Гастропарез: причины, клиника и тактика лечения

Гастропарез – ​это хроническое нарушение моторной функции желудка, обусловленное нарушением интрагастральной гладкомышечной иннервации и сопровождающееся замедлением эвакуации пищевого химуса в тонкую кишку при отсутствии механической обструкции.

Данные о заболеваемости гастропарезом неизвестны, предположительно он наблюдается у 4-5% населения, причем женщины страдают данной патологией в 3 раза чаще, чем мужчины. У лиц пожилого возраста заболеваемость значительно выше, чем у молодых и представителей средней возрастной категории.

Исследование, проведенное в США в рамках Рочестерского эпидемиологического проекта, показало, что уровень заболеваемости гастропарезом в 1996-2006 гг. составил 9,8 случая среди женщин и 2,4 среди мужчин. Распространенность данной патологии составила 24,2 случая на 100 тыс. населения, причем была в 4 раза выше среди женщин (37,8 случая на 100 тыс.), чем среди мужчин (9,6 на 100 тыс.). В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном в США (штат Миннесота), в популяции пациентов с сахарным диабетом (СД) показано, что кумулятивный уровень заболеваемости гастропарезом в течение 10 лет существенно выше у больных СД 1 типа (5,2%) по сравнению с пациентами с СД 2 типа (1%) и контрольной группой (0,2%).

Частота госпитализаций по поводу гастропареза как основного или сопутствующего диагноза в период с 1995 по 2004 г. значительно возросла (на 158%), особенно после 2000 г. (на 138%). Данное патологическое состояние влечет за собой существенные экономические и социальные последствия, связанные с повышением прямых расходов здравоохранения на оказание первой помощи и стационарное лечение, снижение качества и сокращение продолжительности жизни пациентов.

К основным причинам развития гастропареза относятся СД (29% случаев), последствия хирургических вмешательств (13%), в 32% случаев диагностиру­ется идиопатическая этиология заболевания. Более редкими этиологическими факторами пареза желудка являются неврологические расстройства (болезнь Паркинсона, травмы и опухоли центральной нервной системы и ствола головного мозга, повышение внутричерепного давления, анорексия), вирусные инфекции, коллагеновые (системная склеродермия, амилоидоз) и сосудистые (инфаркт миокарда, ишемия при политравме и ожогах и др.), эндокринные (гипотиреоз, гипопаратиреоз) заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Преходящий ятрогенный гастропарез может быть индуцирован алкоголем, никотином и некоторыми лекарственными препаратами, в частности опиоидными анальгетиками, некоторыми противодиабетическими средствами (синтетические аналоги амилина, агонисты глюкагоноподобного пептида 1), трициклическими антидепрессантами, клонидином, блокаторами кальциевых каналов, агонистами допамина, циклоспорином, прогестероном, препаратами лития, ингибиторами протонной помпы, блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов и холинолитиками.

СД является наиболее распространенным системным заболеванием, связанным с гастропарезом. В эпидемио­логических исследованиях показано, что у 5-12% пациентов с диабетом наблюдаются симптомы, связанные с данной патологией. С помощью сцинтиграфии, проведенной в специализированных медицинских центрах, верифицированное замедление скорости опорожнения желудка выявлено в среднем у 40% больных СД 1 типа и 30% больных СД 2 типа.

Идиопатический гастропарез относится к гастропарезам неясной этиологии. В исследовании I. Soykan и соавт. (1998) показано, что среди обследованных 146 пациентов с парезом желудка у 36% больных причины развития заболевания были идиопатическими, у 29% – ​СД, у 13% – ​хирургические вмешательства на желудке, у 7,5% – ​болезнь Паркинсона, у 4,8% – ​коллагенозы, у 4,1% – ​кишечная псевдообструкция и у 6% – ​сочетанными. По данным консорциума ­клинических иссле­дований гастропареза, которые представляют собой коллективный научный опыт ­нескольких специализированных исследовательских центров, примерно у 60% пациентов гастропарезы были идиопатическими.

Возможными причинами развития идиопатического гастропареза считаются перенесенные ранее инфекции. С возникновением данного заболевания ассоциированы острый вирусный гастроэнтерит, вирус Эпштейна – ​Барр, ротавирус, цитомегаловирус, вирус простого герпеса. Появление у ранее здоровых лиц на фоне полного благополучия внезапной тошноты, рвоты, сопровождающейся повышением температуры, судорог и последующая длительная персистенция диспепсических симптомов могут свидетельствовать о поствирусном гастропарезе. В случае если вирусная инфекция не приводит к нейропатии, поствирусный гастропарез имеет благоприятный прогноз и разрешается при помощи диетических ограничений и приема прокинетиков. В то же время у части пациентов развивается вызванная семейством герпесвирусов вегетативная дисфункция и синдром Гийена – ​Барре, связанный с дегенерацией симпатической цепи. У таких больных симптомы имеют медленное разрешение, могут беспокоить пациента на протяжении нескольких лет и связаны с худшим прогнозом по сравнению с поствирусным гастропарезом без вегетативных расстройств.

