ЕССО‑2018: что нового в изучении воспалительных заболеваний кишечника?

14-17 февраля 2018 года в г. Вена (Австрия) состоялся 13-й Конгресс Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (ЕССО). В научной программе мероприятия особое внимание было уделено новым концепциям патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), современным стратегиям их лечения на ранних стадиях, возможностям диагностики и прогнозирования течения заболевания, своевременному выявлению диспластических изменений слизистой оболочки кишечника, а также периоперационному ведению больных. Предлагаем вниманию читателей обзор избранных докладов, представленных в рамках Конгресса ЕССО в этом году.

Индивидуальные вариации состава кишечной микробиоты во время ремиссии предшествуют обострениям болезни Крона
T. Braun и соавт.

У пациентов с болезнью Крона (БК) имеют место определенные изменения состава микробиоты кишечника. Однако до настоящего времени не установлено, представляют ли они в данном случае вторичное относительно ВЗК патологическое явление или выступают в роли первичного процесса, провоцирующего обострения заболевания. Ранее проведенные экспериментальные исследования у мышей продемонстрировали, что смоделированный с помощью взятой у пациентов с БК микробиоты дисбиоз кишечника усиливает провоспалительные реакции в организме-хозяине, указывая на участие этого клинико-лабораторного синдрома в патогенезе заболевания.

В ходе данного клинико-микробиологического исследования методом секвенирования были охарактеризованы 220 образцов кала, взятых у 42 пациентов с БК во время ремиссии. С целью сравнения были также исследованы ­образцы кала, взятые в период активного воспаления у 17 пациентов с БК, а также образцы кала здоровых лиц контрольной группы (n=22). В ходе последующего наблюдения в фазе ремиссии каждые 3 мес оценивали состояние пациентов по Шкале глобальной врачебной оценки (Physician’s Global Assessment, PGA), индекс активности болезни Крона (CDAI) и уровень биомаркеров (фекальный кальпротектин и С-реактивный белок). Фиксировали также случаи развития обострения заболевания.

Анализ полученных результатов продемонстрировал, что у пациентов с БК в состоянии клинической и серологической ремиссии отмечалось достоверное снижение альфа-разнообразия (разнообразие микробиоты в пределах образца) и увеличение индекса дисбиоза по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (p <0,001). Это свидетельствует о том, что дисбиоз кишечника не представляет собой всего лишь вторичное по отношению к воспалению явление. Индекс дисбиоза отрицательно коррелировал с альфа-разнообразием (коэффициент ранговой корреляции Спирмена r –0,49; p <0,0001) и положительно – ​с уровнями фекального кальпротектина (r=0,42; p <0,0001).

У пациентов с БК в фазе ремиссии было отмечено ­значимое уменьшение численности бактерий родов Rumino­coccaceae и Lachnospiraceae, а также увеличение численности бактерий рода Fusobacteriaceae. Затем были охарактеризованы индивидуальные вариации микробиоты в образцах кала, взятых перед обострением, в сравнении с вариациями у пациентов, остававшихся в состоянии ремиссии. Примечательно, что в образцах, взятых перед развитием обострения БК, были выявлены более значительные индивидуальные изменения микрофлоры (p=0,02; ROC AUC=0,75).

Таким образом, в фазе ремиссии у пациентов с БК сохраняются изменения микробных сообществ, а индивидуальные вариации микробиоты предшествуют обострениям БК. Эти факты подтверждают представления о том, что дисбиоз кишечника играет отдельную важную роль в патогенезе заболевания, а не является просто вторичным по отношению к нему явлением. Описанная авторами исследования модель обследования может быть использована в качестве образца для интенсификации стратегий профилактической терапии во время ремиссии. Полученные данные указывают на необходимость изучения того, можно ли изменить течение БК путем предотвращения дальнейших нарушений кишечной микробиоты во время ремиссии или активного терапевтического воздействия на них.

Корреляция биомаркеров с эндоскопическими исходами у пациентов с БК: данные исследования CALM
W. Reinisch и соавт.

Ключевой терапевтической целью ведения пациентов с БК является заживление слизистой оболочки пищеварительного тракта. При этом для оптимизации проводимого лечения используется оценка таких биомаркеров воспаления, как фекальный кальпротектин (ФК) и С-реактивный белок (СРБ). Исследование CALM продемонстрировало, что лучшие исходы, подтвержденные эндоскопически, достигаются у пациентов, лечение которых было интенсифицировано в ответ на изменения симптомов и/или биомаркеров, использованных для систематического контроля активности болезни, по сравнению с пациентами, которых лечили согласно традиционному подходу (J.-F. Colombel et al., 2017). Однако оптимальные пороговые значения этих биомаркеров для прогнозирования заживления слизистой оболочки первоначально не были установлены.

