Новая эра в лечении вирусного гепатита С: рекомендации EASL‑2018

Статья в формате PDF

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), в настоящее время является одной из основных причин развития хронических заболеваний печени. Согласно последним экспертным оценкам, HCV инфицированы около 71 млн человек в мире (Polaris Observatory HCV Collaborators, 2017; European Union HCV Collaborators, 2017). В последние годы в лечении HCV-инфекции был совершен впечатляющий прорыв – ​благодаря значительному расширению фундаментальных научных знаний о патофизиологии заболевания и биологии самого вируса были разработаны высокоэффективные инновационные противовирусные препараты прямого действия (ППД), и вирусный гепатит С (ВГС) из категории хронического заболевания перешел в разряд тех вирусных инфекций, которые можно полностью излечить. Начало 2018 г. ознаменовалось важным и долгожданным событием для всех клиницистов, занимающихся ведением пациентов с ­HCV-инфекцией: ​в авторитетном издании Journal of Hepatology были опубликованы новые рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) по лечению ВГС, внимательное ознакомление с которыми, безусловно, необходимо всем инфекционистам, гастроэнтерологам и гепатологам. В этом контексте нелишним будет напомнить, что в Украине, согласно приказу Министерства здравоохранения Украины от 29.12.2016 № 1422 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 28 вересня 2012 року № 751», международные рекомендации теперь имеют равную юридическую силу с национальными протоколами. Предлагаем читателям краткий обзор основных положений этого фундаментального документа с акцентом на те предлагаемые режимы лечения и включенные в них лекарственные препараты, которые уже зарегистрированы и успешно применяются в Украине либо находятся на финальном этапе регистрации. Рекомендации приведены в соответствии с общеизвестной системой оценки, разработки и изучения рекомендаций GRADE – ​с указанием их силы (строгая рекомендация – ​1, слабая рекомендация – ​2) и качества доказательной базы (высокое – ​А, среднее – ​В, низкое – ​С).

Цели лечения ВГС и конечные критерии оценки его эффективности

Цель терапии ВГС – ​полное излечение пациентов с HCV-инфекцией, что позволяет решить следующие задачи:

1)    предотвратить осложнения ВГС, включая некроз и воспаление печени, фиброз, цирроз, декомпенсацию цирроза, развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), тяжелые внепеченочные проявления и смертельный исход;
2)    улучшить качество жизни пациента и устранить стигматизацию;
3)    предотвратить дальнейшую передачу HCV (А1).

Конечной точкой терапии является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который определяется как отсутствие обнаружения РНК HCV в сыворотке или плазме крови через 12 недель (УВО12) или 24 недели (УВО24) после окончания лечения (при выполнении данного анализа с исполь­зованием чувствительного молекулярного метода с нижней границей определения ≤15 МЕ/мл; А1). Учитывая, что конкордантность УВО12 и УВО24 превышает 99%, оба этих показателя приняты регу­ля­торными органами Европы и США в качестве конечных критериев оценки эффективности терапии при HCV-инфекции.

Долгосрочные исследования показали, что достижение УВО соответствует окончательному излечению HCV-инфекции в подавляющем большинстве случаев (M.G. Swain et al., 2010).

Невыявляемый ядерный антиген HCV через 24 недели после окончания терапии может использоваться в качестве альтернативного тестированию на РНК HCV конечного критерия оценки эффективности терапии у тех пациентов, у которых данный антиген определялся до начала лечения (А1). У пациентов с прогрессирующим фиброзом (стадия F3 по шкале METAVIR) и циррозом печени (стадия F4) достижение УВО снижает частоту декомпенсации и уменьшает (но не нивелирует) риск развития ГЦК, поэтому наблюдение за такими пациентами обязательно должно быть продолжено (А1).

Показания к лечению: кого следует лечить?

Следует лечить всех пациентов c HCV-инфекцией (ранее не получавших лечения и уже получавших его, но не достигших УВО), которые хотят лечиться и не имеют противопоказаний к терапии (А1). Лечение обычно не рекомендуется пациентам с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни ввиду ­сопутствующих заболеваний, не связанных с поражением печени (В2).

