EAU-2018: в фокусе – онкоурология

11.05.2018

16-20 марта в Копенгагене (Дания) состоялся очередной 33-й конгресс Европейской ассоциации урологов (ЕАU). Это одно из крупнейших медицинских событий ежегодно собирает многотысячную аудиторию. Нынешний год не стал исключением – ​на мероприятии побывало более 10 тыс. участников из ста стран мира, прозвучало почти 15 тыс. докладов, проведено более 300 научных сессий. Программа была обширной и затронула все значимые области урологии, уделив особое внимание такому разделу медицины, как онкоурология.

Традиционно были продемонстрированы инновационные методики лечения и научные достижения, представлены результаты анализов крупных исследований, сделаны обзоры перспективных направлений профилактики урологических заболеваний. Участники имели возможность присутствовать на онлайн-сессиях и видеотрансляциях из операционных, мастер-классах, дискуссионных сессиях и т.п. 

Большой информационный блок был посвящен возможностям современной диагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ).
Мы хотим познакомить читателей с одними из наиболее интересных выступлений.

Рост заболеваемости РПЖ высокого риска в США

Негативному влиянию рекомендаций USPSTF на частоту встречаемости более агрессивных форм РПЖ был посвящен доклад Томаса Алеринга (Thomas Ahlering) из г. Ирвин (штат Калифорния, США).

– После публикации рекомендаций USPSTF против рутинного регулярного измерения уровня простат-специфического антигена (ПСА-скрининга) у бессимптомных пациентов отмечается рост заболеваемости РПЖ высокого риска, который диагностируется уже на поздних стадиях. Соответственно, растет и смертность вследствие этой патологии.

Как и предполагало большинство урологов, наблюдается последовательное ступенчатое повышение частоты обнаружения РПЖ с более высоким индексом по шкале Глисона, а также повышение среднего уровня ПСА. В то же время снижается как частота хирургических вмешательств, так и встречаемость случаев рака низкой степени риска.

Мы провели многоцентровое ретроспективное исследование (9 крупных центров в разных штатах США), в которое были включены пациенты (n=19 602) с РПЖ высокого риска: индекс Глисона – ​≥8, с вовлечением в злокачественный процесс семенных пузырьков и регионарных лимфоузлов.

Данные пациентов изучались в течение 4 лет до публикации рекомендаций (с октября 2008 по сентябрь 2012 года) и в течение 4 лет после этого события (с октября 2012 по сентябрь 2016 года).

После внедрения рекомендаций в клиническую практику было отмечено снижение объема оперативных вмешательств на 22,6% и повышение медианы ПСА с 5,1 нг/мл до 5,8 нг/мл по сравнению с предыдущим 4-летним периодом. Средний возраст больных на момент установления диагноза также увеличился – ​с 60,8 года до 62 лет.

Ожидается снижение встречаемости раков низкой степени риска (3+3 по шкале Глисона) – ​с 30,2 до 17,1%. И напротив, повышается заболеваемость РПЖ высокого риска (≥8 по шкале Глисона) с 8,4 до 13,5%. Частота биохимических рецидивов РПЖ при этом возросла с 6,2 до 17,5%.

Таким образом, независимо от возраста и уровня ПСА, отмечается рост частоты агрессивного РПЖ и смертности от него в период после публикации рекомендаций по сравнению с предыдущими годами.

Доклад на аналогичную тему представила Линда Хайн (Linda Huynh) из г. Ирвин (штат Калифорния, США). Она проанализировала 3 временных интервала: с 2004 по 2007 год, с 2008 по 2011 год и с 2012 по 2015 год.

В общей сложности были проанализированы данные 1 380 219 мужчин, которые подверглись радикальной простатэктомии в один из этих трех периодов. Была проведена оценка стадий заболевания, частоты метастазирования и объема хирургических вмешательств в разные исследуемые этапы.

С 2008 по 2011 год отмечалось снижение объема оперативных вмешательств на 15,8% по сравнению с ­2004-2007 годами. Важно отметить, что в период с 2008 по 2012 год (соответствующий ранним рекомендациям USPSTF – ​не проводить скрининг ПСА мужчинам старше 75 лет) возраст пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии, снизился, а предоперационный уровень ПСА имел тенденцию к повышению с 67-69 до 73 нг/мл.

Также наблюдалось ступенчатое ежегодное повышение диагностики РПЖ высокого риска с индексом ≥8 по шкале Глисона. Кроме этого с каждым годом увеличивается частота диагностики метастазирования в регионарные лимфатические узлы (1% в первый ­период, 2% – ​во второй, 3% – ​в третий). Аналогично повысилась частота обнаружения более агрессивных опухолей (Т3-Т4) с 6% в первый период до 10% во второй и 19% в третий.

