Новое в диагностике и лечении опухолей предстательной железы

18-20 июня в г. Киеве проходил конгресс Ассоциации урологов Украины, объединивший ведущих украинских специалистов и их зарубежных коллег для обсуждения наиболее актуальных вопросов в области урологии, андрологии, нефрологии и онкоурологии. Пристальное внимание на конгрессе было уделено проблеме диагностики и лечения опухолей предстательной железы (ПЖ).

Рубен Владимирович Бахчиев (Одесский национальный медицинский университет – ОНМедУ) в докладе «Эпигенетический скрининг злокачественных и доброкачественных опухолей ПЖ» представил результаты исследования, проведенного на кафедре урологии и нефрологии ОНМедУ. Целью данного исследования являлось изучение гиперметилирования промоторной области генов-супрессоров опухолевого роста GSTP, ARS и RARβ при доброкачественной гиперплазии ПЖ (ДГПЖ) и раке ПЖ (РПЖ). В исследовании также осуществлялся сравнительный анализ показателей метилирования в ткани ПЖ при различных патологических состояниях.
По словам докладчика, актуальность данной проблемы обусловлена тем, что показатели заболеваемости и смертности от РПЖ занимают третье место в структуре онкологических заболеваний. Так, заболеваемость РПЖ в Украине в 2011 и 2012 гг. составила 7658 и 7512 случаев соответственно, при этом РПЖ в 2011 г. стал причиной смерти 3428, а в 2012 г. – 3524 больных. Из числа впервые заболевших РПЖ в 2011 г. не прожили одного года 18,7% пациентов.
Установлено, что эпигенетические изменения меняют активность генов-супрессоров опухолевого роста без изменений структуры ДНК. Характерным эпигенетическим изменением при раке любой локализации является гиперметилирование промоторной области гена-супрессора. Метилирование ДНК представляет собой процесс ковалентного присоединения метильной группы к основаниям в составе ДНК. Гиперметилирование промоторной зоны приводит к стабильной инактивации гена, то есть развитию феномена MAGI (methylation – associated gene inactivation).
Пациенты, принявшие участие в исследовании (n=141), проведенном на базе ОНМедУ, были распределены на три группы. В первую группу входили мужчины с РПЖ, во вторую – с ДГПЖ, а в третью – больные с промежуточными изменениями эпителия: с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) и атипичной мелкоацинарной пролиферацией (ASAP).
Образцы ткани для изучения были получены посредством мультифокальной биопсии ПЖ (104 пациента), трансуретральной резекции (28 больных) или чреспузырной простатэктомии (9 пациентов). При молекулярно-генетическом анализе осуществлялось выделение ДНК из ткани ПЖ, определение наличия метилирования промоторной области гена и подсчет количества метилированных копий.
Согласно полученным результатам частота метилирования гена GSTP1 при разных видах патологии ПЖ существенно отличалась. При РПЖ метилирование присутствовало в 94,7% случаев, при ДГПЖ+ASAP, а также при ДГПЖ+ПИН метилирование гена GSTP1 определялось в 88,9% случаев, при ДГПЖ метилирование регистрировалось в 60,6% случаев. Уровень метилирования гена GSTP1 при изучаемых патологиях составил: ДГПЖ – 0,05%, ДГПЖ+ASAP – 1,99%, ДГПЖ+ПИН – 1,88%, РПЖ – 24,21%. Частота метилирования генов АРС и RARb при разных видах патологии ПЖ достигала 98,3 и 86,00% (при РПЖ), 88,9 и 66,7% (ДГПЖ+ASAP), 88,9 и 44,4% (ДГПЖ+ПИН), 81,8 и 57,6% (ДГПЖ) соответственно. Уровень метилирования генов АРС и RARβ составил 0,19 и 0,02% (при ДГПЖ), 2,01 и 0,07% (ДГПЖ+ASAP), 2,48 и 0% (ДГПЖ+ПИН), 17,2 и 23,74% (РПЖ) соответственно.
Результаты исследования свидетельствовали о достаточно высоких показателях чувствительности и специфичности молекулярно-генетического метода диагностики РПЖ. Продемонстрировано, что наиболее высокий уровень метилирования наблюдался при РПЖ, а наиболее низкий – при ДГПЖ. В группе пациентов с переходными изменениями показатели занимали промежуточное положение между раком и аденомой.
Таким образом, изучение метилирования промоторной области различных генов-супрессоров позволяет определить их роль в канцерогенезе. Эпигенетический скрининг при РПЖ подтверждает перспективность применения таргетных препаратов, блокирующих негормональные механизмы выживания трансформированных клеток ПЖ.