Назначение лечения необходимо безотлагательно рассмотреть у следующих категорий пациентов (А1):

• с выраженным фиброзом (стадии F2 или F3 по шкале METAVIR) или циррозом печени (стадия F4 по шкале METAVIR) – ​как компенсированным (класс А по классификации Чайлда – Пью), так и декомпенсированным (класс В или С по клас­сификации Чайлда – Пью);
• с клинически значимыми внепеченочными проявлениями ВГС (например, с симптомным васкулитом, ассоциированным со смешанной HCV-связанной криоглобулинемией, HCV-связанной иммунокомплексной нефропатией и неходжкинской В-клеточной лимфомой);
• с рецидивом ВГС после пересадки печени;
• с риском быстрого прогрессирования заболевания печени ввиду наличия сопутствующей патологии (реципиентов пересаженного солидного органа или стволовых клеток, лиц, коинфицированных вирусом гепатита В (HBV), пациентов с сахарным диабетом);
• с высоким риском передачи HCV другим лицам (потребители инъекционных наркотиков; мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами с высокорискованным сексуальным поведением; женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность; пациенты, которым проводится гемодиализ; заключенные в тюрьмах).

Доступные лекарственные препараты

ППД, доступные в Европе и в Украине для лечения ВГС по состоянию на 2018 г. (отметим, что выведение на рынок комбинации софосбувир/велпатасвир ­ожидается уже в ближайшее время), перечислены в ­таблице.

Ниже описаны фармакокинетические профили данных препаратов.

Софосбувир

Приблизительно 80% софосбувира экскретируется почками, тогда как 15% выводится с калом. Большая часть дозы софосбувира, выделяемого с мочой, является полученным путем дефосфорилирования нуклеозидным метаболитом GS‑331007 (78%), а 3,5% выводится в неизмененном виде. Почечный клиренс является основным путем элиминации GS‑331007, при этом зна­чительная его часть активно секретируется. С учетом этого в настоящее время ни одна рекомендованная доза софосбувира не может быть назначена пациентам с ­тяжелой почечной недостаточностью (рас­четная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией болезни почек из-за значительного (до 20 раз) повышения содержания в плазме крови GS‑331007. Однако на­капливаются данные о возможно безопасном ис­пользовании схем на основе софосбувира у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², в том числе у пациентов, проходящих процедуру гемодиализа. Содержание софосбувира в плазме крови существенно не изменяется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но оно увеличивается в 2,3 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Софосбувир хорошо переносится в течение 12-24 недель приема. Наиболее частыми нежелательными ­яв­­лениями (≥20%), наблюдаемыми при применении препарата в комбинации с рибавирином, были утомляемость и головная боль.

Софосбувир/ледипасвир

Ледипасвир в неизменном виде выводится преимущественно с желчью (основной путь экскреции), в то время как с мочой выводится лишь около 1% препарата (второстепенный путь экскреции). После приема софосбувира/ледипасвира средние периоды полувыведения софосбувира и его основного метаболита GS‑331007 составляли 0,5 и 27 ч соответственно. Ни софосбувир, ни ледипасвир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата; GS‑331007 не является субстратом для почечных транспортеров.

Содержание ледипасвира в плазме крови (площадь под фармакокинетической кривой – AUC) было сходным у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Популяционный фармакокинетичес­кий анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз печени (в том числе декомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на содержание ледипасвира в плазме крови.

Хотя для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы софосбувира и ледипасвира, безопасность комбинации софосбувир/ледипасвир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией болезни почек, требующей гемодиализа. Однако сейчас появляется все больше доказательств о приемлемом соотношении пользы и риска у данной категории пациентов. По сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), AUC софосбувира была на 61, 107 и 171% выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, тогда как AUC GS‑331007 – ​на 55, 88 и 451% выше соответственно. Таким образом, у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется какой-либо коррекции дозы, однако в настоящее время не могут быть даны какие-либо рекомендации в отношении дозирования у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией болезни почек.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, о которых сообщалось при приеме этого комбинированного препарата, были утомляемость и головная боль.

Софосбувир/велпатасвир

Велпатасвир метаболизируется in vitro изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Однако из-за медленного метаболизма большая часть лекарственного препарата в плазме крови остается в неизмененном виде. Важно отметить, что велпатасвир транспортируется белками P-gp и BCRP и в меньшей степени с участием транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1. Экскреция неизмененного велпатасвира с желчью является основным путем его элиминации. Медиана периода полувыведения велпатасвира после приема комбинации софосбувир/велпатасвир составляет приблизительно 15 ч.