Третьей по распространенности причиной развития гастропареза являются оперативные вмешательства на желудке, в частности ваготомия, антирефлюксные операции, бариатрическая хирургия. У больных с пептической язвой вероятность развития осложнений в виде пареза желудка существенно выше при стволовой ваготомии с антрумэктомией, к менее травматичным последствиям нарушения эвакуаторной функции желудка приводит селективная проксимальная ваготомия с дистальной резекцией желудка и гастроеюностомией по Ру.

Хирургические методы лечения ожирения (продольная резекция желудка, шунтирование желудка, рукавная гастропластика) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (фундопликация) являются общепризнанными этиологическими факторами гастропареза. По данным исследований консорциума клинических исследований гастропареза, фундопликация по Ниссену в настоящее время является наиболее распространенной причиной постхирургического пареза желудка (52%), далее следуют частичная резекция желудка (22%), миотомия или эзофагогастрэктомия (по 9% соответственно), а также гастропластика и ваготомия (4% соответственно). В исследовании C.T. Frantzides и соавт. (2006) показано, что в первые 3 мес после лапароскопической фундопликации из 615 больных симптомы гастропареза в виде постпрандиального насыщения и метеоризма наблюдались у подавляющего большинства прооперированных пациентов (88 и 64% соответственно). Однако через 12 мес после оперативного лечения у более чем 90% больных данные симптомы самостоятельно разрешились.

Физиологический механизм моторно-эвакуаторной функции желудка реализуется за счет координированного взаимодействия проксимального и фундального отделов желудка, обеспечивающих постоянную тоническую активность, с антро-пилорическим отделом, в котором генерируются перистальтические волны с частотой 3 в 1 мин. За счет антро-дуоденальной координации осуществляется эвакуация измельченного пищевого химуса через привратник в двенадцатиперстную кишку благодаря градиенту давления. Четкая синхронизация между вегетативной и энтеральной системами, гладкой мускулатурой и специализированными ­водителями ритма – интерстициальными клетками Кахала (ИКК) – ​обеспечивает нормальное сокращение и опорожнение желудка. При нарушении функций каждой из состав­ляющих двигательного механизма развивается парез желудка.

Автономная нейропатия возникает вследствие СД или послеоперационной травмы блуждающего нерва. Другой невропатический подтип гастропареза развивается из-за вегетативной дисфункции с вовлечением как стимулирующих, так и ингибирующих нервов, при этом наиболее распространенным дефектом является потеря экспрессии нейронального оксида азота (nNOS), не связанная с уменьшением числа самих нейронов.

Патологические изменения гладкомышечных клеток желудка характеризуются их гипоплазией или дегенерацией, увеличением фиброза мышечного слоя. Мио­па­тический гастропарез развивается на фоне амилоидоза, склеродермии или других коллагеновых сосудистых заболеваний. При этом развитие пареза желудка является компонентом более обширного нарушения моторики, влияющего на другие органы, такие как тонкая кишка, нижний пищеводный сфинктер и пищевод.

Снижение количества ИКК является наиболее распространенным и патогномоничным клеточным дефектом, идентифицированным с помощью гистологичес­кого исследования биопсийного материала стенки желудка у пациентов с гастропарезами. ИКК – ​основные генераторы медленных волн, передающие нейронные импульсы на гладкие мышцы желудка. Потеря ИКК приводит к нарушению формирования и распространения медленных электрических волн желудка, что, в свою очередь, вызывает желудочную дизритмию. Нарушения перистальтического ритма чаще всего проявляются в виде урежения (брадигастрии) и, значительно реже, учащения (тахигастрии) желудочных сокращений. Одной из причин уменьшения инфильтрации ИКК при диабетическом гастропарезе является дефицит инсулиноподобного фактора роста 1 и абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность, вследствие которых развивается атрофия гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом снижается активность фактора стволовых клеток гладкой мускулатуры (Kit-лиганда), необходимого для поддержания выживания ИКК.

В патогенезе гастропареза существенную роль также играет оксидативный стресс. Протективную функцию относительно окислительного повреждения осуществляет цитопротективный белок гемоксигеназа‑1. В экспериментальных моделях диабета показано, что снижение активности данного фермента приводит к потере ИКК и нарушению моторики желудка, а усиление экспрессии гемоксигеназы‑1 способствует восстановлению эвакуаторной функции и препятствует развитию гастропареза.

