Ендометріоз та лейоміома матки: сучасні аспекти консервативного лікування

За матеріалами конференції

Стаття у форматі PDF

Підвищена увага до проблеми ендометріозу з боку клініцистів та дослідників зумовлена не лише неухильним ростом частоти даної патології, а й коморбід­ністю її з доброякісними пухлинами матки, зокрема з лейоміомою. У рамках конференції «Українська фахова школа з гінекологічної та репродуктивної ендокринології з міжнародною участю ISGE» провідні вітчизняні науковці обговорили сучасні підходи до консервативного лікування ендометріозу та доброякісних пухлин матки. 

Ключові слова: ендометріоз, лейоміома матки, дисменорея, порушення менструального циклу, комбіновані оральні контрацептиви, агоніст гонадотропін-рилізинг-гормона, гозерелін.

Сучасні аспекти ведення пацієнток із ендометріозом на прикладі клінічного випадку висвітлила у своїй доповіді ­головний науковий співробітник відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіат­рії, акушерства і ­гінекології ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН ­України», доктор медичних наук, професор ­Наталія Феофа­нівна Захаренко.

Клінічний випадок № 1

Пацієнтка Н., госпіталізована в ургентному порядку зі скаргами на біль унизу живота.

З анамнезу: біль унизу живота турбує ­часто, особливо посилюється перед та під час менструації. Болісні менструації у пацієнтки завжди, від самого їх початку (менархе з 12 років).

Приймала комбіновані оральні контрацептиви (КОК) із 17 до 27 років, коли вийшла заміж. Деяке послаблення менструального болю відмічала в перші півроку після пологів (4 роки тому). Останні три роки має місце постійна болісність унизу живота, статеве життя стало практично неможливим. Також скаржиться на поганий сон, дратівливість, емоційну лабільність. 

Звернулася по швидку допомогу у зв’язку зі значним посиленням болю, що став нестерпним й іррадіював у задній прохід.

Результати ­ультразвукового дослід­ження органів малого таза: ­матка 54×43×40 мм, кулястої форми, ­міометрій неоднорідний. Ендометрій – 4,2 мм. Правий яєчник – 75×51×67,2 мм, має гіпоехогенне включення з гіперехогенною зависсю 68×40 мм. Лівий яєчник представлений двокамерним утворенням 73×58 мм, ехоструктура ідентична правому. 

На підставі даних анамнезу та результатів інструментального дослідження хворій було встановлено діагноз: «Двобічні ендометріоми яєчників. Аденоміоз».

В ургентному порядку пацієнтку було прооперовано.

Лапароскопія: адгезіолізис, двобічна цистектомія з видаленням вистилки ендометріом, видалення вогнищ ендоме­тріозу на обох крижово-маткових зв’язках і круглій матковій зв’язці справа та парієтальній очеревині.

У післяопераційному періоді хворій було призначено агоніст лютеїнізуючого гормона (Золадекс) 3,6 мг підшкірно. У задовільному стані пацієнтка виписана додому. Рекомендації при виписці: агоніст лютеїнізуючого гормона (Золадекс) 3,6 мг – повторити ще 2 введення (1 раз кожні 28 днів).

На прикладі цього клінічного випадку можна констатувати, що проблема дисменореї значно впливає на якість життя жінок, суттєво погіршуючи його, і ключовим питанням сучасної гінекології є ефективні методи терапії такого стану. Відповідно до сучасних рекомендацій, лікування дисменореї передбачає застосування трьох груп препаратів: анальгетиків, КОК та гестагенів. Так, нестероїдні протизапальні препарати забезпечують гальмування синтезу простагландинів при дисменореї, дозволяючи полегшити біль у більшості таких пацієнток (Proctor M., 2006). Що стосується застосування КОК при дисменореї, то даних досліджень щодо їх ефективності наразі дуже мало. Проте, відповідно до даних клінічної практики, значна частина лікарів-гінекологів продовжують призначати КОК «off-label» як гормональну терапію дисменореї. І хоча КОК певною мірою можуть покращити симптоми дисменореї, вони не впливають на першопричину її розвитку, а саме на ендометріоз (Дубровина С.О., 2019).  Гестагени є рекомендованими до застосування у терапії дисменореї, оскільки забезпечують зниження рівня простагландинів і стимулюють продукцію NO, що сприяє розслабленню міометрія (Simoncini T., 2006).

