Досвід застосування посаконазолу в лікуванні дітей віком до 12 років

Статья в формате PDF.

Пацієнти, яким проведено трансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК), належать до групи підвищеного ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, зокрема аспергільозу. Таким хворим показана протигрибкова профілактика, однак дані щодо використання з превентивною метою посаконазолу у дітей вікомІнвазивні грибкові інфекції – одні з найтяжчих ускладнень, які виникають внаслідок проведення курсу інтенсивної хіміотерапії (особливо у пацієнтів після ТСГК) та супроводжуються високою летальністю. У зв’язку з цим важливу роль відіграє протигрибкова профілактика, що призначається з урахуванням факторів ризику.

Відомими факторами ризику розвитку грибкових інфекцій, особливо спричинених Candida, Aspergillus spp., є післятрансплантаційний імунодефіцит, імуносупресивна терапія, мукозит, нейтропенія, наявність центрального венозного катетера, кортикостероїдна терапія >14 діб, гостра або хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», терапія антибіотиками широкого спектра дії.

Залежно від імовірності розвитку інвазивних мікозів дітей, які є пацієнтами онкогематологічного профілю, розподіляють на кілька груп ризику (табл.) [8].

У відділенні трансплантації кісткового мозку та інтенсивної мегадозової терапії НДСЛ «Охматдит» проводяться як аутологічні, так і алогенні ТСГК від сумісних або частково сумісних сімейних донорів.
І хоча в стратифікації ймовірності розвитку інвазивних мікозів пацієнти після аутологічних ТСГК не належать до групи високого ризику, низький ризик або ступінь ризику «зустрічається спорадично» не означає відсутності ризику взагалі, особливо враховуючи конкретну епідеміологічну ситуацію у відділенні, а також соціальні фактори.

На підставі тривалого досвіду у нашому відділенні практикується проведення протигрибкової профілактики у пацієнтів як після алогенних, так і після аутологічних ТСГК.

У цій роботі використовуються рекомендації з профілактики та терапії інфекцій у пацієнтів із гематологічними захворюваннями, розроблені Європейською конференцією з лікування інфекцій при лейкемії (ECIL) і Європейським товариством клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (ESCMID). Перша конференція (ECIL-1) відбулася у 2007 р. (Herbrecht et al., 2007). Рекомендації оновлювалися на наступних конференціях ECIL-2 і ECIL-3 (Maertens et al., 2010).
На конференції ECIL-4 були розроблені рекомендації з діагностики, профілактики та лікування інвазивних грибкових інфекцій у педіатричних пацієнтів з онкологічними захворюваннями або у реципієнтів алогенних трансплантатів стовбурових гемопоетичних клітин [8].

З профілактичною метою рекомендується застосовувати похідні азолів: посаконазол, вориконазол та ітраконазол.

У дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами і гострою мієлоїдною лейкемією доведена вища ефективність посаконазолу порівняно з іншими азолами в профілактиці інвазивних мікозів [2].

У дорослих пацієнтів з реакцією «трансплантат проти хазяїна» посаконазол був визнаний препаратом вибору для профілактики інвазивного аспергільозу [3].

Дані щодо застосування посаконазолу в дітей, особливо віком до 12 років, обмежені. Нечисленні літературні джерела, присвячені цьому питанню [5-7], свідчать про успішне і безпечне застосування посаконазолу у дітей віком як понад 12 років, так і молодших.

Посаконазол має широкий спектр дії проти дріжджових і пліснявих грибів. Було показано in vitro, що посаконазол активний проти таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також проти Fusarium, Rhizomucor, Mucor і Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про активність посаконазолу проти Rhizomucor, Mucor та Rhizopus [4].

Нами було виконано аналіз застосування посаконазолу у вигляді суспензії для перорального прийому (Ноксафіл^®, MSD) – протигрибкового препарату широкого спектра дії групи триазолів – у лікуванні дітей віком до 12 років. Оцінювались ефективність, переносимість посаконазолу та його побічні дії, а також доза препарату у пацієнтів віком до 12 років.

Тридцять п’ять пацієнтів віком від 7 міс до 11 років (середній вік – 6 років) з різними онкогематологічними захворюваннями, які перебували на лікуванні у відділенні трансплантації кісткового мозку та інтенсивної мегадозової хіміотерапії Центру дитячої онкогематології і трансплантації кісткового мозку НДСЛ «Охматдит» із жовтня 2010 р. по серпень 2015 р., отримували посаконазол у якості антимікотичної профілактики або в складі комбінованої протигрибкової терапії.