Клинические проявления гастропареза неспецифичны. Наиболее частыми симптомами являются тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, вздутие живота, эпигастральная боль. Выраженность симптомов заболевания варьирует от легкой до тяжелой. Данные, полученные в исследованиях Н.Р. Parkman и соавт. (2011) при участии когорты из 254 пациентов с идиопати­ческим гастропарезом и 137 пациентов с диабети­ческим гастропарезом (78 больных СД 1 типа и 59 – ​СД 2 типа), продемонстрировали, что общие симптомы гастропареза у пациентов обеих групп включают тошноту (>90% пациентов), рвоту (84%) и раннее постпрандиальное насыщение (60%). Несколько реже у больных наблюдаются тяжесть и боль в верхней части живота. Имеются некоторые особенности клинической симптоматики в зависимости от этиологии гастропареза. Так, пациенты с СД 2 типа были в среднем на 13 лет старше на момент появления симптомов гастропареза по сравнению с больными идиопатическим гастропарезом, и течение заболевания у таких пациентов было более тяжелым. Среди хронических симптомов у пациентов с диабетическим гастропарезом наблюдались более интенсивные тошнота и рвота, чем у пациентов с идиопатическим гастропарезом, тогда как у последних превалировали жалобы на выраженное чувство раннего насыщения и переполнения желудка после приема пищи.

Одним из частых проявлений идиопатического гастропареза является боль в верхнем отделе живота. Исследователями консорциума клинических иссле­дований гастропареза изучен симптом боли в животе и его корреляция с другими клиническими факторами у 393 пациентов с парезом желудка. Результаты проведенных исследований показали, что болевой синд­ром умеренной степени выраженности наблюдался у 261 (66%) пациента. Боль/дискомфорт преобладал у 81 (21%) пациента; у 172 (44%) больных превалировала диспепсическая симптоматика в виде тошноты и рвоты. Умеренно сильная боль встречалась чаще при идиопатических гастропарезах, чем у больных с СД, и коррелировала с тяжестью тошноты/рвоты, вздутия живота, была связана с употреблением опиатов, но не со скоростью опорожнения желудка. Тяжесть течения гастро­пареза, депрессия и тревожность были более выра­женными при наличии абдоминальной умеренно   сильной боли, что также влияло на снижение качества жизни пациентов. Преобладающая боль/дискомфорт были связаны с ухудшением качества жизни. Авторами был сделан вывод о распространенности при гастро­парезах умеренно тяжелой абдоминальной боли, которая свя­зана с идиопатической этиологией заболевания и упот­реблением опиатов и ухудшает качество жизни ­пациентов.

Вздутие живота различной степени выраженности хотя и встречается достаточно редко, существенно снижает качество жизни пациентов. Оценка распространенности метеоризма и степени его тяжести осуществлена W.L. Hasler и соавт. (2011) у 335 пациентов с гастропарезами. Тяжелая выраженность вздутия живота, оцененная по значению индекса кардинальных симптомов гастропареза (GCSI ≥4), была отмечена у 41% пациентов. Степень тяжести метеоризма, связанная с женским полом и избыточной массой тела, коррелировала с интенсивностью тошноты, постпрандиального переполнения желудка, болью в животе и нарушением функции кишечника. Противомикробные средства, пробиотики и антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина могут уменьшить выраженность симптомов. Качество жизни пациентов, связанное с заболеванием, и общие показатели благополучия постепенно снижались с увеличением степени тяжести вздутия живота.

У части больных отмечается совпадение симптомов идиопатического гастропареза и функциональной диспепсии (overlap-syndrom). У 20-40% пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом наблюдается замедление скорости опорожнения желудка, следова­тельно, в таких случаях сглаживаются различия между идиопатическим гастропарезом и функциональной диспепсией.

Ряд функциональных расстройств могут иметь схожую симптоматику с гастропарезом, в частности руминационный синдром и синдром циклической рвоты. При руминационном синдроме легкая повторная регургитация, как правило, возникает в течение 15 мин после начала приема пищи, в отличие от рвоты при гастропарезах, которая обычно происходит в позднем постпрандиальном периоде. Результаты исследований опорожнения желудка и тестов на рН пищевода обычно в норме. При синдроме циклической рвоты проявления симптомов продолжаются в течение 3-5 дней и повторяются каждые 3-4 мес без видимой причины. Иногда рвота возникает на фоне стресса, мигренозного приступа, ­ассоциирована с менструальным периодом. У большинства пациентов результаты сцинтиграфии желудка, антродуоденальной манометрии и электрогастрографии  в норме, что свидетельствует о том, что симптомы не являются результатом нарушения моторики ЖКТ.