Содержание велпатасвира в плазме крови (AUC) у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью является аналогичным таковому у лиц с нормальной функцией печени. Цирроз печени (­включая декомпенсированный) не оказывает кли­нически значимого влияния на содержание вел­патасвира в плазме крови согласно данным популяционного ­фармакокинетического анализа с участием у HCV-инфицированных лиц.

Фармакокинетика велпатасвира была изучена у HCV-отри­цательных пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²). По сравнению с лицами с нормальной функцией почек AUC велпатасвира была на 50% выше, что не считалось клинически значимым.

Оценка безопасности комбинации софосбувир/велпатасвир была основана на объединенных данных исследований III фазы. При применении данной комбинации наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как головная боль, утомляемость и тошнота. При этом они возникали с той же частотой, что и у пациентов, получавших плацебо.

Усиленная ритонавиром комбинация паритапревира, омбитасвира и дасабувира

Паритапревир выводится из организма преимущественно с калом. Омбитасвир демонстрирует линейную кинетику и также преимущественно элиминируется с калом. Дасабувир метаболизируется в печени, и его основной метаболит выводится преимущественно с желчью и калом, в то время как почечный клиренс является минимальным.

Результаты фармакокинетических исследований при участии пациентов с нарушением функции печени показали, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд – Пью) AUC паритапревира увеличивалась в 9,5 раза, тогда как AUC омбитасвира уменьшилась на 54%, а AUC дасабувира увеличивалась в 3,3 раза. У пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлда – Пью наблюдается увеличение содержания паритепревира в крови на 62% на фоне уменьшения содержания омбитасвира на 30%. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс A по классификации Чайлда – Пью) не требуется коррекция дозы этого комбинированного препарата, но он не должен использоваться у пациентов с умеренной (класс B по классификации Чайлда – Пью) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда – Пью).

У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (клиренс креатинина – ​15-29 мл/мин) AUC паритапревира увеличивалась на 45%, ритонавира – ​на 114%, а дасабувира – ​на 50%. В настоящее время не требуется какая-либо коррекция дозы препарата у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением почечной функции. Паритапревир, омбитасвир и дасабувир также могут использоваться в условиях проведения диализа.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, о которых сообщалось при приеме усиленной ритонавиром комбинации паритапревира, омбитасвира и дасабувира, являлись утомляемость и тошнота.

Лечение хронического ВГС, в том числе у пациентов без цирроза печени и у пациентов с компенсированным циррозом (класс A по классификации Чайлда – Пью)

В настоящее время ввиду высокой вирусологической эффективности, простоты использования, безопасности и хорошей переносимости не содержащие интерферона и рибавирина режимы на основе ППД являются наилучшими вариантами лечения HCV-инфицированных пациентов без цирроза печени и с циррозом печени (как компенсированным, так и декомпенсированным), включая ранее никогда не получавших лечения больных и уже получавших противовирусную терапию больных, в том числе пегилированным ИФН-α и рибавирином; пегилированным ИФН-α, рибавирином и софосбувиром; софосбувиром и рибавирином (А1).

Показания к назначению терапии зависят от генотипа и подтипа HCV, тяжести заболевания печени и/или предшествующей терапии. У пациентов с коинфекцией ВИЧ следует использовать те же схемы лечения на основе ППД (без ИФН и рибавирина), что и у пациентов без ВИЧ-инфекции, так как вирусологические результаты лечения идентичны. В случае межлекарственного взаимодействия ППД с антиретровирусными препаратами следует изменять схему лечения либо корректировать дозирование лекарственных средств (А1).
По возможности (одинаковая продолжительность лечения, эквивалентная частота достижения УВО) следует использовать комбинированные схемы лечения, содержащие два препарата, вместо схем с включением трех препаратов для того, чтобы минимизировать риск побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий (В1).

Лечение инфекции, вызванной генотипом 1a HCV

В соответствии с рекомендациями пациентам, инфицированным генотипом 1а HCV, могут быть назначены следующие комбинированные ППД (А1):

• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки.

Генотип 1а HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже полу­чавшим его больным, инфицированным генотипом 1а HCV без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по классификации Чайлда – Пью), следует назначать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (A1).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑1 с участием пациентов с инфекцией HCV генотипа 1 (22% – ​с циррозом печени; 66% – ​ранее не получавшие лечение; 34% – ​уже получавшие лечение пациенты, из которых 44% ранее принимали ППД), в ходе которого они принимали комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 98% (206/210, один рецидив) пациентов, инфицированных генотипом 1а HCV. Данные результаты были подтверждены исследованиями в реальных условиях.

