, C.N. Noel et al., 2015) и заболеваний сложной этиологии (рак у детей), иммунных нарушений, пороков нервной системы и психики, сниженных познавательных способностей (L. Schmidt, T. Sobotka et al., 2012).

Таким образом, в XXI веке возрастной фактор стал определяющим для МБ. ­Учитывая увеличение частоты МБ с возрастом, а также практическую потребность осмысления патогенетических механизмов его возникновения, причины МБ должны быть тщательно изучены для выяснения многих спорных аспектов, которыми изобилует научная литература. Вместе с тем очевидно, что с увеличением возраста у мужчины уменьшается концентрация андрогенов, ухудшается качество спермы и, соответственно, увеличивается частота осложнений беременности. В связи с этим изучение репродуктивных нарушений у мужчин разных возрастных групп является важным и необходимым для решения вопросов мужской фертильности и преодоления дискутабельных взглядов на возрастное МБ. Исследование возрастной патозооспермии и других функциональных характеристик спермы – ​актуальное и перспективное научное направление, особенно в эру ВРТ.

Статья печатается в сокращении.

РМЖ. – 2016. – № 8. – ​С. 474-475.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3-4 (10-11), листопад 2017 р.