Персистирующая симптоматика при парезе желудка приводит к потере аппетита, снижению массы тела, в тяжелых случаях – ​к значительным трофологическим нарушениям и обезвоживанию, электролитным нарушениям, провоцирующим развитие сопутствующих заболеваний.

Гастропарез связан с серьезными психологическими расстройствами. Оценка распространенности психопатологии среди 378 пациентов с гастропарезом показала, что тревожность в сочетании с депрессией присутствовала у 24% больных, тяжелая тревожность – ​у 12,4%, депрессия – ​у 23% и соматизация – ​у 50%. Уровни тревожности и депрессии коррелировали с выраженностью симптомов заболевания. Систематический обзор по оценке качества жизни пациентов, включивший результаты 11 исследований (n=2076), показал, что у больных с гастропарезом регистрировалось низкое качество жизни по сравнению с демографическими нормами и отрицательная связь между качеством жизни и степенью тяжести симптомов. В одном из исследований, посвященном оценке эффективности психотерапии у пациентов с гастропарезами (n=120), было установлено, что в группе пациентов, получающих психотерапевтическое вмешательство, были уменьшены симптомы депрессии и улучшена функция желудка, однако данное исследование имело значительные методологические ограничения.

Осложнениями длительно существующего гастропареза являются тяжелое течение эрозивного рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни, рефрактерное к кислотосупрессивной терапии, синдром Мэллори – ​Вейса, формирование безоаров желудка.

Диагностика гастропареза основана, прежде всего, на тщательном анализе жалоб и анамнеза больного и сопоставлении их с результатами инструментальных исследований, подтверждающими замедление опорожнения желудка от твердой пищи и отсутствие механической обструкции.

При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие предшествующих операций на желудке, включая бариатрические методы лечения ожирения, неврологических расстройств, вирусных инфекций. Пациентам необходимо провести биохимический скрининг диабета (гликированный гемоглобин), нарушений функции щитовидной железы (трийодтиронин, тироксин и тиреотропный гормон), аутоиммунных заболеваний (антинуклеарные антитела, антитела к антигену Scl‑70, антитела к тканевой трансглутаминазе).

Рентгенологический метод исследования желудка с бариевой взвесью не является высокочувствительным методом измерения его эвакуаторной функции, поскольку трудно определить относительную долю контраста, доставляемого в кишечник, а используемый субстрат является нефизиологичным для пациента. Тем не менее неполная эвакуация бария или ее отсутствие через 30 мин и присутствие контраста в желудке в течение 6 ч указывают на гастропарез. Наибольшая ценность рентгенографии с бария сульфатом заключается в исключении повреждений слизистой оболочки желудка и механической обструкции.

При проведении верхней эндоскопии в желудке могут быть обнаружены остатки съеденной накануне пищи, что при наличии соответствующей симптоматики является косвенным свидетельством наличия гастропареза.

Согласно Американским рекомендациям по диагностике и лечению гастропареза (2013), объективно демонстрируют задержку опорожнения желудка 3 инструментальных исследования: сцинтиграфия, дыхательные тесты и использование беспроводной капсулы для определения моторно-эвакуаторной функции желудка.

Сцинтиграфия желудка с пробным завтраком (белок 2 яиц + 2 тоста с джемом + 120 мл воды), меченным радиоактивными изотопами ⁹⁹Тс или ¹¹¹In, является золотым стандартом диагностики гастропареза. В норме через 1 ч после пробного завтрака в желудке остается 69% объема пищи, через 2 ч – ​24%, через 6 ч – ​1,2%. При легкой (I степени) гастропареза объем пищи в желудке спустя 4 ч после пробного завтрака составляет 11-20% от первоначального, при II степени – ​21-35%, при III степени – ​36-50% и IV степени – ​более 50%. Методика имеет ограниченное применение, поскольку требует наличия специального дорогостоящего оборудования, сопряжена с лучевой нагрузкой и значительными временными затратами на проведение иссле­дования. ¹³С-октановый дыхательный тест является вторым стандартизированным методом диагностики гастро­пареза с высокой чувствительностью (86%) и специфичностью (80%). Методика состоит в том, что пациент принимает стандартный завтрак из яичницы-болтуньи, смешанной с ¹³С-октановой (каприловой) кислотой. Октановая кислота, меченная ¹³С, эвакуируется из ­желудка в двенадцатиперстную кишку, где про­исходит ее абсорбция и метаболизм в печени с последующим выделением ¹³СO₂ с выдыхаемым воздухом. Уровень углекислого газа регистрируется с помощью масс-спектрометра или инфракрасной лазерной спектроскопии. Данный тест дает возможность количественной оценки скорости эвакуации содержимого желудка, не имеет ограничений для проведения у беременных, детей, послеоперационных больных, поскольку от­сутствует лучевая нагрузка, может быть выполнен многократно.

