Биофлавоноиды: возможности лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций

Статья в формате PDF

назад до змісту

Продолжая освещение наиболее интересных докладов, представленных в рамках XX Всеукраинской ­научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной памяти члена-корреспондента НАН, АМН Украины, профессора В.М. Сидельникова, состоявшейся 19-21 сентября 2018 года в г. Харькове, в этом материале хотелось бы остановиться на рассмотрении такой актуальной темы, как лечение пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ).

ОРВИ являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями, поражающими все возрастные группы населения. Среди причин временной потери трудоспособности ОРВИ занимают первое место – ​даже в межсезонный (межэпидемический) период от них страдает 1/6 часть населения всей планеты. В Украине ежегодно заболевают 10-14 млн человек, что составляет 20-25% от числа общей заболеваемости и 75-90% – ​от частоты инфекционных заболеваний.

О современных подходах к профилактике и лечению данной группы заболеваний рассказала в своем докладе ­заведующая кафедрой семейной медицины ФПО ГУ «Днепро­петровская государственная медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук Ирина Леонидовна Высочина.

– Диагноз ОРВИ определяется как любое острое инфекционное заболевание верхних или нижних дыхательных путей, сопровождающееся развитием респираторного синдрома и общими интоксикационными проявлениями разной степени тяжести.

Во время сезонного обострения заболеваемости повторные случаи ОРВИ зачастую обусловливаются отсутствием перекрестного иммунитета не только между представителями отдельных групп, но и между отдельными сероварами в границах одного возбудителя.

Суще­ственным также является тот факт, что эти возбудители достаточно устойчивы к воздействию факторов внешней среды. Большинству ОРВИ свойственна сезонность. Так, пик заболеваемости регистрируется в осенне-зимний, зимне-весенний периоды, а энтеровирусной инфек­ции – в весенне-летний сезон.

Этиологическое лечение ОРВИ должно проводиться как можно раньше. В зависимости от клинической ситуации необходимо проведение патогенетически обусловленного (к примеру, оксигенация) и/или симптоматического лечения. В соответствии с Унифицированным  клиническим про­токолом первичной медицинской помощи взрослым и детям «Острые респираторные инфекции», утвержденным прика­зом Министерства здравоохранения Украины от 16.07.2014. № 499, основными рекомендациями пациенту дол­жны быть перечисленные ниже.

1. Постельный режим на протяжении всего периода забо­левания.
2. Употребление большого количества жидкости.
3. Прием этиотропных противовирусных лекарственных препаратов, в частности ингибиторов нейраминидазы.
4. Патогенетически обусловленная и/или симптоматичес­кая терапия:

• при лихорадке – ​жаропонижающие средства (кроме ацетилсалициловой кислоты);
• при сухом кашле – ​противокашлевые препараты;
• при влажном кашле – ​отхаркивающие и муколитичес­кие средства;
• при насморке – ​назальные деконгестанты и солевые растворы;
• пациентам с тяжелым течением заболевания – ​антибактериальные препараты с незамедлительной госпитализацией.

Среди всех известных сегодня противовирусных средств наиболее часто и достаточно успешно применяются ингибиторы нейраминидазы. Это объясняется тем, что гене­тическая структура вирусов гриппа и их нейраминидаза (фермент, входящий в основу оболочки вируса) постоянно меняются, но аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной.

Именно поэтому нейраминидаза может рассматриваться в качестве «идеальной мишени» для воздействия противовирусных пре­паратов.
Однако применение ингибиторов нейраминидазы сопряжено с риском развития ряда побочных эффектов, ввиду чего их назначение с целью профилактики может быть оправдано только в группах повышенного риска. Кроме того, еще одной проблемой, касающейся применения синтетических ингибиторов нейраминидазы, является рост резис­тентности. Так, начиная с эпидемии гриппа 2007-2008 гг. было выявлено спонтанное возникновение и распространение вирусов H1N1, резистентных к озельтамивиру (A. Meijer et al., 2009).

Не меньшую обеспокоенность вызывает необходимость постоянного мониторинга новых изолятов вируса гриппа и, соответственно, поиск новых действующих веществ.

Учитывая определенные сложности и недостатки противовирусной терапии, основанной на применении син­те­тических средств, сегодня активно развивается другое направление, связанное с ингибированием нейраминидазы веществами природного происхождения (Л.С. Зюзина, 2017).

