Можливості застосування бригатинібу у лікуванні ALK+ недрібноклітинного раку легені

Стаття у форматі PDF

Протягом останніх 10-15 років вивчення та ідентифікація генетичних мутацій зумовили розроблення та впровадження таргетних препаратів. Ці лікарські засоби сьогодні широко використовують при недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) з транслокацією гена кінази анапластичної лімфоми (ALK). Першим представником класу ALK-інгібіторів став кризотиніб. Однак його застосування супроводжувалося розвитком резистентності та швидким прогресуванням захворювання, що зумовило створення ALK-інгібіторів наступних поколінь, які характеризувалися вищою ефективністю та кращою проникністю у центральну нервову систему (ЦНС). Новими науковими даними та практичним досвідом призначення нових таргетних препаратів ділилися провідні фахівці онкологічної галузі у рамках щорічного онкологічного конгресу UpToDate 3.0, який пройшов за ініціативи OncoHub та Національного інституту раку 24-25 листопада 2022 року у м. Київ.

Доцент кафедри онкології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), кандидат медичних наук Олексій Сергійович Зотов висвітлив тему сучасних підходів до лікування ALK-позитивного (ALK+) НДРЛ.

– Розвиток онкологічної галузі у XXI столітті сприяв удосконаленню тактики лікування онкохворих, що зумовило перехід від призначення рутинної емпіричної терапії НДРЛ до персоналізованого протипухлинного лікування. Останнє передбачає використання даних молекулярного (генетичного) аналізу конкретного пацієнта. Етап молекулярної діагностики включає визначення експресії окремих молекул пухлиною, активності шляхів метаболізму та регуляції клітинного циклу, механізмів резистентності до терапії і її токсичності, що дозволяє обрати оптимальну тактику лікування. Вибір терапії у хворих на НДРЛ IB-IIIA стадії передбачає оперативне лікування у поєднанні з неоад’ювантною чи ад’ювантною терапією, а у пацієнтів з місцево-поширеним чи метастатичним НДРЛ – призначення таргетних препаратів на основі результатів молекулярної діагностики. 

Визначення ролі транслокації ALK у розвитку НДРЛ є однією з найважливіших подій у розумінні природи захворювання та розширення можливостей його персоналізованого лікування. Транслокація гена ALK – це внутрішньохромосомна перебудова 2-ї хромосоми, що призводить до утворення онкогена EML4/ALK та є рідкісним генетичним порушенням, яке діагностують тільки у 5-7% хворих на неплоскоклітинний НДРЛ. Відомо, що ALK переважно експресується в мозку, тонкій кишці та яєчках, але не в нормальних лімфоїдних клітинах (M.H. Morris et al., 1994), та відіграє значну роль у розвитку й функціонуванні нервової системи, оскільки контролює основні механізми клітинної проліферації, виживання та диференціювання у відповідь на позаклітинні стимули (T. Iwahara et al., 1997; S. Yao et al., 2013). 

Пацієнти з ALK+ НДРЛ переважно є особами молодого віку, які не курять, з гістологічним підтипом аденокарциномою, майже у половини з них виявляють метастатичне ураження головного мозку та печінки. Терапія цієї групи хворих передбачає призначення ALK-інгібіторів. 

ALK-інгібітором першого покоління є кризотиніб, первинно схвалений для будь-якої лінії лікування НДРЛ. Однак його застосування супроводжувалося швидким формуванням рефрактерності, що стало причиною розроблення інгібіторів ALK другого покоління, найновішим представником яких є бригатиніб. Згідно з настановами Національної онкологічної мережі США (NCCN, Guidelines Version 5.2022), у першій лінії терапії ALK+ НДРЛ рекомендовано призначати алектиніб, бригатиніб і лорлатиніб. При цьому кризотиніб слід застосовувати тільки в окремих випадках. 

У перших дослідженнях з вивчення ефективності таргетних препаратів, одним із яких є PROFILE 1014, у раніше не лікованих хворих на ALK+ НДРЛ показано переваги застосування кризотинібу порівняно з пеметрекседом у поєднанні з цисплатином чи карбоплатином. При використанні кризотинібу зафіксовано довшу медіану виживаності без прогресування (ВБП) та зниження на 55% ризику прогресування або смерті (B.J. Solomon et al., 2014). 

