Клінічна програма MONALEESA: огляд використання рибоциклібу в різних клінічних умовах

15.01.2021

Стаття у форматі PDF

Рибоцикліб отримав схвалення на застосування у пацієнток в перед-/пери- та постменопаузальний період на основі даних досліджень MONALEESA. Зокрема, результати дослідження MONALEESA‑2 продемонстрували, що використання рибоциклібу + летрозолу істотно покращувало виживаність без прогресування порівняно з плацебо + летрозолом як перша лінія терапії у пацієнток у постменопаузі з HR‑позитивним і HER2-негативним поширеним раком грудної залози. Згодом повідомлялося про значне покращення виживаності без прогресування завдяки застосуванню рибоциклібу в комбінації з фулвестрантом у пацієнток у постменопаузі з поширеним раком грудної залози, які або не отримували лікування, або отримували ≤1 лінії попередньої ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання (MONALEESA‑3), або тамоксифен/нестероїдний інгібітор ароматази, що пригнічує функцію яєчників у жінок у пре-/перименопаузі (MONALEESA‑7). Цей огляд підсумовує клінічну програму MONALEESA (ідентифікатори ClinicalTrials.gov: NCT01958021 – ​MONALEESA‑2, NCT02422615 – ​MONALEESA‑3, NCT02278120 – ​MONALEESA‑7).

Рибоцикліб (Інститут біомедичних досліджень Novartis у співпраці з Astex Pharmaceuticals) є пероральним селективним інгібітором CDK4/6, який запобігає фосфорилюванню Rb, обмежуючи тим самим прогресування клітинного циклу [1-3]. Дисрегуляція клітинного циклу призводить до неконтрольованого поділу клітин, головного показника раку. Ураження конкретних елементів клітинного циклу виправляє цю розбіжність, сприяючи відкриттю потенційних методів лікування, а також комбінованих стратегій лікування. Механізм циклін D – ​CDK4/6 – ​p16 – ​Rb регулює прогресування клітинного циклу від фази росту (G1) до фази синтезу ДНК (S). Цей механізм часто змінюється при раку молочної залози [4]. У відповідь на мітогенне сигналізування, включно з естрогеном, рівень цикліну D підвищується, що зумовлює утворення комплексів CDK4/6 – ​циклін D. Згодом це призводить до фосфорилювання Rb та вивільнення фактора транскрипції E2, що надалі забезпечує транскрипцію генів, які зумовлюють прогресування клітинного циклу [5]. Тому шлях циклін D – ​CDK4/6 – ​p16 – ​Rb є потенційною мішенню для терапії раку на основі CDK4/6.

На сьогодні для лікування метастатичного HR-позитивного (HR+) HER2-негативного (HER2-) раку грудної залози схвалено три інгібітори CDK4/6 (палбоцикліб [6], рибоцикліб [7] та абемацикліб [8]) в поєднанні з ендокринною терапією (ЕТ) як перша або друга лінія терапії на основі даних досліджень III фази, у яких ці препарати продовжували виживаність без прогресування порівняно з ендокринною монотерапією. Сучасні рекомендації щодо лікування жінок у постменопаузі з HR+/HER2-поширеним раком грудної залози включають різні схеми лікування, такі як монотерапія (ЕТ, інгібітори ароматази – ​IA; фулвестрант) [9] та комбінації мішеневої терапії з ІА або фулвестрантом. Ця стратегія заснована на результатах досліджень III фази, у яких вивчали кожен зі згаданих вище інгібіторів CDK4/6 у терапевтичній комбінації з летрозолом, анастрозолом або фулвестрантом, а також даних досліджень BOLERO‑2, де оцінювали екземестан та еверолімус [10-12].

Дизайн

У всіх трьох подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих дослідженнях III фази у пацієнтів із HR+/HER2- поширеним раком грудної залози початкова доза рибоциклібу становила 600 мг 1 раз на день протягом 21 дня 28-денного циклу. Жінки в постменопаузі отримували рибоцикліб + летрозол (2,5 мг 1 раз на день) у дослідженні MONALEESA‑2.

У дослідженні MONALEESA‑3 оцінювали рибоцикліб і фулвестрант (500 мг внутрішньом’язово) у жінок у постменопаузі, у яких рецидив виник більше ніж через 12 міс після ЕТ або у яких спостерігався поширений рак de novo, котрі не отримували лікування або отримали ≤1 лінію попередньої ЕТ з приводу поширеного раку.

У дослідженні MONALEESA‑7 жінки у пре-/перименопаузі отримували рибоцикліб і гозерелін (3,6 мг) або тамоксифен (20 мг на день), або нестероїдний ІА (летрозол 2,5 мг на день або анастрозол 1 мг на день).

Наявність або відсутність метастазів у печінці або легенях були факторами рандомізації у всіх дослідженнях MONALEESA.

