0 %

Гіперурикемія: урологічні наслідки та методи їх корекції

18.07.2018

Стаття у форматі PDF

24-25 травня у Харкові відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Урологія, андрологія, нефрологія – ​досягнення, проблеми, шляхи вирішення». Під час роботи її секцій було надано багато актуальної інформації щодо діагностики, лікування, профілактики захворювань сечостатевої системи.

Однією з найважливіших проблем урології сьогодні є сечокам’яна хвороба (СКХ), що розвивається на тлі підвищення рівня сечової кислоти (СК). Методи її превенції та терапії дотепер залишаються відкритими питаннями.

Старший науковий співробітник відділення сечокам’яної хвороби ДУ «Інститут урології» НАМН України (м.  Київ), кандидат медичних наук В.Й. Савчук свою доповідь присвятив саме ролі СК у розвитку СКХ та морфологічними особливостями її кристалів.

– Можливості сучасних методів апаратно-інструментального руйнування та видалення каменів із сечових шляхів не зменшують інтерес до подальшого вивчення патогенетичних аспектів СКХ, шляхів її про- та метафілактики.

Відомо, що під час мікроскопічного дослідження осаду сечі як здорових, так і хворих людей часто виявляють різноманітні типи кристалів, зокрема оксалатів, СК, її дигідрату та солей, фосфатів тощо. Процес появи та розчинення кристалів у сечі – ​фізіологічне явище, пов’язане зі значними коливаннями pH сечі та присутністю каменеутворювальних речовин, що часто зумовлене особливостями раціону людини.

Сьогодні гіперурикемія розглядається як фактор ризику розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) (збільшення ризику в 23 рази протягом 57 років), пошкодження нирок (збільшення ризику в 5 разів за 2 роки за умови рівня СК у крові >330 ммоль/л), прогресування IgА нефропатії. До переліку кардіоваскулярних і ниркових ускладнень, асоційованих із підвищеним рівнем СК, крім АГ і прегіпертензії, внесені хронічна хвороба нирок, метаболічний синдром, синдром обструктивного апное сну, ураження сонних, периферичних, коронарних артерій, інсульт і судинна деменція, прееклампсія.

Проте є певні якісні та кількісні відмінності в картині кристалурії у здорових осіб і хворих на СКХ. Нормою вважається наявність в осаді сечі дрібних кристалів будь-якого складу розміром 2-4 мкм без ознак їх агрегації. На противагу цьому в пацієнтів із СКХ визначають два «піки» розмірів кристалів – ​2-4 мкм та 20-40 мкм, а також конгломерати завбільшки понад 200 мкм. Різниця в розмірах кристалів пояснюється різною тривалістю росту в розчині одного складу, тобто йдеться про вірогідну затримку кристалів у сечовидільній системі у разі СКХ.

До сьогодні багато дослідників вивчали структуру та склад ниркових конкрементів із позицій їхнього онтогенезу, це дало змогу скласти характеристику кристалів СК та її дигідрату, які входили до складу сечокислих каменів. Було також зафіксовано значне переважання сферичних кристалів у структурі сечокислих каменів на тлі явищ пієлонефриту, а за їх відсутності характерними були голчасті кристали.

Варто зазначити, що детальний аналіз кристалів СК не проводився, тож це стало предметом нашої роботи, під час якої було досліджено кристали, виділені з осаду сечі 44 хворих із сечокислою гіперкристалурією.

На першому етапі дослідження під бінокулярним мікроскопом «Amplival» за зовнішніми ознаками ми виділили мінеральні фази, присутні в пробах, та їхні співвідношення. Кінцеву діагностику мінеральних фаз здійснювали за допомогою рентгенівських методів. Електронно-мікроскопічне дослідження всіх виявлених фаз із мікрозондовим аналізом проводилося за допомогою приладу «Camebax» (Японія).

Зразки СК та її дигідрату були практично однакові за розмірами, зовнішньою будовою, утворюваними кристалами і забарвленням, а під час рентгендіагностики кристалів у них завжди були наявні обидві речовини (СК та її дигідрат).

Проведене комплексне дослідження кристалів СК та її дигідрату дало можливість чітко виявити дві генерації кристалів та ідентифікувати їхні форми в процесі росту. Так, кристали першої генерації мали розміри 2-100  мкм (більшість – ​30-50 мкм). Вони були представлені дрібними таблитчастими кристалами СК та її дигідрату ромбовидної структури. Саме в такій формі з розмірами 2-4 мкм ці кристали присутні в сечі здорових людей. Деякі з них можуть утворювати тонкий полікристалічний шар, який, ймовірно, відходить зі стінок порожнинної системи нирок. Кристали першої генерації оточені найбільш щільними гранями, що свідчить про їхній повільний ріст у незначуще насиченому розчині.