В исследовании ASTRAL‑5 у ранее не получавших лечения пациентов и уже получавших его больных (с циррозом печени или без такового), инфицированных генотипом 1a HCV и с коинфекцией ВИЧ, частота достижения УВО12 при использовании такого же режима лечения составляла 95% (63/66, 2 рецидива).

Генотип 1a HCV, генотип-специфический препарат: софосбувир/ледипасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам, инфицированным генотипом 1а HCV (без цирроза печени или с компенсированным циррозом), должна быть назначена терапия комбинированным препаратом с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира на протяжении 12 недель (A1).

Ранее не получавшие лечения пациенты без цирроза печени, инфицированные генотипом 1а HCV, могут принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 8 недель (В2).

Комбинация софосбувира и ледипасвира не рекомендуется инфицированным генотипом 1а HCV пациентам, которые ранее уже получали лечение (B1).

Данная рекомендация основана на результатах трех исследований III фазы ION‑1, ION‑3 и ION‑4, а также на ретроспективном анализе объединенных данных клинических исследований II и III фазы и на реальных данных, которые были опубликованы либо представлены на международных медицинских конференциях.

В исследовании ION‑1 ранее не получавшие лечения пациенты с генотипом 1а HCV (в том числе около 15% пациентов с компенсированным циррозом печени) достигли УВО12 в 98% (141/144, один рецидив) случаев через 12 недель приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир. Общий анализ данных ранее не получавших лечения пациентов с генотипом 1a HCV и компенсированным циррозом печени, которые принимали софосбувир/ледипасвир в течение 12 недель в различных исследованиях II и III фазы, продемонстрировал общую частоту достижения УВО12, равную 98% (84/86).

В открытом исследовании ION‑4, в котором принимали участие ранее не получавшие лечения пациенты или уже получавшие его больные, одновременно инфицированные генотипом 1a HCV (с циррозом печени или без него) и ВИЧ, частота достижения УВО12 на фоне приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир и антиретровирусной терапии (тенофовир и эмтрицитабин с эфави­рензом, рилпивирином или ралтегравиром) составила 96% (240/250; 8 рецидивов).

В исследовании ION‑3 у ранее не получавших лечения пациентов с генотипом 1а HCV без цирроза печени частота достижения УВО12 на фоне приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир в течение 8 недель составляла 93% (159/171; 10 рецидивов), а в течение 12 недель – ​95% (163/172; 2 рецидива). Эти данные были подтверждены исследованиями в реальных условиях в Европе и США в такой же подгруппе пациентов, результаты которых продемонстрировали аналогичные высокие показатели достижения УВО12. Одно исследование показало, что сокращенный курс лечения фиксированной дозовой комбинацией софосбувир/ледипасвир может быть использован у пациентов с исходным уровнем РНК HCV <6 000 000 МЕ/мл (6,8 log₁₀ МЕ/мл). Метаанализ раз­личных прове­денных в реальных условиях исследований включал данные о 566 ранее не получавших лечения пациентах с генотипом 1a HCV без цирроза печени; 527 из них соответствовали критериям возможного назначения 8-недельного курса терапии фиксированной дозовой комбинацией софосбувир/ледипасвир согласно маркировке Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDА) США. Частота достижения УВО12 составила 98% (518/527; 9 рецидивов). В ходе логистического регрессионного анализа установлено, что мужской пол, афроамериканское происхождение и стадия фиброза печени F3 выступали в качестве независимых предикторов развития рецидива после лечения. Однако в более поздних исследованиях не было подтверждено влияние стадии фиброза печени (F3) на риск рецидива.

Такая же частота УВО12, что и в клинических исследованиях, наблюдалась у пациентов с компенсированным циррозом печени или без него в исследованиях, проводившихся в реальных клинических условиях в различных географических регионах мира.

Лечение инфекции, вызванной генотипом 1b HCV

Согласно рекомендациям, пациентам, инфицированным генотипом 1b HCV, могут быть назначены следующие ППД (А1):

• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой омбитасвира (12,5 мг), паритапревира (75 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (принимать 2 таблетки один раз в сутки с пищей) и дасабувир (250 мг), принимать одну таблетку два раза в сутки.