В этом контексте значительный практический интерес вызывают возможности применения флавоноидов. Они представляют собой фенольные ­соединения ­растительного происхождения, генетически связанные друг с другом, но обладающие различным фарма­кологическим действием: противовирусным, противо­воспалительным, антиоксидантным, антимутагенным и анти­канцерогенным, участвуют в регуляции гормонального баланса фитоэстрогенов, метаболизма катехоламинов (антистрессовая защита), способные оказывать детоксикационное воздействие посредством связывания тяжелых металлов (кадмий, свинец).

Противовирусные свойства флавоноидов были впервые экспериментально подтверждены в конце ХХ века. Так, было показано, что практически все известные на то время ­флавоноиды обладают способностью подавлять активность нейр­аминидазы, а полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC₅₀) находится в диапазоне 0,8-56,9 мкмоль/л (H.J. Jeong et al., 2009).

Эти исследования послужили мощным стимулом к дальнейшей разработке противовирусных препаратов на основе тех флавоноидов, у которых способность ингибировать активность нейраминидазы была наиболее выражена.  Связывание ряда флавоноидов с активным центром нейраминидазы вируса гриппа (конкурентное ингибирование фермента) продемонстрировано также при использовании метода молекулярного докинга (А.G. Mercader, A.B. Pomilio, 2010; T.T.H. Nguyen et al., 2014). Использование данного метода позволило выявить среди производных ­флавоноидов наиболее перспективные для дальнейшей разработки молекулы ингибиторов нейраминидазы (S.J. Lu, F.C. Chong, 2012).

Ключевая характеристика флавоноидов – ​«полимишеневый» механизм действия, который открывает перспективы их широкого применения не только при гриппе, но и при других вирусных инфекциях. Представляется крайне желательным, чтобы разрабатывающиеся новые противовирусные пре­параты обладали бы способностью не только ингибировать нейр­аминидазу, но и воздействовать на другие критически важные мишени (F. Hayden, 2009).

В научных исследованиях противовирусного действия флавоноидов продемонстрировано, что кверцетин не только обладает ингибирующим воздействием в отношении нейраминидазы, но и связывается с гемагглютинином вируса и препятствует прикреплению вируса к клетке и проникновению в нее, а также гемолизу, опосредованному гемагглютинином (W. Wu et al., 2015).

Отдельным пунктом следует рассмотреть характеристики биофлавоноидов, выделенных из этанольного экстракта дикорастущих злаков вейника наземного (Calamagrostis epigejos) и щучки дернистой (Deschampsia cespitosa) – ​Протефлазид^®. Отличительными свойствами этих веществ, представляющих собой комплекс соединений гликозидных флавонов, явля­ется их химическая чистота – ​93,8%. Механизм прямого противовирусного действия биофлавоноидов препарата Протефлазид^® заключается в подавлении синтеза вирус-специфических ферментов – ​ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы, нейраминидазы вируса гриппа и индукции синтеза эндогенного интерферона (С.Л. Рыбалко, 2010).

Как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro на модели гриппозной инфекции перевиваемых клеток Мадин-Дарби почек собак (MDCK), проведенных на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных ­болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», Протефлазид^® характеризуется:

• эффективным угнетением репродукции вируса гриппа;
• снижением титра вируса не менее чем на 2 IgID₅₀ при дозе 0,045 мкг/мл при профилактическом (обработка препаратом до заражения вирусом) и терапевтическом режиме применения; 
• высоким значением химиотерапевтического индекса благодаря низкой токсичности препарата;
• качественным противовирусным эффектом как при профилактическом (за 24 ч до инфицирования), так и при терапевтическом применении (спустя 24 ч после инфицирования).

При этом, как показали результаты исследования на мышах, эффективные защитные дозы от летальной гриппозной инфекции составили 4,8 мкг/кг при профилактическом и 9,6 мкг/л при терапевтическом применении.

Установлено, что биофлавоноиды злаков экстракта Протефлазид^® в концентрации 4,8 мкг/мл способны полностью ингибировать нейраминидазную активность вируса гриппа А (H1N1). При этом эффективность противовирусного действия совокупности биофлавоноидов злаков Calamagrostis epigejos и Deschampsia cespitosa сопоставима с антинейраминидазной активностью озельтамивира (С.Л. Рыбалко, 2010). Кроме того, апоптозмодулирующее действие препарата Протефлазид^® способствует элиминации пораженных вирусом клеток и первичной профилактике возникновения хронических заболеваний на фоне латентных вирусных инфекций.