Кристали другої генерації СК та її дигідрату суттєво різняться за розмірами, що коливаються в межах 200-900 мкм (більшість – ​700-900 мкм), та на відміну від першої генерації характеризуються наявністю характерного швидкого скелетного росту. Заокруглені грані кристалів свідчать про їхній активний ріст із дуже перенасиченого розчину. Це все вказує на те, що концентрація СК при рості кристалів другої генерації значно перевищує таку під час утворення кристалів першої генерації. З-поміж кристалів другої генерації спостерігалося й багато розщеплених зразків у вигляді так званих чудових кам’яних квітів. Той факт, що в кристалах першої генерації не вдалося виявити органічні рентгеноморфні сполуки (тоді як у кристалах другої генерації вони завжди присутні), свідчить про те, що у формуванні кристалів другої генерації беруть участь білки.

У більшості випадків кристали першої генерації ставали основою для формування кристалів другої генерації. Кожна з граней кристалів має можливість подальшого росту, часткового розчинення та розщеплення. Над слідами росту вершин кристалів прослідковувалися плоскі заглиблення, та було чітко видно, що наростання масиву граней відбувалося від ребер до їхньої центральної частини. Отже, кристал першої генерації поглинається кристалом другої.

Майже всі кристали СК та її дигідрату зросталися з утворенням конгломератів. Найбільш характерний їх тип був представлений радіально-променевими формами, які утворюються під час значних коливань концентрації СК від різко перенасиченого розчину до фізіологічних значень у середовищі з підвищеною в’язкістю.

На першій стадії розвитку всі складові радіально-­променевих конгломератів мали однакові розміри, що свідчило про їх одночасне виникнення. Далі низка кристалів, розташованих перпендикулярно до центра конгломерату, різко виросла та в 2-3 рази перевищила все первинне утворення.

Ріст кристалів із декількох речовин, таких як СК та її дигідрат, сприяє розщепленню кристалів та проявляється в них ознаками дендритного й скелетного росту. Наявність більш світлих і темних смуг на зовнішній поверхні кристала вказувала на процеси розчинення та подальшого росту. Кінцевим ступенем розщеплення кристалів є формування радіально-променевого сфероліту. Причина цього процесу має структурну природу і викликана сумісним ростом блоків СК та її дигідрату на тлі значних коливань їхніх концентрацій, pH та в’язкості сечі.

Зміщення pH сечі в лужну сторону призводить до виникнення полімінеральних комплексів СК та її дигідрату з прозорим брушитом і більшими кристалами ньюберіїту, а також до формування футляроподібних конгломератів. Сфероліти СК на тлі залуження сечі покриваються шаром амоній-урату, а їхня центральна частина розчиняється, утворюючи порожнисті структури.

Значні коливання pH сечі хворих вказують на відсутність «кислого зціпеніння» сечі, характерного для сечокислого нефролітіазу, тобто функція канальцевого апарату залишається збереженою, що робить можливим проведення ефективної профілактики СКХ.

! Тож сечокисла гіперкристалурія має ознаки двох етапів: це зародження кристалів, їх ріст та агрегація.Проте за відсутності тривалої затримки кристалів у сечовидільній системі подальше формування каменю не відбувається. Таким чином, сечокислу гіперкристалурію варто розглядати як процес, який передує, але з різних причин не призводить до розвитку СКХ.

Цей висновок було підтверджено під час виявлення розщепленого кристала в центрі ядра каменю в процесі наших подальших досліджень.

Яким же чином можна вплинути на розвиток ускладнень, що виникають на тлі підвищення рівнів СК у сечі та крові хворих із порушеним пуриновим обміном?

! Медикаментозне лікування гіперурикемії (підвищення СК до понад 420 мкмоль/л) слід проводити перш за все за умови її поєднання з клінічними ознаками: тофусами та подагричним артритом. Вибір терапії залежить і від конкретного рівня СК. Якщо вищеназвані ознаки відсутні, але рівень СК складає ≥480 мкмоль/л, необхідно оцінити наявність уражень нирок, уролітіазу, артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, цукрового діабету, метаболічного синдрому тощо з дальшим медикаментозним лікуванням у разі їх виявлення.

Іще одним показанням до медикаментозної терапії є рівень СК ≥540 мкмоль/л незалежно від супутньої патології та клінічної картини. В інших випадках рекомендується спостереження та надання пацієнтам рекомендацій щодо модифікації способу життя.