Новим селективним ALK-інгібітором, структура молекули якого зумовлює високу активність і селективність, є бригатиніб (W.S. Huang et al., 2016). Цей препарат вивчали у дослідженні III фази ALTA-1L у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним ALK+ НДРЛ, які попередньо не отримували терапію інгібіторами ALK. На момент проведення першого проміжного аналізу результатів дослідження частота об’єктивної відповіді, зафіксована незалежним контрольним комітетом у засліпленому режимі (BIRC), у хворих із вимірюваними внутрішньочерепними метастазами була вищою у групі бригатинібу, ніж кризотинібу, і складала 78% (95% довірчий інтервал – ДІ – 52-94) та 26% (95% ДІ 11-52) відповідно. Медіана тривалості відповіді (ТВ) не була досягнута (НД) у групі бригатинібу, а у групі кризотинібу цей показник складав 9,2 міс (95% ДІ 3,9-9,2). На момент проведення другого проміжного аналізу у пацієнтів із вимірюваними внутрішньочерепними метастазами відмічалося зростання частоти повної відповіді на терапію бригатинібом, при цьому у групі його застосування медіани ТВ не було досягнуто. Кращі показники кумулятивної частоти прогресування в ЦНС за даними незалежної оцінки у популяції пацієнтів, які почали приймати призначене лікування (ITT-популяції), були у групі бригатинібу порівняно з кризотинібом. За даними BIRC медіана ВБП у пацієнтів з будь-якими метастазами у ЦНС складала 24,0 міс (95% ДІ 18,4 – НД) при отриманні бригатинібу та 5,6 міс (95% ДІ 3,8-9,4) у групі кризотинібу (p<0,0001), а у хворих без метастазів у ЦНС – 24,0 міс (95% ДІ 16,7 – НД) та 13,0 міс (95% ДІ 9,5-21,1) відповідно (p=0,0298). За оцінкою дослідника медіана ВБП склала 29,4 міс (95% ДІ 21,2 – НД) у хворих, які отримували бригатиніб, проти 9,2 міс (95% ДІ 7,4-12,9) у пацієнтів, яким призначали кризотиніб (p<0,0001; D.R. Camidge et al., 2019). 

При порівнянні ефективності ALK-інгібіторів при метастазах у головному мозку у раніше не лікованих пацієнтів з ALK+ НДРЛ найвищий рівень загальної відповіді відмічався при застосуванні церитинібу і бригатинібу (D. Kerstein et al., 2015; E. Shaw et al., 2014). При оцінюванні впливу бригатинібу на загальний стан/якість життя (за даними GHS/Qol) час до настання погіршення при застосуванні бригатинібу складав 26,7 міс (95% ДІ 8,3 – НД), а в групі кризотинібу цей показник становив 8,3 міс (95% ДІ 5,7-13,5; p=0,049). Медіана тривалості покращення стану за даними GHS/Qol не була досягнута у групі бригатинібу та склала 12,0 міс (95% ДІ 7,7-17,5) у пацієнтів, які отримували кризотиніб (p<0,0001). 

Отже, таргетна терапія ALK+ НДРЛ має високу ефективність порівняно зі стандартною хіміотерапією. При цьому застосування бригатинібу у раніше не лікованих пацієнтів дозволяє відтермінувати прогресування хвороби на тривалий час і забезпечити належну якість життя.

Завідувачка відділення клінічних і наукових досліджень Лікарні ізраїльської онкології LISOD (м. Київ), лікар-онколог, хіміотерапевт, кандидат медичних наук Дінара Есенбеківна Риспаєва розповіла про практичний досвід використання бригатинібу після алектинібу при ALK+ НДРЛ на прикладі клінічного випадку.

Клінічний випадок

Пацієнтка, 54 роки.

Звернулася у клініку зі скаргами на тривалу задишку, яка посилювалася при невеликому фізичному навантаженні та зберігалася протягом 3 місяців. З анамнезу життя відомо, що пацієнтка кинула курити у 2020 році (індекс пачко-років – 8). Анамнез захворювання: хворіла на пневмонію у 2020 році та на COVID-19 у вересні 2021 року. Пацієнтку було направлено на комп’ютерну томографію (КТ; 03.2021), за допомогою якої виявлено солітарне вогнище у правій легені. Це стало підставою для проведення біопсії з зони ураження (18.03.2021), що дала змогу визначити аденокарциному низького ступеня диференціації. За даними імуногістохімічного аналізу було виявлено, що пухлина є ALK+ та PD-L1 негативною. При проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку (04.2021) візуалізовано солітарне вогнище з чіткими контурами, розміщене справа субкортикально. Хворій встановлено діагноз (04.2021) аденокарцинома правої легені сT2N1M1 G3 із вторинним ураженням головного мозку, легенів; IV стадія.

У кінці травня 2021 р. хворій було призначено алектиніб (доза препарату складала 1200 мг) з подальшою редукцією дози до 600 мг/добу. У зв’язку з розвитком периферичних набряків, збільшенням маси тіла і значним погіршенням якості життя у жовтні 2021 р. препарат було відмінено. На тлі застосування алектинібу у хворої відмічалася позитивна динаміка в обох легенях за даними КТ і головному мозку (зменшення вогнищ ураження) за даними МРТ. Через розвиток побічних явищ на тлі використання алектинібу його було відмінено. Іншим доступним в Україні ALK-інгібітором залишався лише кризотиніб, який і був призначений пацієнтці; застосування кризотинібу супроводжувалося стабілізацією процесу. Наступною лінією терапії після кризотинібу стало призначення нового ALK-інгібітора бригатинібу у дозі 180 мг 1 р/добу. На той час було запропоновано програму ранього доступу (Early Access Program, EAP) до бригатинібу, розраховану на пацієнтів з ALK+ НДРЛ, які раніше отримували ALK-інгібітори та не мали змоги взяти участь у клінічних дослідженнях. За даними КТ у хворої відмічалося зменшення всіх вимірюваних вогнищ у легенях, а за результатами МРТ – солітарного вогнища у головному мозку. 