Егор Ильич Лукинюк (ОНМедУ) посвятил свое выступление анализу эффективности консервативного ведения пациентов со стрессовым недержанием мочи (НМ) после хирургических вмешательств на ПЖ. По его словам, частота НМ после операций на ПЖ составляет от 2 до 71% случаев в первые 3 мес и 0,7-36% в течение года после операции. Ежегодная стоимость лечения клинически значимого НМ у мужчин в Великобритании, по данным National Health Service, составляет 303 млн фунтов стерлингов, в США – 3,8 млрд долларов. Кроме того, НМ у мужчин определяет на 38,5% худшее качество жизни в сравнении с женщинами. У мужчин НМ является причиной снижения работоспособности на 49,1% и настроения на 58,7%. В то же время НМ приводит к социальной дезадаптации и изоляции у 51,2% пациентов, повышению частоты суицидальных попыток в 4,5 раза и общему снижению качества жизни на 42,8%.
После докладчик представил результаты исследования, проведенного на кафедре урологии и нефрологии ОНМедУ и посвященного поиску способа повышения качества жизни и уровня самооценки у пациентов после хирургического лечения заболеваний ПЖ. В данном исследовании приняли участие 14 пациентов с НМ после радикальной простатэктомии, 27 пациентов с НМ после открытой простатэктомии в связи с ДГПЖ (24 – после чреспузырной, 3 – после позадилонной) и 25 пациентов с НМ после трансуретральной резекции простаты (ТУРП). К критериям включения в исследование данной группы больных относились: наличие информированного согласия, 6-месячного анамнеза заболевания ПЖ, стрессовый или смешанный тип НМ, отсутствие неврологической патологии, которая могла служить причиной нарушений континенции, отсутствие клинически значимой остаточной мочи и обструктивного характера мочеиспускания, а также изолированной дисфункции мочевого пузыря (гиперактивность детрузора, плохая комплайентность, слабая активность детрузора при мочеиспускании).
Пациенты были распределены на 3 группы и 3 подгруппы. В группе А участники получали лечение в виде экстракорпоральной магнитной иннервации тазового дна (22 мин, 3 раза в неделю), в группе В – путем тренировки мускулатуры тазового дна по А. Кегелю (оценка тонуса по схеме PERFECT, биологическая обратная связь с электромиографией 5 мин 3 раза в сутки ежедневно), группа С являлась контрольной. Продолжительность лечения составила 2 мес. В пределах этих групп были выделены подгруппы, в которые вошли пациенты со стрессовым НМ после радикальной простатэктомии (n=13), открытой простатэктомии (n=23) и после ТУРП (n=19).
Е. Лукинюк отметил, что неинвазивные методики, применявшиеся в послеоперационном периоде (экстракорпоральная магнитная иннервация тазового дна и тренировка мускулатуры тазового дна по А. Кегелю) являются терапией первой линии для устранения НМ. Преимущество данных методов заключается в их безопасности, безболезненности и возможности проведения лечения в домашних условиях.