Инновационная методика, разработанная и используемая за рубежом, состоит в применении специальной одноразовой капсулы SmartPill, снабженной микропроцессором, который передает данные на регистрирующее устройство, закрепленное на поясе пациента, в процессе прохождения капсулы по ЖКТ. Технология SmartPill позволяет одновременно измерить рН, давление, температуру, частоту и амплитуду сокращений различных отделов ЖКТ, точно оценить время и скорость опорожнения желудка, однако в настоящее время для отечественной медицины данная методика недоступна.

В качестве альтернативных методов оценки скорости опорожнения желудка используются электрогастрография, антродуоденальная манометрия, ультразвуковое исследование желудка с пробным завтраком, тест с водной нагрузкой, магнитно-резонансная томография (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).

Следует учитывать то, что перед проведением любого вида тестов на опорожнение желудка больной должен за 48-72 ч до исследования прекратить прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на эвакуаторную функцию, в частности холинолитиков, антисекреторных средств, наркотических анальгетиков, трициклических антидепрессантов, прокинетиков и противорвотных препаратов.

Больным с СД необходимо измерять уровень глюкозы в крови до начала проведения теста, поскольку сама по себе гипергликемия (уровень глюкозы >200 мг/дл) замедляет опорожнение желудка. Поэтому для получения объективных результатов диагностическое тестирование пациентов с СД следует проводить при достижении относительной эугликемии (уровень глюкозы в крови <275 мг/дл).

Лечение гастропареза зависит от степени тяжести заболевания. Основными принципами коррекции данного состояния является модификация режима приема пищи, а также качества и количества продуктов, которые легко усваиваются и восстанавливают электролитный и витаминный баланс в организме. Главная задача терапии гастропареза состоит в выявлении и устранении основных причин данной патологии, а также в уменьшении и устранении диспепсических симптомов (тошноты, рвоты, метеоризма и абдоминальной боли).

Диетическое питание является основным методом лечения пациентов с гастропарезом легкой степени тяжести и неотъемлемой составляющей терапевтических мероприятий при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Рекомендуется частый – ​до 4-6 раз в сутки – ​прием пищи малыми порциями, поскольку при употреблении небольшого количества продуктов питания опорожнение желудка происходит быстрее. Пищу необходимо тщательно пережевывать для уменьшения энергетических затрат желудка для ее измельчения. Преимущественным должно быть употребление жидкой и мягкой пищи. После приема пищи не следует занимать горизонтальное положение в течение 2-3 ч, так как в положении лежа отсутствует «гравитационная помощь» опорожнению желудка. Основной прием пищи должен осуществляться преимущественно в первой половине дня. В рационе необходимо ограничить содержание животных и растительных жиров и грубоволокнистой клетчатки (апельсины, яблоки, инжир, капуста, бобовые, цельнозерновые злаки, орехи, семечки), поскольку эти продукты увеличивают время опорожнения желудка. Поэтому в диетическом питании больных гастропарезом следует отдавать предпочтение продуктам с низким содержанием жира (куриное мясо без шкурки, индюшиное филе, тунец, обезжиренный творог, молоко 1% жирности, молочные коктейли, простой йогурт, яйца, заварной крем); фруктам и овощам, подвергшимся кулинарной обработке (запеченные, консервиро­ванные, в виде пюре или коктейлей, кисели, соки). Рекомендуются супы на овощном отваре, нежирном мясном или рыбном бульоне, белый хлеб, сухари, кексы, крекеры, баранки, макаронные изделия, картофель и рис. Алкоголь и никотин замедляют скорость опорожнения желудка, поэтому больным с гастропарезом запрещено употребление спиртных напитков и курение.

При непереносимости перорального питания пациентам со среднетяжелым и тяжелым нарушением эвакуаторной функции желудка назначается зондовое питание или введение питательных смесей через еюностому. Показанием для энтерального питания является сни­жение массы тела на 10% или более в течение 3-6 мес и/или повторяющиеся госпитализации в связи с рефрактерными симптомами. Парентеральное питание может назначаться в тяжелых случаях и на короткий срок, поскольку оно приводит к атрофии слизистой оболочки кишечника и нарушению микробного гомеостаза оранизма, а также дает большое количество септических и метаболических осложнений.