Основна мета EAP – забезпечити бригатинібом пацієнтів, які мають показання до його застосування. Сучасні дані підтверджують ефективність використання бригатинібу у пацієнтів з ALK+ НДРЛ в умовах клінічної практики. Підставою для застосування бригатинібу у хворої стали обнадійливі результати цілої низки досліджень, проведених як у раніше не лікованих пацієнтів, так і в  хворих, що попередньо отримували кризотиніб чи ALK-інгібітори наступного покоління. 

У клінічному дослідженні UVEA-Brig взяли участь пацієнти з IV стадією ALK+ НДРЛ, котрі попередньо отримували більше ніж одну лінію терапії ALK-інгібіторами. Загальна частота відповіді на лікування коливалася від 17 до 67% після застосування алектинібу, а середня тривалість терапії бригатинібом становила 16,5 міс (95% ДІ 12,9-18,5) та варіювала залежно від лінії терапії (S. Popat et al., 2021). В одногруповому дослідженні II фази ATOMIC вивчали ефективність бригатинібу у дозі 180 мг/добу у пацієнтів з ALK+ поширеним НДРЛ після лікування ALK-інгібіторами (кризотинібом, алектинібом). Було показано, що загальна частота відповіді у 20 пацієнтів, які отримували бригатиніб, склала 40%, а медіана ВБП – 6,4 міс (95% ДІ 4,6 – НД; T.E. Stinchcombe et al., 2019). 

Ефективність бригатинібу у пацієнтів з ALK+ НДРЛ, у яких спостерігалося прогресування на тлі застосування алектинібу або церитинібу, вивчалася у дослідженні II фази ALTA-2. У клінічне дослідження включали пацієнтів з ALK+ НДРЛ IIIB або IV стадії, у яких відзначалося прогресування захворювання на фоні лікування алектинібом, церитинібом або кризотинібом протягом щонайменше12 тижнів, з функціональним статусом 0-1 за ECOG, які не отримували одночасно алектиніб і церитиніб та в яких були відсутні симптомні метастази в ЦНС. Критерії виключення з дослідження: попередня терапія інгібіторами ALK та тирозинкінази, крім кризотинібу, алектинібу чи церитинібу. Пацієнти отримували затверджену дозу бригатинібу 180 мг 1 р/добу. У разі рентгенологічного прогресування, на розсуд дослідника, пацієнтам, котрі отримували бригатиніб у дозі 180 мг 1 р/добу, у яких під час лікування не зафіксовано токсичності вище 2 ступеня, було дозволено підвищити дозу до 240 мг 1 р/добу чи продовжити лікування в поточній дозі. Первинною кінцевою точкою був загальний рівень відповіді (ORR), оцінений незалежним наглядовим комітетом (IRC). Проаналізовано циркулюючу ДНК пухлини. Вторинні кінцеві точки включали безпеку, переносимість, тривалість відповіді (DOR) за IRC, ВБП за IRC та загальну виживаність при лікуванні бригатинібом загалом і в підгрупі пацієнтів з метастазами в головному мозку. Загалом 26% пацієнтів отримали 3 попередні лінії терапії, 40% – 2 лінії, а 34% – 1. Незалежна оцінка IRC підтвердила частоту ORR – 26,2%, DOR становила 6,3 міс (95% ДІ 5,6 – НД). Рівень контролю захворювання за оцінкою IRC становив 54,4% (56 із 103; 95% ДІ 44,3-64,2). Медіана ВБП, оцінена IRC, дорівнювала 3,8 міс (95% ДІ 3,5-5,8) у загальній популяції.

Таким чином, у дослідженні ALTA-2 була доведена ефективність бригатинібу у пацієнтів із ALK+ НДРЛ, який прогресував на фоні попереднього лікування алектинібом або церитинібом. Бригатиніб проявив помірну клінічну активність, що, на думку дослідників, пов’язано з базовими та молекулярними характеристиками захворювання чи даними щодо кількості ліній попередньої терапії вибраної популяції пацієнтів (S.Р. Ignatius et al., 2022). Профіль токсичності бригатинібу не відрізнявся від таких інших ALK-інгібіторів.

Отже, дані клінічного випадку та серії клінічних досліджень свідчать про те, що бригатиніб є ефективним препаратом із хорошою переносимістю незалежно від кількості попередніх ліній терапії ALK-інгібіторами. 

Таким чином, бригатиніб продемонстрував клінічно значущу ефективність і прийнятний профіль безпеки у серії клінічних досліджень при ALK+ НДРЛ. 

Підготувала Ірина Пікалюк

C-APROM/UA/ALUN/0017

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (79) 2022 р.