Відповідно до рекомендацій R.F. Casper (2017), препаратами першої лінії терапії ендометріозу є КОК та прогестини. І хоча КОК мають добру переносимість та ефективні у зменшенні проявів дисменореї, їх застосування пов’язане з певними ризиками для здоров’я жінки. Зокрема, згідно із сучасними даними, застосування КОК веде до стоншення еутопічного ендометрія (Andersen A.N., 2017). За результатами нещодавнього Кокранівського огляду J. Brown et al. (2018), у якому загалом оцінювали дані п’яти досліджень (n=612), наголошено на недостатності доказів щодо ефективності КОК при болю, асоційованому з ендометріозом, порівняно із плацебо або іншими варіантами лікування.

Враховуючи вищенаведені ризики терапії КОК, препаратами першої лінії для лікування ендометріозу можна вважати гестагени, які призначають не лише з метою полегшення больового синдрому, а й для пригнічення поширення ендометріозу (Simoncini T., 2006; Maybin J.A., 2011).

Клінічний випадок № 2

Пацієнтка Т., звернулася по швидку допомогу до хірургічного відділення КМКЛ № 9 у 1-й день менструації із клінічною картиною кишкової непрохідності. На рентгенографії кишечника – чаші Клойбера. Після призначення спазмолітиків, НПЗП, прозерину стан дещо покращився, з’явилася перистальтика, почали відходити гази.

З анамнезу: пацієнтка 1,5 роки тому була прооперована у зв’язку з кишковою непрохідністю. Зі слів хірурга, було виявлено безліч ендометріоїдних вогнищ і вузол у сигмовидній кишці, який було видалено. Ендометріоз кишечника патогістологічно підтверджено. Пацієнтці було рекомендовано звернутися до гінеколога, але через обставини, що склалися, вона виїхала за кордон, повернулася півроку тому. Після операції почувалася краще, але місячні були болісними, постійно приймала знеболювальні. До гінеколога так і не звернулася, оскільки «не мала часу».

Анамнез: менархе із 12 років, регулярний менструальний цикл встановився протягом 2 років. Під час місячних завжди відчувала болісні відчуття внизу живота, але прийом знеболювальних «завжди допомагав». У 19 років звернулася до гінеколога. Було рекомендовано прийом КОК, які вона приймала близько 6 років. Почувалася добре. Після одруження припинила прийом контрацептивів у зв’язку з бажанням завагітніти. Місячні відновилися відразу і знову були дуже болісними.

Звернулася до гінеколога тільки через 3 роки. Рекомендації гінеколога: дидрогестерон з 14-го по 25-й день циклу по 10 мг протягом 6 міс, вібуркол (свічки) ректально під час місячних протягом перших 3 міс.

У результаті виконання отриманих рекомендацій гінеколога відмічала покращення загального стану, але після припинення терапії біль під час місячних відновився, вагітність не наставала. Повторно звернулася зі скаргами до іншого лікаря-гінеколога. Було вперше встановлено діагноз «аденоміоз» і, враховуючи бажання пацієнтки завагітніти, призначено дидрогестерон із 5-го по 25-й день циклу по 20 мг терміном на 6 міс. 

Вагітність настала через 3 міс після завершення курсу лікування, протікала без ускладнень. Пологи у 2015 році, розродження через природні пологові шляхи крупним плодом – 4100 г. У пологах – розрив шийки матки, розриви піхви.

Лактація протягом 1 міс. Менструація відновилася через 3 міс, після припинення лактації. Спочатку не були болісними, але через півроку жінка знову потребувала прийому знеболювальних. Вирішила приймати КОК, на фоні прийому яких стан значно покращився, але через деякий час (3-4 роки) з’явився головний біль, КОК відмінила. Симптоми дисменореї відновилися через деякий час. Вперше місячні почали супроводжуватися вираженим болем у животі, здуттям і затрудненням відходження газів і випорожнень 2 роки тому. Відтоді почала обстежувати кишечник. Отримувала різні рекомендації щодо харчування, але суттєвого покращення не відзначала. На момент обстеження ніякого лікування не отримувала вже більше року, приймає лише НПЗП при болю.