Важное значение имеет выявление и контроль заболевания, усиливающего симптоматику гастропареза. Известно, что высокие уровни гликемии могут способствовать замедлению опорожнения желудка. Поэтому у больных СД важно достичь снижения уровня глюкозы в крови до значений, близких к нормальным. Всем пациентам с диабетическим гастропарезом необходим контроль 2-часового уровня постпрандиальной гликемии. Для предотвращения выраженной постпрандиальной гипергликемии наряду с утренней инъекцией инсулина длительного действия следует применять инсулин короткого действия сразу после приема пищи. Больным с гипотиреозом требуется тщательная коррекция заместительной терапии гормонами щитовидной железы.

Медикаментозное лечение включает использование средств, стимулирующих моторно-эвакуаторную функцию желудка, и противорвотных препаратов. Прокине­тические лекарственные средства повышают сократительную активность антрального отдела желудка, нормализуют антро-дуоденальную координацию, способствуя опорожнению желудка от пищевых масс. Препаратом первой линии прокинетической терапии, рекомендованным гайдлайном по диагностике и лечению гастропареза (2013), является метоклопрамид. Препарат назначается в дозе 5-10 мг 2-3 р/день. В случае хорошего клинического ответа обеспечивается поддержание ремиссии при минимальной эффективной дозе. В случае непереносимости метоклопрамида и появления побочных эффектов пациенту может быть назначен домперидон, который, по данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США, обладает сопоставимой клинической эффективностью и меньшим количеством неблагоприятных явлений со стороны нервной системы. Доза домперидона составляет 10 мг 3 р/день, в случае неполного ответа возможно титрование дозы до 10-20 мг 3-4 р/день в зависимости от переносимости препарата. При сохраняющихся постоянных симптомах в качестве альтернативы терапии прокинетиками коротким курсом может быть использован эритромицин в дозе 250-500 мг 3 р/день. Эритромицин является агонистом мотилиновых рецепторов, поэтому обладает прокинетическими свойствами. Его применение ограничено в связи с развитием толерантности и побочных эффектов. Более выраженным терапевтическим эффектом обладают производные макролидов – ​азитромицин, атилмотин, митемцинал. Последний, по результатам исследований, в дозе 10 мг 2 р/день обеспечивает значительное уменьшение симптомов гастропареза у больных СД 1 и 2 типа.

Сегодня все чаще используются прокинетики последних поколений с лучшим профилем безопасности, в частности мосаприд, итоприда гидрохлорид, прукалоприд. Препараты этой группы не проникают через гематоэнцефалический барьер и метаболизируются, минуя систему цитохрома Р450, что дает основание рассматривать их как препараты выбора в лечении пациентов с нарушением моторики желудка.

В качестве дополнительного средства для купирования тошноты и рвоты используется ондансетрон в форме таблеток для сублингвального приема в дозе 8 мг 3 р/день, при продолжающейся беспрерывной рвоте – ​в виде в/в инъекций по 4 мг 2 р/день. По мере купирования симптомов дозу противорвотного средства постепенно уменьшают.

Перспективными препаратами для лечения пациентов с диабетическим и идиопатическим гастропарезом являются агонисты рецепторов грелина. Грелин, вырабатываемый слизистой оболочкой желудка, имеет структурное сходство с мотилином и в экспериментах на животных продемонстрировал высокую прокинетическую активность. Назначение агонистов рецепторов грелина больным с идиопатическим гастропарезом улучшало опрожнение желудка. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2В фазы эффективности и безопасности препарата реламорелин у 393 больных СД с симптомами гастропареза показало, что у пациентов с умеренным и тяжелым диабетическим гастропарезом реламорелин значительно уменьшал выраженность основных клинических симптомов и общий индекс активности заболевания по сравнению с плацебо, увеличивал скорость опорожнения желудка и в целом его использование было безопасным и хорошо переносилось пациентами.

Для купирования абдоминальной боли при гастропарезе используют нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, напроксен), комбинацию ингибиторов протонной помпы и прокинетиков, а также низкие дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА) и нейролептиков. Начальная доза ТЦА составляет 10-25 мг перед сном, при отсутствии эффекта дозу постепенно увеличивают до 75 мг. Вторичные амины – ​нортриптилин и дезипрамин – имеют меньше побочных эффектов, чем амитриптилин, который может замедлять опорожнение желудка. Сульпирид в дозе 100 мг 2 р/день способствует уменьшению тошноты и чувства постпрандиального переполнения.

Для лечения гастропареза, резистентного к терапии прокинетиками, используются инъекции ботулотоксина в пилорический сфинктер. Данный вид терапии способствует улучшению опорожнения желудка посредством угнетения функции высвобождения внеклеточных медиаторов в мышцах пилорического отдела и снижения тонуса пилорического сфинктера. Однако данный вид лечения имеет ограниченную терапевтическую эффективность и носит временный характер. Средняя продолжительность ремиссии, по данным ограниченного исследования при участии 63 больных гастропарезом, составила около 5 мес, и у 43% пациентов наблюдалось уменьшение выраженности клинической симтоматики. Однако на основании результатов рандомизированных контролированных испытаний сделан вывод об отсутствии у ботулотоксина преимуществ перед плацебо, в связи с чем в настоящее время интрапилорические инъекции ботулотоксина не рекомендуются.