Обов’язковою складовою профілактики уролітіазу є уратзнижувальна терапія, для якої Європейська асоціація урологів рекомендує використовувати алопуринол і фебуксостат, відомий в Україні під торговою назвою Аденурік® у формі таблеток (по 80 мг та 120 мг).

На відміну від алопуринолу фебуксостат (Аденурік®) є непуриновою основою, що селективно інгібує ксантиноксидазу, пригнічуючи як її відновлену, так й окислену форми. У той час як алопуринол виводиться лише нирками, фебуксостат має подвійний шлях метаболізації – ​із сечею та з жовчю приблизно в однаковому співвідношенні, тому він не потребує корекції дози у хворих із легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів похилого віку. Перевагою Аденуріка є також його краща переносимість порівняно з алопуринолом.

Кінетичні дослідження з вивченням кристалічної структури фебуксостат-ксантіноксіредуктази, що утворюється на тлі взаємодії фебуксостату з ферментом, показали, що фебуксостат, як і алопуринол, пригнічує ксантіноксіредуктазу шляхом приєднання до молібден-птеринового центра пуринів. При цьому взаємодія фебуксостату з цим ферментом характеризується низкою відмінностей, які забезпечують фебуксостату перевагу над алопуринолом, дозволяючи отримувати клінічний ефект при значно меншій концентрації препарату в плазмі. Також сьогодні доведено, що фебуксостат має набагато більш виражений ренопротекторний ефект порівняно з алопуринолом (Kim S., Hyun-Jung K. et al., 2017).

Рекомендована стартова доза фебуксостату – ​40 мг на добу, вона дозволена навіть у хворих із легким та середнім ступенем ниркової недостатності. У пацієнтів із кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв не рекомендується призначення більших доз препарату. Щодо підвищення дози, то в пацієнтів із порушенням функції нирок і надмірним рівнем СК у крові дози фебуксостату 80 та 120 мг демонструють приблизно однакові результати, стійко утримуючи необхідний рівень СК протягом 50 тижнів. Варто зазначити, що Аденурік® більш ефективний, якщо початковий рівень СК >600  мкмоль/л. Кращі результати спостерігаються й у хворих із порушенням функції нирок у разі досягнення, а також підтримання цільового показника СК на рівні <360 мкмоль/л та <300 мкмоль/л у хворих із тофусним подагричним артритом.

Єдиним виробником фебуксостату у світі на сьогодні є японська компанія Teijin Pharma Limited, а назва може відрізнятися. В Україні та країнах ЄС це Аденурік®, у США – Uloric, в Японії – Feburic, і всюди препарат демонструє свою незмінно високу якість у корекції гіперурикемії.

Підготувала Тетяна Радіонова

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (13), червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Урологія та андрологія

05.10.2018 Нефрологія Урологія та андрологія Современные подходы к лечению кристаллурии: взгляд эксперта

Кристаллурия представляет собой повышенное содержание в моче кристаллических солевых остатков биологически активных кислот (мочевой, щавелевой, угольной, фосфорной и др.). Кристаллические частицы накапливаются в почечных лоханках и оседают на внутренних стенках мочевыводящих путей, что в сочетании с другими неблагоприятными факторами приводит к постепенному развитию мочекаменной болезни (МКБ)....

03.10.2018 Нефрологія Урологія та андрологія Эффективность цитратной терапии у пациентов с мочекаменной болезнью

Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из самых распространенных урологических заболеваний. Цитратная терапия представляет собой научно обоснованный подход к лечению уратного нефролитиаза, а также является высокоэффективным методом метафилактики....

19.07.2018 Урологія та андрологія Сексология и андрология в Украине: актуальные проблемы и достижения

7 мая в Киеве, в помещении Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика состоялось знаменательное событие – ​конференция «Достижения и перспективы современной сексологии и андрологии», в которой приняли участие специалисты урологического, нефрологического, психиатрического и других профилей медицины. Прозвучало множество содержательных докладов, касающихся наиболее актуальных вопросов патологий репродуктивной системы, заболеваний предстательной железы, эндокринных нарушений, сексуальных расстройств....

18.07.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Сунитиниб в онкоурологии: аспекты использования в реальной клинической практике

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки (РП) на протяжении 11 лет. Препарат назначают в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее медикаментозное лечение по поводу метастатической болезни. Некоторым пациентам сунитиниб назначают в случае прогрессирования на предшествующей иммунотерапии. Несмотря на достаточно большой опыт применения этого препарата, он по-прежнему остается интересным объектом изучения для ученых и исследователей, благодаря чему расширяются показания к применению сунитиниба и модифицируются режимы терапии....