Для изучения связи между эндоскопическими резуль­татами и пороговыми значениями ФК и СРБ авторы оценили у взрослых пациентов с БК (n=244) корреляцию заживления слизистой оболочки (эндоскопический индекс тяжести БК – ​CDEIS <4), отсутствия глубоких язв (первичная конечная точка в исследовании CALM) и эндо­скопического ответа (снижение CDEIS >5 от исходного значения) с уровнями ФК и СРБ через 48 недель лечения с использованием критерия χ². Пороговые значения ФК (<250 или ≥250 мкг/г) и СРБ (<5 или ≥5 мг/л) на 48-й неделе основывались на критериях интенсификации лечения в группе систематического контроля. Ассоциация между двумя эндоскопическими конечными точками и пороговыми значениями СРБ и ФК через 48 недель представлена в таблице 1.

Было показано, что в исследовании CALM достоверно большее количество пациентов с концентрацией СРБ <5 мг/л достигло эндоскопических конечных точек. Аналогичные результаты были ассоциированы с уровнем ФК <250 мкг/г. При одновременном учете как СРБ, так и ФК двух эндоскопических конечных точек достигало даже большее количество пациентов.

Таким образом, выявленная корреляция пороговых ­значений биомаркеров с эндоскопическими результатами является важным фактором для определения тактики дальнейшего ведения пациентов с БК. Необходимы до­полнительные исследования пороговых значений био­маркеров.

Эффективность и безопасность ведолизумаба у пациентов с ВЗК, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли: многоцентровое ретроспективное исследование
U. Kopylov и соавт.

В исследованиях GEMINI было показано, что у ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) пациентов с БК и язвенным колитом (ЯК) отмечается лучший ответ на терапию ведолизумабом по сравнению с больными, уже получавшими ингибиторы ФНО. В исследовательских центрах Европы нами было проведено ретроспективное многоцентровое объединенное когортное исследование, в которое для терапии ведоли­зумабом были включены ранее не получавшие ингиби­торы ФНО пациенты с активным течением ВЗК. В качестве первичного исхода был выбран клинический ответ на 14-й неделе. В конечный анализ были включены как пациенты, находившие­ся под наблюдением спустя 14 недель лечения, так и лица, прекратившие применение ведолизумаба в любой момент времени. Протокол данного исследования был рассмотрен и одобрен Клиническим комитетом ЕССО.
С января 2015 г. терапию ведолизумабом назначили 184 ранее не получавшим ингибиторы ФНО пациентам из 23 клинических центров (50 пациентов с БК, 134 – ​с ЯК).

У 42 (82%) пациентов с БК зафиксирован ответ на ле­чение к 14-й неделе, у 32 (64%) – ​наступление кли­нической ремиссии, у 26 (52%) – ​достижение бесстероидной ремиссии (БСР; рис. 1). В последний период наблюдения (на 44‑й неделе (медиана клинической ремиссии – ​МКР – ​30-52 недели) из 35 пациентов с доступными для анализа данными у 27 (77,1%) выявлен ответ на лечение, у 24 (68,6%) – ​достигнута клиническая ремиссия, у 21 (60%) – ​БСР (рис. 2).

Рис. 1. Эффективность ведолизумаба при БК и ЯК на 14-й неделе лечения

Что же касается ЯК, то у 116 (79,1%) из 134 пациентов зафиксирован ответ на лечение, а 53 (39,5%) уже находились в состоянии ремиссии к 14-й неделе, 49 (36,6%) достигли БСР (рис. 1). На момент последнего периода наблюдения (42,5 недели; МКР – ​30-52 недели) из 103 пациентов с доступными для анализа данными у 79 (76,7%) отмечен ответ на лечение, 69 (67,0%) находились в состоянии ремиссии и 61 (59,2%) – ​достигли БСР (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность ведолизумабапри БК и ЯК в последнем наблюдении

Эндоскопическое улучшение было достигнуто у 8 (63,7%) из 11 пациентов с БК, у которых были доступны как исходные данные, так и данные, полученные в период после­дующего ­наблюдения, а заживление слизистой оболочки – ​у 5 (45,5%) пациентов. При ЯК заживление слизистой оболочки было достигнуто у 31 (58,5%) из 55 пациентов. Вторичная потеря ответа на лечение препаратом сформировалась у 9 (10%) из 90 пациентов, которые продолжали лечение через 39 (32-42) недель последующего наблюдения (рис. 3).

Рис. 3. Анализ по методу Каплана – Мейера в отношении прекращения применения ведолизумаба в зависимости от длительности лечения

О возникновении нежелательных эффектов было сообщено у 20 (11%) пациентов; это привело к прекращению лечения 6 (3,3%) пациентами.