Генотип 1b HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 1b HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (A1). Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑1, в ходе которого инфицированным генотипом 1 HCV пациентам (22% – ​с циррозом печени, 66% – ​ранее не получавшие лечения пациенты, 34% – ​уже получавшие лечение больные, из числа которых 44% ранее принимали ППД) назначался комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 99% (117/118, один рецидив) пациентов, инфицированных генотипом 1b HCV. В исследовании ASTRAL‑5 у ранее не получавших лечения пациентов и уже получавших его больных, инфицированных генотипом 1b HCV (без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени) и ВИЧ, частота достижения УВО12 при использовании такого же режима лечения составила 92% (11/12, отсутствия вирусологического ответа не наблюдалось). Эти результаты были подтверждены в исследованиях в реальных клинических условиях.

Генотип 1b HCV, генотип-специфический препарат: софосбувир/ледипасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 1b HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), следует назначать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель (A1). Ранее не получавшие лечения пациенты без цирроза печени, инфицированные генотипом 1b HCV, могут принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 8 недель (В2).

Данная рекомендация основана на результатах четырех исследований III фазы ION‑1, ION‑2, ION‑3 и ION‑4, а также на ретроспективном анализе объединенных данных клинических исследований II и III фазы. В исследовании ION‑1 ранее не получавшие лечения пациенты, инфицированные генотипом 1b HCV (в том числе около 15% – ​с компенсированным циррозом печени), достигли УВО12 в 100% (66/66) случаев через 12 недель приема комбинированного препарата с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира. Общий анализ данных пациентов с компенсированным циррозом печени, инфицированных с генотипом 1b HCV, которые принимали софосбувир/ледипасвир в течение 12 недель в ходе различных исследований II и III фазы, продемонс­трировал, что общая частота достижения УВО12 составляла 97% (72/74) у ранее не получавших лечения пациентов и 96% (124/129) у пациентов, ранее уже получавших терапию.

В исследовании ION‑2 у пациентов, ранее уже получавших лечение пегилированным ИФН-α и рибавирином или пегилированным ИФН-α и рибавирином в комбинации с телапревиром либо боцепревиром (в том числе приблизительно 20% пациентов с циррозом печени), у инфицированных генотипом 1b HCV частота достижения УВО12 составляла 87% (20/23; 3 рецидива).

В открытое исследование ION‑4 были включены ранее не получавшие лечения пациенты и уже получавшие его больные (с циррозом печени или без него), инфициро­ванные генотипом 1b HCV и ВИЧ, которые принимали ­антиретровирусную терапию на основе тенофовира и эмтрицитабина с эфавирензом, рилпивирином или ралтегравиром. Частота достижения УВО12 у данной категории пациентов составляла 96% (74/77; 3 рецидива).

В исследовании ION‑3 у ранее не получавших лечения пациентов с циррозом печени (стадия F3 была выявлена только у 13% пациентов с генотипом 1 HCV, которым была выполнена биопсия печени) при инфицировании генотипом 1b HCV частота УВО12 составляла 98% (42/43; 1 рецидив) на фоне приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир в течение 8 недель. Эти высокие показатели достижения УВО12 были подтверждены исследованиями в реальных условиях в Европе и США в такой же подгруппе пациентов. В метаанализе данных различных проведенных в реальных условиях исследований частота ­достижения УВО12 составляла 99% (235/237, 2 рецидива) у инфицированных генотипом 1b HCV пациентов, которые принимали софосбувир/ледипасвир в течение 8 недель в соответствии с маркировкой FDA.

Такая же частота УВО12, как и в клинических исследованиях, наблюдалась у пациентов с компенсированным циррозом печени или без него в исследованиях, проводившихся в реальных клинических условиях в различных географических регионах мира.

Генотип 1b HCV, генотип-специфические препараты: усиленная ритонавиром комбинация паритапревира, омбитасвира и дасабувира

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 1b HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), следует назначать комбинированный препарат на основе омбитасвира, паритапревира и ритонавира в сочетании с дасабувиром в течение 12 недель (A1).

Ранее не получавшие лечения пациенты c фиброзом печени в стадии F0-F2, инфицированные генотипом 1b HCV, могут принимать комбинированный препарат омбитасвира, паритапревира и ритонавира в сочетании с дасабувиром в течение 8 недель (В2).