Зниження дози рибоциклібу було стандартизовано в ході досліджень (з 600 до 400 та 200 мг 1 раз на день) і дозволено у разі виникнення пов’язаних із лікуванням небажаних явищ. Однак не дозволялось зменшувати дозу летрозолу, фулвестранту, тамоксифену, нестероїдних ІА або гозереліну. Лікування тривало до прогресування захворювання, розвитку неприпустимої токсичності, смерті або припинення з будь-якої іншої причини.

Аналіз даних

Ефективність

У всіх трьох дослідженнях була досягнута первинна кінцева точка. Виживаність без прогресування значно покращилась у групі рибоциклібу порівняно з групою плацебо. У MONALEESA‑2 медіана виживаності без прогресування у пацієнток, які отримували рибоцикліб, становила 25,3 проти 16 міс у тих, хто отримував плацебо (відношення ризиків – ​ВР – ​0,568; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,457-0,704; р=9,63×10-8). У MONALEESA‑3 медіана виживаності без прогресування у групах рибоциклібу та плацебо дорівнювала 20,5 міс (95% ДІ 18,5-23,5) та 12,8 міс (95% ДІ 10,9-16,3) відповідно, а ВР – ​0,593 (95% ДІ 0,480-0,732; р<0,001). У MONALEESA‑7 медіана виживаності без прогресування становила 23,8 міс (95% ДІ 19,2 – ​не досягнуто) у групі рибоциклібу та 13,0 міс (95% ДІ 11,0-16,4) у групі плацебо (ВР 0,55; 95% ДІ 0,44-0,69; one-sided p<0,001).

Медіана виживаності без прогресування у підгрупі пацієнтів, які отримували тамоксифен у складі комбінованої терапії (n=177), дорівнювала 22,1 міс (95% ДІ 16,6-24,7) у групі рибоциклібу та 11,0 міс (95% ДІ 9,1-16,4) у групі плацебо (ВР 0,59; 95% ДІ 0,39-0,88). У хворих, які отримували нестероїдний ІА у складі комбінованої терапії (n=495), медіана виживаності без прогресування становила 27,5 міс (95% ДІ 19,1 – ​не досягнуто) у групі рибоциклібу та 13,8 міс (95% ДІ 12,6-17,4) у групі плацебо (ВР 0,57; 95% ДІ 0,44-0,74).

Безпека

Загалом профілі небажаних подій, пов’язаних із введенням рибоциклібу, у всіх трьох дослідженнях були зіставними. Найпоширенішими побічними явищами будь-якого ступеня, що мали місце у ≥25% пацієнтів, були нейтропенія, лейкопенія та нудота. Про кориговане подовження інтервалу QT (формула Fridericia) повідомлялося у <10% пацієнтів, які отримували рибоцикліб у кожному з трьох досліджень.

Висновки

Загальні результати програми MONALEESA підкреслюють переваги лікування та керований профіль безпеки рибоциклібу в поєднанні з ІА або фулвестрантом порівняно з плацебо, а також у різних субпопуляціях пацієнтів із HR+/HER2- поширеним раком грудної залози. Рекомендується ретельний моніторинг і модифікація дози рибоциклібу (у міру необхідності) у пацієнтів з високим ризиком подовження QTcF.

Клінічна програма з вивчення застосування рибоциклібу MONALEESA включала різноманітні групи пацієнтів у різних умовах лікування. Окрім наявних клінічних доказів, що підтверджують широке використання рибоциклібу, у клінічних дослідженнях, що тривають, додатково вивчають інші варіанти застосування та характеристики рибоциклібу з різними препаратами, в різних популяціях пацієнтів та в інших обставинах лікування. Наприклад, для подальшого оцінювання ефективності та безпеки рибоциклібу у великій і різноманітній популяції пацієнток з HR+/HER2- поширеним раком грудної залози (n=3256) нині триває відкрите одногрупове багатоцентрове дослідження IIIb фази CompLEEment‑1 (ідентифікатор ClinicalTrials.gov NCT02941926). Попередні результати перших 1008 пацієнток із будь-яким менопаузальним статусом, які були зареєстровані протягом 56 днів спостереження, продемонстрували профіль безпеки рибоциклібу та летрозолу, що відповідає такому у дослідженні MONALEESA‑2 у жінок у постменопаузі, які отримували першу лінію лікування з приводу HR+/HER2- поширеного раку грудної залози [35]. В іншому поточному дослідженні – ​TRINITI‑1 (ідентифікатор ClinicalTrials.gov NCT02732119) – ​вивчають ефекти продовження дії інгібітора CDK4/6 за допомогою триплетної терапії (рибоцикліб + еверолімус + екземестан) у пацієнток із прогресуванням захворювання на тлі введення інгібітора CDK4/6 [36]. Крім того, диспозицію рибоциклібу в центральній нервовій системі також досліджують у доклінічних і ранніх клінічних дослідженнях. Доклінічні результати на мишачій моделі засвідчили адекватне проникнення препарату в центральну нервову систему, що зумовило подальші доклінічні дослідження ефективності [37]. Результати багатоцентрового відкритого дослідження I фази з ескалацією дози рибоциклібу (ідентифікатор ClinicalTrials.gov NCT01747876) у 32 педіатричних пацієнтів зі злоякісною рабдоїдною пухлиною або нейробластомою також показали швидке всмоктування рибоциклібу, незважаючи на певну мінливість пацієнтів, і передбачуваність профілю безпеки [38].