Таким образом, ведолизумаб был эффективен для индукции клинической ремиссии и достижения ответа у пациентов, ранее не получавших ингибиторы ФНО. Частота достижения ответа была аналогичной при ЯК и БК. В данной популяции пациентов эффективность ведолизумаба является более высокой, чем у пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО, и сравнима с эффективностью ингибиторов ФНО для данной популяции.

Экспертный консенсус ECCO и обзор стратегий прекращения лечения при ВЗК
G. Doherty и соавт.

При применении каждого класса лекарственных средств для лечения ВЗК (5-аминосалицилаты, иммуномодуляторы и препараты для биологической терапии) существует риск развития рецидива после снижения дозы либо отмены (­независимо от того, используются ли они в качестве монотерапии либо в комбинации). Клиницистам зачастую трудно решить, когда целесообразно рассмотреть возможность прекращения либо отмены лечения. Экспертная группа ЕССО проанализировала данные опубликованной литературы и сформулировала ряд положений, которые легли в основу тематического обзора ЕССО по стратегии прекращения лечения ВЗК (G. Doherty, K.H. Katsanos, J. Burisch et al., 2017). Цель этого экспертного консенсуса заключалась в предоставлении основанного на данных доказательной медицины руководства, которое помогло бы лечащим врачам в партнерстве со своими пациентами принимать решения о прекращении терапии.

Экспертами ЕССО были оценены вероятность возникновения рецидива после прекращения применения каждого класса препаратов для лечения ВЗК и факторы, ассоциированные с изменением риска развития рецидива после прекращения лечения, а также рассмотрена стратегия мониторинга и раннего выявления рецидива. В целом было подтверждено, что пациенты в состоянии клинической, биохимической и эндоскопической ремиссии имеют большую вероятность сохранить ее после прекращения лечения. При рецидиве заболевания после отмены лечения повторное назначение ранее получаемой терапии обычно (но не всегда) оказывается успешным. Важной темой консенсуса является то, что решение о прекращении лечения должно быть индивидуализированным и его обязательно необходимо принимать совместно с пациентом. Рабочая группа также идентифицировала приоритетные сферы и ключевые вопросы, которые должны стать предметом будущих исследований в этой области клинической практики ведения пациентов с ВЗК.

Риск развития рака у пациентов с ВЗК ассоциирован с возрастом и недавним применением иммуномодуляторов, в то время как препараты для биологической терапии и аминосалицилаты обладают онкопротективными свойствами: анализ данных швейцарского когортного исследования
T. Greuther и соавт.

Рак относится к числу осложнений у пациентов с длительным течением ВЗК. Прием иммуномодуляторов может способствовать повышению риска развития злокачес­твенных новообразований, несмотря на контроль связанного с болезнью хронического воспаления. Однако существующие данные остаются неполными. Для оценки заболеваемости и распространенности злокачественных новообразований у пациентов с ВЗК, факторов риска их развития, а также протективных факторов мы провели перекрестный лонгитудинальный анализ общенационального когортного исследования SIBDCS. Анализ охватил данные всех пациентов с ВЗК, включенных в SIBDCS с 2007 по 2013 г. Данные пациентов со злокачественными новообразованиями (рак, дисплазия или лимфома) сравнивали с таковыми в контрольной группе. На втором этапе для расчета риска развития рака в анализ включали только пациентов, не имевших злокачественного новообразования на момент и в течение года после включения в исследование.

Злокачественные новообразования были идентифицированы у 122 (3,9%) из 3119 пациентов. Среди этих пациентов у 23% был диагностирован рак органов желудочно-кишечного тракта, у 22,1% – ​дисплазия и у 9,0% – ​рак кожи. Злокачественные новообразования чаще развивались у мужчин, а также у пациентов старшего возраста и с большей длительностью течения ВЗК. Среди них также было больше пациентов с фистулами, хирургическими вмешательствами на кишечнике или связанными с фистулами. Больные раком чаще принимали антибиотики и кортикостероиды и в то же время реже получали препараты для биологической терапии (табл. 2). В модели множественной логистической регрессии возраст (относительный риск – ​OР 1,04; p <0,001), ЯК (ОР 1,68; p=0,03), оперативное вмешательство на кишечнике (OР 4,51; p <0,001), фистула (OР 1,74; p=0,015) и лечение кортикостероидами (OР 2,13; p=0,001) являлись независимыми предикторами наличия рака, в то время как использование 5-аминосалицилатов (5-АСК; OР 0,61; p=0,036) и препаратов для биологической терапии (OР 0,38; p <0,001) были определены как протективные факторы.