В ходе изучения динамики показателей выраженности НМ у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, открытую простатэктомию и ТУРП, а также качества жизни было установлено, что социально-приемлемый уровень удержания мочи у больных после хирургического лечения ДГПЖ и РПЖ с недержанием длительностью более 1 года может быть достигнут консервативным путем в 40% случаев после радикальной простатэктомии, в 61% – открытой простатэктомии и в 67% случаев – после ТУРП. Существенное снижение проявлений НМ возможно в 50-73% случаев, а полное удержание мочи достигается у 20-25% пациентов после операций на ПЖ.
Экстракорпоральная магнитная иннервация тазового дна определяет возможность достижения существенно более быстрого и полного удержания мочи у пациентов после хирургических вмешательств на ПЖ, обусловливая на 32,5% более высокий результат при ТУРП, на 27,5% – при радикальной простатэктомии и на 23,6% – при открытой простатэктомии по сравнению с упражнениями А. Кегеля.
Результаты данного исследования подтверждают наличие преимущественной взаимосвязи стрессового НМ у пациентов, перенесших хирургическое лечение заболеваний ПЖ, с постоперационной несостоятельностью наружного сфинктера структурной или функциональной природы. При этом тонус мускулатуры тазового дна непосредственно коррелирует с функциональными показателями континенции у больных со сфинктерной недостаточностью. Определение уретрального сопротивления и тонуса области наружного сфинктера может служить предиктором послеоперационного НМ у пациентов данной категории, а его тренировка – действенным средством профилактики указанного осложнения.

Европейская школа урологов: в фокусе внимания рак простаты
Одной из наиболее интересных частей программы конгресса стало секционное заседание, в ходе которого украинским урологам и онкоурологам представилась уникальная возможность прослушать серию докладов и обменяться опытом с известными европейскими учеными – Henk van der Poel (Нидерланды) и профессором Marko Babjuk (Чехия).

В своем выступлении Henk van der Poel коснулся нескольких тем, и прежде всего стратегии активного наблюдения за пациентами с локализованным РПЖ. Докладчик указал на достаточно высокую распространенность РПЖ в мире, и в частности в странах Европы, а также отметил, что в последние годы методика определения уровня простатспецифического антигена (ПСА) обретает все большую популярность в клинической практике. Выступающий уделил внимание результатам наблюдения A. Bill-Axelson и соавт. (2014), свидетельствующим о том, что у пациентов в возрасте младше 65 лет с локализованным РПЖ выполнение радикальной простатэктомии позволяет вдвое увеличить показатель выживаемости в сравнении с использованием тактики активного наблюдения, тогда как у мужчин старше 65 лет подобные отличия практически полностью нивелируются. Далее спикер остановился на критериях, необходимых для включения пациентов в группу активного наблюдения (уровень ПСА <10 нг/мл, сумма Глисона <7 для мужчин в возрасте до 65 лет и 7 для больных старше 65 лет, более 3 позитивных результатов биопсий), различиях между выжидательной тактикой и активным наблюдением, а также лабораторных и гистологических признаках, указывающих на необходимость вмешательства в процесс активного наблюдения. Также H. Van Der Poel рассмотрел возможности применения мультипараметрической магнитно-резонансной томографии и современных молекулярно-генетических методов исследования, позволяющих оценить степень агрессивности рака у конкретного пациента и облегчить выбор оптимальной тактики ведения больного, а также уровень качества жизни пациентов с РПЖ в зависимости от используемой методики лечения.

Далее выступающий перешел к анализу преимуществ лапароскопической и робот-ассистированной радикальной простатэктомии (РАРП) перед открытым способом хирургического удаления ПЖ. В частности, докладчик представил результаты наблюдений A.D. Asimakopoulos (2011) и F. Porpiglia (2013), согласно которым РАРП превосходила лапароскопическую простатэктомию в отношении скорости восстановления континенции (на 11 и 11,7% соответственно) и эректильной функции (35 и 26% соответственно). Несмотря на то что, по данным ретроспективного обсервационного исследования Hu и соавт. (2014), РАРП у пациентов с РПЖ среднего/высокого риска ассоциировалась с меньшей частотой формирования положительного хирургического края и снижала потребность в применении дополнительных методов лечения (лучевой и гормональной терапии), последующее исследование, проведенное в Швеции, не выявило преимуществ РАРП перед открытой радикальной простатэктомией в отношении частоты формирования положительного хирургического края. Суммируя, докладчик отметил, что РАРП является наиболее дорогостоящим методом хирургического лечения РПЖ, который позволяет сократить длительность восстановительного периода, но не обеспечивает улучшения онкологических результатов. В связи с этим на сегодняшний день открытая радикальная простатэктомия остается процедурой выбора среди хирургических методов лечения РПЖ.