Лечение инфекции, вызванной генотипом 2 HCV

Согласно рекомендациям EASL, инфицированным генотипом 2 HCV пациентам в качестве терапии первой линии может быть назначен комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки (А1).

Генотип 2 HCV, пангенотипический препарат: cофосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 2 HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (A1).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑2 с участием инфицированных генотипом 2 HCV пациентов (14% – ​с компенсированным циррозом, 86% – ​ранее не получавшие лечения, 14% – ​уже получавшие лечение), которые принимали фиксированную дозовую комбинацию софосбувира и велпатасвира без рибавирина в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 99% (133/134) участников исследования ASTRAL‑2. В исследовании ASTRAL‑1 частота достижения УВО12 составляла 100% (104/104) у ранее не получавших лечения пациентов (две трети участников исследования) и у ранее получавших терапию больных (одна треть участников исследования), среди которых приблизительно у 30% пациентов имел место цирроз печени. В исследовании ASTRAL‑5 у пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ частота достижения УВО12 на фоне использования такой же схемы лечения составила 100% (11/11) в подгруппе больных с генотипом 2 HCV.

Лечение инфекции, вызванной генотипом 3 HCV

Согласно рекомендациям EASL у пациентов, инфицированных генотипом 3 HCV, в качестве терапии первой линии может быть использован комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки (А1).

Генотип 3 HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, которые инфицированы генотипом 3 HCV и не имеют цирроза печени, необходимо принимать комби­нированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (A1). Комби­нированный препарат на основе софосбувира и велпатасвира не рекомендуется ранее не получавшим лечения и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 3 HCV и имеющим компенсированный цирроз печени (класс A по классификации Чайлда – Пью), поскольку сообщалось о субоптимальных результатах его применения (В2).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑3 с участием инфицированных генотипом 3 HCV пациентов (29% – ​с компенсированным циррозом печени, 74% – ​ранее не получавшие лечения, 26% – ​уже получавшие терапию), которые принимали комбинированный препарат с фиксированной дозой софос­бувира и велпатасвира в течение 12 недель. Частота достижения УВО12 у ранее не получавших лечения пациентов без цирроза печени составила 98% (160/163). Более низкие показатели частоты достижения УВО12 на фоне назначения данного режима терапии наблюдались у пациентов, которые уже получали лечение или имели цирроз печени: общая частота достижения УВО12 составила 90% (104/116; 12 случаев отсутствия вирусологического ответа); 93% (40/43) – ​у ранее не получавших лечения пациентов с компенсированным циррозом печени; 91% (31/34) – ​у пациентов без цирроза печени, уже получавших лечение, и 89% (33/37) – ​у уже получавших лечение пациентов с компенсированным циррозом печени. Таким образом, необходимо добавление к данному режиму лечения третьего препарата – ​по крайней мере, у пациентов, инфи­цированных генотипом 3 HCV с компенсированным цир­розом. Это обосновывает применение у данной кате­гории больных трехкомпонентного комбинированного препарата на основе софосбувира, велпатасвира и воксилапревира. При этом в исследовании ASTRAL‑5 у пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ частота достижения УВО12 при использовании такой же схемы лечения составляла 92% (11/12).

Лечение инфекции, вызванной генотипом 4 HCV

Согласно рекомендациям EASL у инфицированных генотипом 4 HCV пациентов могут быть использованы следующие режимы лечения (А1):

• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки.

Генотип 4 HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 4 HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени) следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (A1).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑1 с участием инфицированных генотипом 4 HCV пациентов (23% – ​с циррозом печени, 55% – ​ранее не получавшие лечения, 54% – ​уже получавшие терапию), которые принимали фиксированную дозовую комбинацию софосбувира и велпатасвира без рибавирина в течение 12 недель. В этом исследовании УВО12 был достигнут у 100% (116/116) пациентов. В исследовании ASTRAL‑5 у пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ, которых лечили по такой же схеме, частота достижения УВО12 составляла 100% (4/4).

Генотип 4 HCV, генотип-специфический препарат: софосбувир/ледипасвир

Ранее не получавшие лечения пациенты, инфицированные генотипом 4 HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), должны принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель (В1).

Комбинированный препарат на основе софосбувира и ледипасвира не реко­мендуется инфицированным генотипом 4 HCV пациентам, которые уже получали терапию (В1).