Розподіл пацієнтів за нозологічними формами був такий: гострий лімфобластний лейкоз – 8, гострий мієлобластний лейкоз – 11, мієлодиспластичний синдром – 2, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз – 1, лімфогранулематоз – 2, неходжкінські лімфоми – 3, анемія Фанконі – 1, тяжка набута апластична анемія – 3, гранулоцитарна саркома – 1, вроджена дизеритропоетична анемія – 1, синдром Віскотта-Олдріча – 1, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз – 1. Вісімнадцяти пацієнтам були проведені алогенні, 14 – аутологічні ТСГК, 3 хворих отримували інтенсивну хіміотерапію.

Більшість (n=32) пацієнтів отримували посаконазол з профілактичною, а 3 – з лікувальною метою. Тривалість терапії становила від 4 до 238 діб (середній період лікування – 53 дні). Дозу для дітей обирали шляхом адаптації рекомендованої для дорослих – 200 мг 3 р/добу – за допомогою педіатричного дозис-фактора. Пацієнти отримували посаконазол у дозі 7-30 мг/кг/добу (середня доза – 14,5 мг/кг/добу) в 3 прийоми.

У літературних джерелах доза препарату варіює від 4,8 до 33,3 мг/кг/добу (середня доза – 21 мг/кг/добу) [7]. У дослідженні M. Doring та співавт. [6] порівнювалися профілактичні режими 4 мг/кг 3 р/добу і 5 мг/кг 2 р/добу; більш ефективною виявилася доза 4 мг/кг 3 р/добу (12 мг/кг/добу).

Препарат продемонстрував хорошу переносимість: тяжких побічних ефектів, безпосередньо пов’язаних із прийомом посаконазолу, зафіксовано не було. Виражена токсичність та потреба у відміні препарату не спостерігались. Завдяки наявності пероральної форми препарат був дуже зручний у застосуванні в амбулаторних умовах.

У 4 хворих виникла необхідність у заміні посаконазолу на внутрішньовенний протигрибковий препарат у зв’язку з розвитком мукозиту і неможливістю перорального прийому цього лікарського засобу.

У жодного пацієнта, який отримував посаконазол з профілактичною метою, не було зафіксовано можливої або підтвердженої грибкової інфекції.
У 3 хворих виявилося ефективним застосування посаконазолу в режимі комбінованої антимікотичної терапії.

Висновки

• Посаконазол є ефективним препаратом для профілактики грибкових інфекцій у пацієнтів, яким проводиться інтенсивна хіміотерапія або ТСГК.
• Посаконазол безпечний і добре переноситься дітьми віком до 12 років. Не було зафіксовано значущих тяжких побічних реакцій препарату.
• Безпечний і ефективний режим прийому посаконазолу для профілактики грибкових інфекцій у дітей віком до 12 років – 4 мг/кг 3 р/добу (12 мг/кг/добу).

Література

1.  Preventation and Treatment of Cancer-Related Infection. NCCN Clinical Practice Gudelines in Oncology. Version 2. 2015.
2.  Cornely O.A., Maertens J., Winston D.J. et al. Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356: 348-359.
3. Ullmann A.J., Lipton J.H., Vesole D.H. et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356: 335-347.
4.  Инструкция по медицинскому применению препарата Ноксафил.
5.  Doring M., Blume O., Haufe S. et al. Retrospective analysis of itraconacole, voriconazole and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients following allogeneic stem cell transplantation. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition. 2011. Dec, San Diego, CA.
6.  Doring M., Muller C., Johann P. et al. Analysis of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogeneic stem cell transplantation. BMC Infect Dis 2012; 12: 263.
7.  Cesaro S., Pagano L., Caira M. et al. A prospective, multicentre survey on antifungal therapy in neutropenic paediatric haematology patients. Mycoses 2013; 56 (1): 21-25.
8. Groll et al., 4th European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet 2014; 15 (8).

Ця стаття надана як інформаційна підтримка лікарів.
Думки, викладені в матеріалі, відображають погляд авторів
і не обов’язково збігаються з точкою зору компанії MSD.

AINF-1170010-0000

Бажаєте отримати більше?

Пишіть нам: medinfo@merck.com

Або знайдіть відповідь через наш медичний сайт http://www.medical-msd.com/

Унікальний сервіс МЕДІНФО від МSD

Кожний лікар має можливість отримати повну відповідь на будь-які запитання стосовно препаратів МSD: від особливостей дозування до найактуальнішої наукової інформації щодо
застосування препаратів у світі.