Для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа у детей следует рассмотреть возможность применения противовирусного препарата на основе экстракта Протефлазид^® в форме ­сиропа – ​Иммунофлазид^®. Флавоноиды, входящие в его состав, также подавляют репликацию ДНК- и РНК-вирусов, в том числе вирусов гриппа и ОРВИ, как in vivo, так и in vitro.

Механизм противовирусного действия препарата также заключается в ингибировании вирус-специфических ферментов ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы; антигриппозного действия – ​в подавлении нейра­минидазной активности, индукции синтеза эндогенных α- и γ-интерферонов.

К важнейшим свойствам препарата Протефлазид^® следует отнести его доказанное воздействие на пандемические штаммы вируса гриппа. Так, в ходе проведенного на базе Научно-исследовательского института гриппа (г. Санкт-Петербург) экспериментального исследования (О.И. Киселев, 2010) на модели гриппозной пневмонии у животных было показано, что препарат в 250 раз снижает инфекционный титр пандемического вируса гриппа А (H1N1/Калифорния) в ткани легких инфицированных животных.

Что же касается препарата Иммунофлазид^®, то в клиничес­ких исследованиях было доказано, что в условиях его длительного ежедневного применения не происходит угнетение активности образования ИФН-α и -γ, благодаря чему ­нормализуется иммунный статус пациента. Кроме того, Иммунофлазид^® защищает слизистые оболочки верхних дыхательных путей, нормализуя показатели местного иммунитета – ​лактоферрин, секреторный иммуноглобулин А (slgA) и лизоцим. Установлено, что на фоне лечения препаратом Иммунофлазид^® происходит повышение активности антиоксидантной системы, в частности в клетках слизистой оболочки ротовой полости у детей раннего возраста (О.Є. Абатуров, І.Л. Височина, 2016).

Анализ результатов 12 клинических исследований (с учас­тием более 800 детей) с целью определения эффективности и безопасности применения препарата Иммунофлазид^® в педиатрической практике был проведен коллективом ­авторов (Г.В. Бекетова и соавт.) из Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Национального медицинского университета имени О.О. Богомольца и Госу­дарственного агентства по вопросам науки, инноваций и информатизации в 2014 г.

Результаты аналитического обзора подтвердили, что препарат Иммунофлазид^® в обычных терапевтических дозах оказывает прямое противовирусное действие и имеет иммуномодулирующий эффект, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, стимулирует Т-хелперную активность, повышает уровень неспецифичес­кой защиты, угнетает развитие оксидативного стресса.

Флавоноиды экстракта Протефлазид^® способны повышать устойчивость клеток к свободнорадикальному стрессу, который в определенной степени предопределяет течение заболевания и тяжесть развития инфекций респираторного тракта с точки зрения развития молекулярных механизмов ОРВИ.

Также следует отметить, что анализ 30 клинических исследований относительно применения флавоноидов биологичес­ки активных веществ экстракта Протефлазид^® при различных вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях у 2699 детей свидетельствовал о его высоком профиле эффективности и безопасности (С.А. Крамарев и соавт., 2014).

В нашем собственном исследовании эффективности препарата Протефлазид^® в качестве основного средства про­филактики ОРЗ, проведенном на базе ФПО ГУ «Днепро­петровская государственная медицинская академия МЗ Украины», приняли участие 78 детей в возрасте 7-17 лет (средний возраст – 12,1±0,3 года).

Эффективность профилактики флавоноид-содержащим препаратом Протефлазид^® у детей составила в среднем 82% за счет уменьшения кратности случаев ОРЗ в 1,2-1,5 раза. Длительность течения ­заболевания уменьшилась на 1,8-2,2 дня. Наряду со сни­жением частоты случаев ОРЗ у детей школьного возраста было зарегистрировано уменьшение количества случаев ­осложненного течения ОРЗ на 30%. У 50% детей, заболевших в эпидемический сезон, ОРВИ протекала в легкой ­степени.

Таким образом, исходя из нашего личного опыта и данных исследований на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины» и Института экспериментальной патологии, онкологии и ­радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины можно утвер­ждать, что в Украине сегодня существует свой, отечественный, препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

На основании опубликованных в научной литературе ­результатов доклинических и клинических исследо­ваний по оценке эффективности и безопасности препарат Протефлазид^® и созданный на его основе сироп Иммунофлазид^® могут быть уверенно рекомендованы к применению с целью контроля сезонных эпидемий гриппа и ОРВИ, а также в качестве средств этиопатогенетической терапии и профилактики у пациентов любого возраста (С.Л. Рыбалко и соавт., 2018).

Подготовил Антон Вовчек

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (46), вересень-жовтень 2018 р.