Альтернативным методом лечения при наличии тяжелых симптомов гастропареза, не поддающихся купированию медикаментозными средствами, является электрическая стимуляция желудка с помощью имплантации нейростимулятора. На многочисленных эспе­риментальных моделях доказано увеличение частоты перистальтических волн вследствие электрической стимуляции желудка, что способствует уменьшению тошноты и рвоты. Рекомендованный и одобренный FDA гастростимулятор (Enterra; Medtronics Inc, Minneapolis, MN) обеспечивает высокочастотный низкоэнергетический сигнал с короткими импульсами в мышцу желудка вдоль большой кривизны. Применение электрости­муляции желудка хорошо купирует тошноту и рвоту у пациентов с диабетическим гастропарезом, в то же время при идиопатическом и постхирургическом гастро­парезе степень тяжести симптомов и опорожнение желудка существенно не улучшаются. Согласно данным исследования Maranki и соавт., при электростимуляции желудка предикторами клинического улушения являются диабетическая, а не идиопатическая этиология; преобладающие симптомы тошноты и/или рвоты, а не боли в животе, а также отсутствие регуляр­ного использования наркотических обезболивающих препаратов.

В случае неэффективности медикаментозного лечения у пациентов с тяжелой степенью гастропареза прибегают к хирургическим методам лечения. Наи­более частым видом оперативного вмешательства является еюностомия. К ее выполнению следует прибегать при выраженной дегидратации пациентов и потребности в парентеральном питании. Хирургическая пилоропластика или гастроеюностомия может быть выполнена при рефрактерном гастропарезе, однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем рекомендовать этот метод лечения. В наиболее тяжелых случаях пациенту проводится частичная резекция желудка и пилоропластика.