В 2017 г. рабочая группа USPSTF обновила свои рекомендации, подчеркнув, что скрининг ПСА должен быть индивидуализированным для мужчин 55-69 лет, по-прежнему выступая против рутинного скрининга у мужчин старше 70 лет. Но, несмотря на это, негативные последствия более ранних рекомендаций четко прослеживаются и пока остаются неконтролируемыми.

Вышеназванную проблему в свою очередь прокомментировал доктор медицинских наук, профессор урологии Хейн ван Поппель (Hein van Poppel) из Университета г. Лёвен (Бельгия): новый анализ имеющихся данных говорит в пользу ПСА-скрининга.

– В скандинавских странах, где широко применяется скрининг РПЖ, смертность от этого заболевания резко снизилась. По данным американского исследования PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial), одного из ключевых, было заявлено, что рутинный скрининг ПСА не снижает смертность от РПЖ.

В то же время выводы аналогичного европейского исследования ERSPС (The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) ­оказались ­противоположными. Поэтому результаты PLCO были пересмотрены, поскольку был обнаружен высокий уровень контаминации. После пересчета данных результаты этих двух исследований демонстрируют, что ПСА-скрининг снижает смертность от РПЖ: на 25-33% в ERSPC и на ­27-32% в PLCO по сравнению с мужчинами, которым скрининг не проводился.

Новый анализ и переоценка результатов исследования PIVOT

Опровергнуть выводы американского исследования PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) о том, что оперативное лечение локализованного РПЖ не имеет преимуществ перед активным наблюдением, попытался главный уролог клиники Генри Форда в г. Детройт (штат Мичиган, США) Фирас Абдолла (Firas Abdollah).

– Клиническое заключение исследования PIVOT говорит о том, что мы должны отказаться от оперативного лечения практически у всех пациентов с РПЖ, ограничивая нашу тактику только наблюдением. Но, по мнению большинства экспертов, это приведет к значительному увеличению частоты встречаемости некурабельного метастатического РПЖ.

Поэтому был проведен сравнительный анализ трех онкологических баз данных США: Национальной онкологической базы данных (NCDB) в период с 2004 по 2005 год; реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) с 2000 по 2004 год; базы данных исследования PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) с 1993 по 2001 год.

Оценивались данные только тех мужчин, которые соответствовали критериям включения PIVOT: локализованный РПЖ и средний уровень ПСА при диагнос­тике – ​7,8 нг/мл.

В исследование были включены 2847 мужчин из PLCO, 60 080 – из SEER и 63 303 – из NCDB.
Средний возраст участников PIVOT составил 67 лет, PLCO – ​65,8 года; SEER – ​61,3 года и NCDB – ​60,2 года (р<0,001). Кроме этого >90% пациентов как в PLCO, так и в NCDB имели нулевой индекс коморбидности по Charlson, тогда как в PIVOT лишь 56% (р<0,001). Данные по коморбидности в реестре SEER отсутствовали. Это говорит о том, что в исследовании PIVOT мужчины были старше и имели худший прогноз изначально.

Что еще более важно, общая смертность в исследовании PIVOT (64% за 12,7 года наблюдения) была в 3-8 раз выше за аналогичный период наблюдения в базах PLCO, NCDB и SEER – ​8%; 9% и 23% соответственно.

Результаты анализа свидетельствуют о том, что в исследовании PIVOT отмечается смещение выборки, а следовательно, и достоверность его невысока, поэтому, прежде чем учитывать полученные в ходе этого исследования результаты в своей клинической практике, необходимо их пересчитать.

Маркер целесообразности проведения биопсии предстательной железы

Темой выступления доктора медицинских наук Яна Вербека (Jan Verbeek) из Медицинского центра Университета Эразма Роттердамского (г. Роттердам, Нидерланды) стала разработка инструмента прогнозирования риска РПЖ и необходимость проведения биопсии.

– На сегодня отсутствуют точные критерии, требующие направления пациента на биопсию, и нет реальной стратегии консультирования врачами общей практики. Одни специалисты всегда рекомендуют проведение биопсии при высоком ПСА, другие не считают это необходимым, аргументируя тем, что повышенный уровень ПСА не всегда может быть связан с онкологией.

Поэтому мы разработали алгоритм, который поможет спрогнозировать риск РПЖ у конкретного пациента. Новая тактика сможет помочь врачу определиться с целесообразностью проведения биопсии у пациентов с достаточно высоким уровнем ПСА, что дает основания подозревать клинически значимый РПЖ.

Переменные, лежащие в основе инструмента прогнозирования, доступны для врачей общей практики: уровень ПСА, процент свободного ПСА, возраст пациента, ожидаемая продолжительность жизни и сопутствующая патология.