В исследовании SYNERGY оценивались эффективность и безопасность применения фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир у пациентов, инфици­рованных генотипом 4 HCV. После 12 недель лечения 95% (20/21, случаи отсутствия вирусологического ответа не наблюдались) из них достигли УВО. В другом исследовании II фазы пациенты принимали софосбувир/ледипасвир в течение 12 недель. Частота достижения УВО12 составляла 96% (21/22) у ранее не получавших лечения пациентов и 91% (20/22) у уже получавших его больных.

Лечение инфекции, вызванной генотипом 5 HCV

Для лечения пациентов, инфицированных гено­типом 5 HCV, рекомендуется использовать следующие схемы (А1):

• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки.

Генотип 5 HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 5 HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом пе­чени), следует принимать комбинированный препарат с фик­сированной дозой софосбувира и велпатасвира в ­течение 12 недель (В1).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑1 с участием инфицированных генотипом 5 HCV пациентов (14% – ​с циррозом печени, 69% – ​ранее не получавшие лечения, 31% – ​уже получавшие терапию больные), которые принимали комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, УВО12 был достигнут у 97% (34/35) участников этого исследования.

Генотип 5 HCV, генотип-специфический препарат: софосбувир/ледипасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам без цирроза или с компенсированным циррозом печени, инфицированным генотипом 5 HCV, следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель (В1). Комбинированный препарат на основе софосбувира и ледипасвира не рекомендуется тем инфицированным генотипом 5 HCV пациентам, которые ранее уже получали лечение (В1).

В исследовании II фазы с участием ранее не получавших лечения пациентов и уже получавших его больных (n=41, в том числе 9 пациентов с циррозом печени), инфицированных генотипом 5 HCV, частота достижения УВО12 на фоне приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир без рибавирина в течение 12 недель составила 95% (39/41).

Лечение инфекции, вызванной генотипом 6 HCV

Для лечения пациентов, инфицированных гено­типом 6 HCV, рекомендуется использовать следующие схемы (А1):

• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки;
• комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой один раз в сутки.

Генотип 6 HCV, пангенотипический препарат: софосбувир/велпатасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам и уже получавшим его больным, инфицированным генотипом 6 HCV (без цирроза или с компенсированным циррозом печени), следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (В1).

Данная рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL‑1 с участием инфицированных генотипом 6 HCV пациентов (15% – ​с циррозом печени, 93% – ​ранее не получавшие лечения пациенты, 17% – ​уже получавшие терапию больные), которые принимали комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и велпатасвира без рибавирина в течение 12 недель. В этом исследовании 100% (41/41) участников достигли УВО12. Эти результаты были подтверждены в исследовании III фазы у инфицированных генотипом 6 HCV пациентов из Синга­пура, Малайзии, Таиланда и Вьетнама, частота достижения УВО  в котором составила 97% (35/36, один рецидив).

Генотип 6 HCV, генотип-специфический препарат: софосбувир/ледипасвир

Ранее не получавшим лечения пациентам без цирроза или с компенсированным циррозом печени, инфицированным генотипом 6 HCV, следует принимать комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель (В1).

Комбинированный препарат на основе софосбувира и ледипасвира не рекомендуется назначать инфицированным генотипом 6 HCV пациентам, которые ранее уже получали лечение (В1).

На фоне приема фиксированной дозовой комбинации софосбувир/ледипасвир без рибавирина в течение 12 недель частота достижения УВО у ранее не получавших лечения пациентов и у получавших его больных составляла 96% (24/25).

***

Таким образом, последние несколько лет ознаменовались появлением принципиально новых специфических ППД. И сегодня полное излечение от HCV-инфекции, еще сравнительно недавно казавшееся призрачной надеждой, стало реальностью для подавляющего большинства пациентов. Вместе с тем выбор схем терапии ВГС требует от инфекционистов и гепатологов освоения огромного объема современной научной информации и способности постоянно «держать руку на пульсе» всех инноваций, так стремительно появляющихся в этой области. Безусловно, такие фундаментальные документы, создающиеся в строгом соответствии с принципами доказательной медицины, как последние рекомендации EASL по лечению ВГС, должны выступать ключевым руководством к действию для каждого практикующего врача, который занимается ведением пациентов с ВГС. Следование их основным положениям при выборе схемы терапии, а также наличие в Украине наиболее современных инновационных ППД позволяет подобрать наиболее эффективное и безопасное лечение для каждого конкретного пациента.

Подготовила Елена Терещенко

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.