Литература

1.    Галстян Г.М., Пашкова М.В., Попова О.Ю. и соавт. Лечение ботуло­токсином гастропареза у больного после трансплантации аллогенного костного мозга // Терапевтический архив . – 2018. – № 1. – ​С. 60-64.
2.    Ткач С.М. Диабетический гастропарез: эпидемиология, механизмы развития, современные подходы к ведению больных // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2017. – № 2(58). – ​С. 9-18.
3.    Abell T.L. et al. Cyclic Vomiting Syndrome in Adults. Neurogastroenterology and Motility, 2008; 20: 269-284.
4.    Camilleri M. et al. Efficacy and Safety of Relamorelin in Diabetics With Symptoms of Gastroparesis: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Gastroenterology, 2017; 153(5): 1240-1250.
5.    Camilleri M., Grover M., Farrugia G. What Are the Important Subsets of Gastroparesis? Neurogastroenterol Motil, 2012; 24(7): 597-603.
6.    Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. Clinical Guideline: Management of gastroparesis. Am J Gastroenterol, 2013; 108: 18-37.
7.    Cassilly D.W., Wang Y.R., Friedenberg F.K. et al. Symptoms of gastroparesis: use of the gastroparesis cardinal symptom index in symptomatic patients referred for gastric emptying scintigraphy. Digestion, 2008; 78: 144-151.
8.    Cherian D., Parkman H.P. Nausea and vomiting in diabetic and idiopathic gastroparesis. Neurogastroenterol Motil, 2012; 24: 217-222.
9.    Cherian D., Sachdeva P., Fisher R.S., Parkman H.P. Abdominal pain is a frequent symptom of gastroparesis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010; 8: 676-681.
10.    Enweluzo C., Aziz F. Gastroparesis: a review of current and emerging treatment options. Clin Exp Gastroenterol, 2013; 5(6): 161-165.
11.    Grover M., Bernard C.E., Pasricha P.J. et al. NIDDK Gastroparesis Clinical Research Consortium (GpCRC) Clinical-histological associations in gastroparesis: results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterol Motil, 2012; 24: 531-539.
12.    Grover M., Farrugia G., Lurken M.S., Bernard C.E. et al. NIDDK Gastroparesis Clinical Research Consortium. Cellular Changes in Diabetic and Idiopathic Gastroparesis. Gastroenterology, 2011; 140: 1575-1585.
13.    Harberson J., Thomas R., Harbison S., Parkman H.P. Gastric neuromuscluar pathology of gastroparesis: analysis of full-thickness antral biopsies. Dig Dis Sci, 2010; 55: 359-370.
14.    Hasler W.L. Gastroparesis-current concepts and considerations. The Medscape Journal of Medicine, 2008; Vol. 10(1): 16.
15.    Hasler W.L., Wilson L.A., Parkman H.P. et al. Bloating in gastroparesis: severity, impact, and associated factors. Am J Gastroenterol, 2011; 106: 1492-1502.
16.    Hasler W.L., Wilson L.A., Parkman H.P. et al. Factors related to abdominal pain in gastroparesis: contrast to patients with predominant nausea and vo­miting. Neurogastroenterol Motil, 2013; 25: 427-438.
17.    Homko C.J., Zamora L.C., Boden G., Parkman H.P. Body Weight in Patients with Idiopathic Gastroparesis: Roles of symptoms, caloric Intake, physical activity and body metabolism. Neurogastroenterology and Motility, 2014; 26: 283-289.
18.    Jung H.K., Choung R.S., Locke G.R. et al. The incidence, prevalence, and outcomes of patients with gastroparesis in Olmsted County, Minnesota, from 1996 to 2006. Gastroenterology, 2009; 136: 1225-1233.
19.    Knight L.C., Parkman H.P., Brown K.L., Miller M.A., Trate D.M., Maurer A.H., Fisher R.S. Delayed gastric emptying and decreased antral contractility in normal premenopausal women compared to men. American Journal of Gastroenterology, 1997; 92: 968-975.
20.    Li G. et al. The short-term effects of acupuncture on patients with diabetic gastroparesis: a randomised crossover study. Acupuncture in Medicine, 2015; Vol. 33 (3): 204-209.
21.    Maranki J.L., Lytes V., Meilahn J.E. et al. Predictive factors for clinical improvement with Enterra gastric electric stimulation treatment for refractory gastroparesis. Dig Dis Sci, 2008; 53: 2072-2078.
22.    McCallum R.W., Sarosiek I., Parkman H.P. et al. Gastric electrical stimulation with Enterra therapy improves symptoms of idiopathic gastroparesis. Neurogastroenterol Motil, 2013; 25: 815-821.
23.    Rou N.A. et al. Evaluation of prokinetic agents used in the treatment of gastroparesis. J Drug Assess, 2017; 6(1): 6-9.
24.    Parkman H.P. at al. American Gastroenterological Association medical position statement: Diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterol, 2004; Vol. 127 (5): 1592-1622.
25.    Parkman H.P. at al. Idiopathic Gastroparesis. Gastroenterol Clin North Am, 2015; 44(1): 59-68.
26.    Parkman H.P., Van Natta M.L., Abell T.L. et al. Effect of nortriptyline on symptoms of idiopathic gastroparesis: the NORIG randomized clinical trial. JAMA, 2013; 310: 2640-2649.
27.    Parkman H.P., Yates K., Hasler W.L. et al. Clinical features of idiopathic gastroparesis vary with sex, body mass, symptom onset, delay in gastric emptying, and gastroparesis severity. Gastroenterology, 2011; 140: 101-115.
28.    Parkman H.P., Yates K., Hasler W.L. et al. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Gastroparesis Clinical Research Consortium. Similarities and differences between diabetic and idiopathic gastroparesis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011; 9: 1056-1064.
29.    Parkman H.P., Yates K.P., Hasler W.L. et al. Dietary Intake and Nutritional Deficiencies in Patients With Diabetic or Idiopathic Gastroparesis. Gastroenterology, 2011; 141: 486-498.
30.    Pasricha P.J., Colvin R., Yates K. et al. Characteristics of patients with chronic unexplained nausea and vomiting and normal gastric emptying. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011; 9: 567-576.
31.    Pathikonda M., Sachdeva P., Malhotra N. et al. Gastric emptying scintigraphy: is four hours necessary? J Clin Gastroenterol, 2012; 46: 209-215.
32.    Quigley E.M.M. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. Curr Gastroenterol Rep, 2017; 19(10): 53-62.
33.    Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary. Aliment Pharmacol Ther, 2009; 30: 670-680.
34.    Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Development and validation of a patient-assessed gastroparesis symptom severity measure: the Gastroparesis Cardinal Symptom Index. Aliment Pharmacol Ther, 2003; 18: 141-150.
35.    Rey E., Choung R.S., Schleck C.D. et al. Prevalence of hidden gastroparesis in the community: the gastroparesis «iceberg». J Neurogastroenterol Motil, 2012; 18: 34-42.
36.    Soykan I., Sivri B., Sarosiek I., Kiernan B., McCallum R.W. Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term follow-up of patients with gastroparesis. Dig Dis Sci, 1998; 43: 2398-2404.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.