Дані про загальну виживаність у дослідженні III фази, в якому рибоцикліб використовували для лікування HR+/HER2- поширеного раку грудної залози, ще не доступні. У дослідженнях PALOMA‑1 та PALOMA‑3 спостерігали змішані результати щодо загальної виживаності при лікуванні інгібітором CDK4/6 палбоциклібом [39, 40]. У дослідженні PALOMA‑3 продемонстровано покращення загальної виживаності у пацієнтів із чутливістю до попередньої ЕТ, котрі отримували палбоцикліб + фулвестрант, порівняно з хворими, які отримували плацебо + фулвестрант (39,7 проти 29,7 міс відповідно; ВР смерті 0,72; 95% ДІ 0,55-0,93) [40]. Однак істотної користі щодо загальної виживаності у всій популяції пацієнтів не виявлено. У дослідженні II фази PALOMA‑1 не спостерігалось значної переваги у загальній виживаності при лікуванні палбоциклібом + летрозолом порівняно з комбінацією плацебо + летрозол [39]. Крім того, інтерпретація даних щодо загальної виживаності у дослідженнях PALOMA ускладнена проведенням лікування після прогресування захворювання вже після припинення дослідження. Наприклад, тривалість загальної виживаності відносно виживаності без прогресування у PALOMA‑3 вказує на те, що багато пацієнтів отримають одну лінію терапії протягом багатьох років після прогресування хвороби та припинення досліджуваного лікування.

Зараз рибоцикліб досліджується як потенційна ад’ювантна або неоад’ювантна терапія у пацієнтів з раком грудної залози. Хворих на HR+/HER2- рак грудної залози рандомізують на групи для отримання рибоциклібу у поєднанні з ЕТ або стандартного лікування. У дослідженні II фази FELINE порівнюють неоад’ювантне застосування рибоциклібу + летрозолу із плацебо + летрозолом у жінок у постменопаузі з HR+/HER2- раком грудної залози ранньої стадії (NCTT02712723) [41, 42]. У дослідженні II фази NEOLBC проводиться порівняння ефективності неоад’ювантної терапії рибоциклібом і летрозолом із стандартною хіміотерапією у жінок у постменопаузі з HR+/HER2 люмінальним раком грудної залози (NCT03283384) [43]. У дослідженні CORALLEEN порівнюють неоад’ювантну терапію рибоциклібом і летрозолом із стандартною хіміотерапією у жінок у постменопаузі з люмінальним типу В HER2- раком грудної залози (NCT03248427) [44, 45]. Крім того, у дослідженні III фази NATALEE оцінюють ефективність і безпеку рибоциклібу + ЕТ порівняно з лише ЕТ як ад’ювантне лікування у жінок в пре-/пери- та постменопаузі з раком грудної залози ранньої стадії (NCT03701334) [46].

Незважаючи на те що ЕТ є основним варіантом лікування, комбінації рибоциклібу з ІА або фулвестрантом стають бажаними комбінаціями ЕТ у пацієнтів із HR+/HER2- поширеним раком грудної залози у першій або другій лінії. Додавання рибоциклібу до інших стандартних терапевтичних засобів стало важливим варіантом поліпшення виживаності без прогресування та подолання резистентності до ЕТ.

Yardley D.A. MONALEESA clinical program: a review of ribociclib use in different clinical settings. Future Oncol. 2019; 15(23): 2673-2686.

Підготував Назар Лукавецький

Більше матеріалів тут: https://health-ua.com/actual-theme/oncology/42118-aktualna-tema-nova-era-v-lkuvann-raku-grudno-zalozi?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42118-aktualna-tema-nova-era-v-lkuvann-raku-grudno-zalozi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (67) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.02.2021 Онкологія та гематологія Ельтромбопаг: нові горизонти в лікуванні апластичної анемії

На сьогодні основним методом лікування апластичної анемії (АА) є імуносупресивна терапія (ІСТ), на яку відповідають приблизно дві третини пацієнтів. Однак у значної частки цих респондентів згодом розвивається рецидив, а третина хворих на АА взагалі не відповідає на ІСТ. Тривалий час медицина нічого не могла запропонувати таким пацієнтам, окрім трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, аж доки не з’явилися дані щодо ефективності ельтромбопагу в лікуванні АА. Саме цьому препарату присвячено наш огляд....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...