Были проанализированы данные 19 553 мужчин в возрасте от 55 до 74 лет, участников исследования ERSPC с 1993 по 1999 год.
Для построения кривых использовались современные таблицы ожидаемой продолжительности жизни и 2 прогностических фактора: индекс коморбидности Charlson и самооценка здоровья.

Данные по выживаемости мужчин с клинически значимым РПЖ, ранее не лечившихся, были получены из программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER), стратифицированной по возрасту и сопутствующим заболеваниям. Оценка влияния активной тактики лечения на течение РПЖ в сравнении с наблюдением проводилась по данным исследования PIVOT.

Таким образом, при помощи наложения переменных конкретных пациентов на кривые можно получить ожидаемую продолжительность жизни, а также вероятность ее изменения после проведения биопсии и лечения обнаруженного РПЖ.

Если у врача на приеме относительно молодой пациент с низким индексом коморбидности или его нулевым значением, с высокой прогнозируемой продолжительностью жизни, которая может увеличиться на фоне лечения РПЖ в случае его обнаружения, то такой пациент должен быть направлен на биопсию.

В то же время, если это пожилой пациент с высоким индексом коморбидности и его прогнозируемая продолжительность жизни не изменится даже в случае гипотетически успешно проведенного лечения, необходимости в биопсии нет. Потому что обнаружение РПЖ и его лечение не приведут к улучшению ситуации.

Предполагается, что этот инструмент прогнозирования будет скоро доступен и поможет врачам первичной медико-санитарной помощи сортировать пациентов для своевременного направления на биопсию, тем самым снижая частоту ненужных тестирований и неправильной диагностики.

С некоторой долей скептицизма отнесся к указанному инструменту профессор Хейн ван Поппель. Он отметил, что принимать решение в отношении отдельных пациентов, опираясь на статистику средней продолжительности жизни, сложно, поскольку вопреки этой статистике конкретный мужчина может прожить намного дольше.

И принимая решение отказаться от проведения биопсии и терапии у пациента пожилого возраста, можно столкнуться с тем, что больной доживет до более агрессивной стадии заболевания, но возраст и коморбидность уже не позволят выбрать активную тактику лечения.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может стать тем инструментом, который позволит избежать ненужных биопсий благодаря обнаружению клинически значимых опухолей. Мы знаем, что при отрицательной стандартной биопсии, но при подозрении на РПЖ МРТ должна быть проведена.

И если при исследовании опухоль не была выявлена, можно ограничиться наблюдением. Но если новообразование было обнаружено, МРТ дает возможность повысить точность диагностики путем проведения прицельной биопсии.

Таким образом, МРТ позволяет многим пациентам вообще избежать биопсии. Но стоит признать, что в США перед стандартной биопсией МРТ используется гораздо реже, чем в Европе, поэтому некоторым мужчинам она назначается необоснованно.

Апалутамид в лечении неметастатического кастрационно-резистентного РПЖ (нмК-РРПЖ): качество жизни остается таким же высоким, как и на фоне андрогенной депривации

В своем постерном докладе доктор медицинских наук, профессор хирургии Университета Монреаля (г. Квебек, Канада) Фред Саад (Fred Saad) продемонстрировал влияние апалутамида – ​избирательного конкурентного ингибитора андрогенных рецепторов на качество жизни пациентов с РПЖ. Указанный препарат недавно (в феврале 2018 года) был одобрен Управлением по санитарному контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) для использования у пациентов с нмК-РРПЖ.

Это первый случай, когда FDA приняло за основную конечную точку – ​выживаемость без метастазирования.

– Очень важно оценить качество жизни пациента на фоне приема тех или иных препаратов, особенно учитывая тот факт, что в большинстве своем у пациентов отсутствуют симптомы и они вполне сносно чувствуют себя до начала лечения

. Апалутамид хорошо себя зарекомендовал с этой точки зрения – ​у больных, принимавших этот препарат, качество жизни было сопоставимо с таковым участников из группы плацебо и здоровых добровольцев без РПЖ. Также отмечено, что высокое качество жизни поддерживается не только при добавлении апалутамида к андроген-депривационной терапии (АДТ), но оно может быть выше, чем у пациентов, получающих только АДТ.

Эти результаты были получены в III фазе исследования SPARTAN, включившего 1207 пациентов с нмК-РРПЖ (средний возраст больных 74 года; ­удвоение ПСА отмечалось за ≤10 мес). А стремительное удвоение уровня ПСА является маркером быстрого метастазирования и скорой смерти больного.

Пациенты, включенные в исследование, получали аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или подверглись хирургической кастрации. Участники были случайным образом разделены на 2 группы: для терапии апалутамидом по 240 мг/день и для приема плацебо. Средняя продолжительность приема апалутамида – ​16,9 мес, плацебо – ​11,2 месяца.

Оценка качества жизни осуществлялась по опросникам: FACT-P, EQ‑5D‑3L и EuroQoL перед началом лечения, через 8 нед, через 12 нед, а затем каждые 4 мес и через год.