Профессор Marko Babjuk акцентировал внимание слушателей на проблеме хирургического лечения пациентов с РПЖ из группы высокого риска – категории больных, для которой характерны высокая частота случаев неэффективности терапии и локальных рецидивов метастазирования. По словам профессора, результаты проведенных исследований указывают на то, что РПЖ высокого риска ассоциируется с негативным прогнозом заболевания и высокой частотой канцер-специфической смертности, в том числе у мужчин в возрасте старше 65 лет, в связи с чем в настоящее время радикальная простатэктомия является рекомендуемой терапевтической опцией для пациентов с локализованным РПЖ высокого риска при ожидаемой продолжительности жизни больного свыше 10 лет. Согласно данным большинства публикаций к критериям неблагоприятного прогноза при РПЖ в группе высокого риска относятся сумма Глисона >7 баллов в сочетании с ПСА >20 нг/мл и/или стадией заболевания Т3-Т4. В контексте анализа отдаленных результатов радикальной простатэктомии при РПЖ высокого риска выступающий поделился с присутствующими данными крупномасштабных исследований, согласно которым при использовании только указанного метода лечения в когорте пациентов с РПЖ и суммой Глисона 8-10 баллов 10-летняя выживаемость без рецидивов ПСА была достигнута у 30% мужчин, а канцер-специфическая выживаемость у больных с ПСА >20 нг/мл после хирургического лечения регистрировалась в 90% случаев. Профессор представил результаты ретроспективного исследования M.R. Cooperberg (2010), указывающие на преимущества радикальной простатэктомии перед лучевой и андроген-депривационной терапией (АДТ) в отношении выживаемости у пациентов с РПЖ среднего и высокого риска, а также данные наблюдения M.J. Resnick (2013), свидетельствующие об отсутствии различий в частоте возникновения болезнь-специфических осложнений РПЖ спустя 15 лет после проведения радикальной простатэктомии или лучевой терапии. В завершение выступающий указал на то, что преимущества радикальной простатэктомии, дополненной обширной лимфодиссекцией, в отношении улучшения выживаемости позволяют рассматривать данную методику в качестве терапии выбора у пациентов с РПЖ, относящихся к группе высокого риска.
Также профессор остановился на проблеме адъювантной и сальвадж-терапии после проведения радикальной простатэктомии в связи с РПЖ. Докладчик указал на то, что в настоящее время гормональная терапия в адъювантном режиме рекомендуется только для пациентов с доказанным позитивным статусом лимфатических узлов, поскольку в данной группе больных она позволяет снизить риск прогрессии заболевания и смертности, тогда как применение АДТ в неоадъювантном режиме перед выполнением радикальной простатэктомии считается нецелесообразным. Рассматривая возможности применения АДТ в качестве сальвадж-терапии, выступающий продемонстрировал результаты исследования EORTC, согласно которым использование АДТ в подобном режиме у отдельных подгрупп пациентов приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости, но не влияло на канцер-специфическую смертность или беспрогрессивную выживаемость. Далее профессор уделил внимание аспектам применения лучевой терапии, использование которой в адъювантном режиме после проведения радикальной простатэктомии способствовало уменьшению риска биохимического рецидива заболевания в исследованиях EORTC, SWOG и ARO. В то же время в другом наблюдении было показано, что раннее назначение лучевой терапии в сальвадж-режиме обеспечивало сопоставимое с адъювантной лучевой терапией улучшение показателя выживаемости без биохимического рецидива у большинства больных с РПЖ pT3pN0 стадии. Таким образом, на сегодняшний день возможность проведения лучевой терапии в адъювантном режиме должна быть рассмотрена при наличии у пациентов определенных факторов риска (pT3 стадии РПЖ, положительного хирургического края), а в режиме сальвадж-терапии – у больных с биохимическим рецидивом заболевания.

Подготовили Снежана Галустова
и Антон Пройдак