Из 2580 пациентов, у которых при включении в исследование не был диагностирован рак, у 67 (2,6%) впоследствии были зафиксированы злокачественные ново­образования. На основании медианы длительности перио­да последующего наблюдения 4,9 года (межквартильный размах 2,7 года – ​7 лет) и общего последующего наблюдения продолжительностью 12 420,8 пациенто-лет был рассчитан показатель заболеваемости, составивший 539/100 000. Чаще всего сообщалось о развитии колоректального рака (17,9%), дисплазии (14,9%), злокачественных новообразований кожи (13,4%) и лимфомы (9,0%). В однофакторной регрессионной модели Кокса возраст, оперативное вмешательство на кишечнике, лечение антибиотиками и недавнее использование иммуномодуляторов выступали предикторами развития рака, в то время как лечение 5-АСК и препаратами для биологической терапии были определены как протективные факторы. Их влияние оставалось значимым и в многофакторном регрессионном анализе (табл. 3).

Таким образом, в масштабной общенациональной когорте пациентов с ВЗК онкологическая патология была выявлена у 3,9% больных, при этом у 2,6% пациентов рак развивался в течение 5 лет наблюдения. Возраст и недавнее использование иммуномодуляторов выступали в качестве основных факторов риска развития рака, тогда как лечение 5-АСК и препаратами для биологической терапии оказались протективными факторами.

КОММЕНТАРИЙ ЭКСПЕРТА

Андрей Эдуардович Дорофеев, д. мед. н., профессор, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

В настоящее время ВЗК, к которым относится ЯК и БК, являются серьезной медико-социальной проблемой в Укра­ине и во всем мире. Это связано с тем, что данными заболеваниями страдают люди молодого, трудоспособного возраста, отмечается рост не только заболеваемости ВЗК, но и частоты более тяжелых и распространенных форм болезни, которые нередко сопровождаются внекишечными проявлениями. Недоста­точные знания о патогенезе ВЗК и сложная диагностика приводят к тому, что постановка правильного диагноза зачастую затягивается, это в свою очередь обусловливает несвоевременное назначение терапии и развитие осложнений. Одним из звеньев патогенеза ВЗК является нарушение кишечного микробиома, который изменяется не только при обострении, но и в период ремиссии. Особенно важной является оценка необходимости коррекции нарушений микробиома у пациентов с БК в стадии ремиссии, поскольку эти нарушения могут служить патогенетическим базисом для возникновения последующих обострений заболевания, поддерживая воспаление и изменения местного иммунитета в кишечнике. Это убедительно показано в работе T. Braun и соавт.

Одной из актуальных проблем диагностики и контроля эффективности терапии при ВЗК является выявление неинвазивных биомаркеров, определяющих степень и выраженность воспалительных изменений в кишечнике у пациентов с ВЗК. Такими биомаркерами, наиболее успешно используемыми в современной гастроэнтерологической практике, являются фекальный кальпротектин и С-реак­тивный белок. T. Reinisch и соавт. показали их высокую информативность в сравнении с колоноскопией – ​главным методом диагностики и дифференциальной диагностики ВЗК.

При ВЗК назначают базисную терапию, в которую входят месалазин, кортикостероиды, иммуносупрессоры и препараты для биологической терапии. В настоящее время доказано, что задачей лечения пациентов с ВЗК является достижение глубокой ремиссии, которая включает не только уменьшение выраженности клинической симптоматики и улучшение эндоскопической картины, но и полный контроль над кишечным воспалением. В работе G. Doherty и соавт. обсуждается концепция выбора стратегии лечения пациентов с ВЗК, а в ретроспективном исследовании U. Kopylov и соавт. подчеркивается, что использование иммунобиологических препаратов является одним из самых эффективных методов лечения пациентов с ВЗК на сегодняшний день. Исследователи приходят к выводу, что ведолизумаб обладает высокой эффективностью у пациентов с ЯК и БК, как получавших, так и не получавших ингибиторы ФНО.

При ВЗК в слизистом и подслизистом слое кишечника развивается хроническое воспаление, поэтому пациенты с ВЗК входят в группу риска возникновения рака толстой кишки. Это особенно важно учитывать при выборе терапии с использованием иммуносупрессоров, что изучено в работе T. Greuther и соавт. Исследователи подчеркивают, что при длительном применении иммуносупрессивной терапии у лиц с ВЗК возрастает риск развития колоректального рака. Перспективным методом терапии может быть применение месалазина и иммунобиологических препаратов.

Перевела с англ. Елена Терещенко

При поддержке ООО «Такеда Украина». 
UA/IBDD/0518/0016

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.