Качество жизни, согласно заполненным опросникам, в группах было сопоставимым. Более того, оно соответствовало таковому здоровых добровольцев. Так, из 108 баллов по опроснику FACT-G среднее значение в группе апалутамида составило 83 балла, в группе плацебо – ​84, у взрослых здоровых добровольцев без РПЖ – ​81 балл.

Результаты исследования показали высокую эффективность апалутамида. Его добавление к АДТ снижает риск метастазов и смерти на 72% и увеличивает среднюю продолжительность жизни у больных РПЖ высокого риска без метастазов более чем на 2 года (р<0,001). Поэтому апалутамид должен быть включен в терапию нмК-РРПЖ как можно раньше.

Однако с учетом того, что нмК-РРПЖ – ​это ятрогенное состояние, для правильной интерпретации результатов важно более детально проанализировать сопутствующие заболевания пациентов и прием дополнительных лекарственных средств, длительность АДТ до начала приема апалутамида и критерии оценки качества жизни.

Диагностическая дуэль между машиной и человеком

Ожидается появление в ближайшем будущем возможности определять злокачественность новообразования ПЖ и оценивать ее по шкале Глисона при помощи искусственного интеллекта. Эту информацию озвучил в своем постерном докладе доктор медицинских наук Хунцянь Го (Hongqian Guo) из клиники Nanjing Drum Tower (Китай).

– Система запрограммирована на самообучение в процессе интерпретации образцов и демонстрирует очень хорошие результаты – ​заключения, выданные программным обеспечением, сопоставимы с таковыми, полученными у патологоанатомов.

Программа была разработана совместно с Nanjing Innovative Data Technologies, Inc. Были исследованы 918 образцов ПЖ 283 пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии. Оценка была проведена в соответствии с классификацией ISUP 2014 года.

Все образцы были поделены на опухоли низкого, промежуточного и высокого риска. Потребовалось немалое количество времени, чтобы машина научилась отличать раковые образцы от сомнительных, но с течением времени диагностическая точность програм­много обеспечения постепенно улучшалась. Затем машине были предоставлены 10 образцов ткани ПЖ от 10 разных пациентов для верификации наличия или отсутствия РПЖ, получив при этом точность результата 99,3% и высокое соответствие патологоанатомическим заключениям.

Машину пока еще предстоит обучить распознавать опухоли с высоким и низким индексом Глисона, поскольку включенные в исследование образцы были представлены преимущественно РПЖ среднего риска. Возможно, в будущем это программное обеспечение сможет проводить диагностику не только РПЖ, но и других видов онкопатологии, демонстрируя более высокий уровень определения злокачественности по сравнению с патологоанатомом.

Важно понимать, что машина не заменяет патологоанатома, но значительно облегчает ему работу за счет исключения человеческого фактора и может стать очень востребованным и нужным инструментарием в регионах с нехваткой хорошо подготовленных специалистов.

Прошедший конгресс отличался большим количеством образовательных форматов. Поэтому даже в очень большой статье невозможно осветить всю ту информацию, которая прозвучала в рамках этого масштабного мероприятия. Тем не менее даже несколько представленных нами докладов убеждают нас в том, что урология шагнула далеко вперед, в том числе в лечении серьезнейших заболеваний, и что в следующем году в Барселоне мы услышим еще немало интересных выступлений.

Подготовила Ирина Чумак

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (12), березень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.08.2020 Онкологія та гематологія Ключові аспекти набутої гемофілії

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку....

31.07.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня

У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Аналіз останніх міжнародних рекомендацій щодо системного лікування поширеного раку нирки

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою раку нирки і становить близько 80-85% усіх злоякісних уражень органа. У структурі онкологічної захворюваності дорослого населення на патологію припадає 2-3% усіх випадків злоякісних пухлин (B.I. Rini et al., 2009). Щороку у світі реєструють близько 209 тис. нових випадків захворювання та 102 тис. смертей від НКР....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Фізичні навантаження та вправи у пацієнтів з раком легені: чи справдяться очікування?

Раніше хворим на рак рекомендували відпочивати, одужувати й економити енергію, уникаючи втомливих фізичних навантажень. Тим не менше з кінця 1980-х років [1] з’являлися нові дані, підтримуючи уявлення про те, що фізична активність (будь-які тілесні рухи, що виробляються скелетними м’язами та призводять до енерговитрат) і фізичні вправи (включаючи лише заплановану, структуровану та повторювану діяльність, спрямовану на покращення або підтримку одного чи декількох компонентів фізичної форми) можуть забезпечити відповідну користь в онкології. Було повідомлено про обернену кореляцію між фізичною активністю (ФА) та смертю або рецидивом у хворих на рак [2-4]....