Результати гінекологічного огляду: у дзеркалах шийка матки рубцево змінена, виділення кров’янисті, помірні; вагінальне дослідження: тіло матки кулеподібне, у стані retroflexio, малорухоме, болісне, заднє склепіння потовщене, болісне. Ділянка придатків справа – без особливостей, зліва – придатки не збільшені, ділянка їх пальпації болісна.

Результати УЗД: тіло матки –   52,4×49,2×47,4 мм, дещо нерівних контурів, у retroflexio. Міометрій гетерогенної ехоструктури, із множинними ехопозитивними та ехонегативними включеннями. Задня стінка матки гіпертрофована. Межа між ендомет­рієм і міометрієм нечітка. Ендометрій – 13 мм, у порожній матці ­смужка рідини. За маткою відзначається ехопозитивна ділянка з нечіткими контурами, що доходить до шийки матки, розміром 31,2×22,4 мм. У задньому склепінні незначна кількість рідини. Яєчники: правий – без особливостей, у лівому – жовте тіло розміром 16,3×18,2 мм.

На підставі отриманих даних ­пацієнтці було встановлено діагноз: «Аденоміоз. ­Ретроцервікальний ендометріоз».

Враховуючи дані анамнезу та інструментального дослідження, була обрана наступна тактика ведення: призначено дієногест. Стан покращився, але у зв’язку зі збереженням постійного болю у животі пацієнтка наполягла на операції. Прооперована – видалено ендометріоїдний вузол ректосигмоїдного кута кишечника. У післяопераційному періоді призначено агоніст  ГнРГ (Золадекс) протягом 6 міс, потім – дієногест тривало. 

Результати сучасних досліджень підтверджують підтримуючу дію дієногесту після застосування агоністів гонадотропін-­рилізинг-гормона (ГнРГ), що позитивно позначається на полегшенні тазового болю та нерегулярних маткових кровотеч у пацієнток з ендометріозом (Kitawaki J., 2011). Ефективність застосування агоністів ГнРГ протягом 6 міс із подальшим застосуванням дієногесту підтверджується і вищенаведеним клінічним випадком. Дана комбінація забезпечила покращення симптомів ендометріозу та нормалізувала якість життя жінки.

Відповідно до вітчизняного протоколу щодо тактики ведення пацієнток із генітальним ендометріозом, з метою профілактики захворювання рекомендовано застосування гестагенів або агоністів ГнРГ (Наказ МОЗ від 06.04.2016 № 319). Схожі рекомендації також відображені в останньому гайдлайні Європейської асоціації репродукції людини та ембріології (ESHRE) (Becker C.M., 2022).

Відомим агоністом ГнРГ на фармацевтичному ринку України є препарат Золадекс (компанія «АстраЗенека»), діючою речовиною якого є гозерелін – синтетичний пептид, аналог рилізинг-гормона гіпоталамусу. Механізм його дії зумовлений конкуруванням з ендогенним ГнРГ за рецептори клітин гіпофізу, що секретують гонадотропіни. Це призводить до дефіциту естрогенів у сироватці крові й, відповідно, до покращення симптомів ендометріозу. Q. Zheng et al. (2016) визначили, що післяопераційне лікування агоністами ГнРГ протягом 6 міс знижує ризик рецидиву ендометріозу на 41%.

Дані сучасних досліджень продемонстрували, що медикаментозне лікування агоністами ГнРГ сприяє зменшенню розмірів ендометріо­їдного вогнища у жінок із ендометріозом та забезпечує регресію запального мікрооточення як черевної порожнини, так і ендометріоїдних уражень (Nirgianakis K., 2013).

Завідувач кафедри акушерства і гінекології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор ­Валентин Олександрович­ ­Потапов у своїй доповіді акцентував увагу на сучасних підходах до органозберігаючого лікування лейоміоми матки.

Лейоміома є доброякісною гормонозалежною пухлиною, яка виникає із гладком’язових клітин матки . Клінічні симптоми в більшості випадків представлені аномальними матковими кровотечами, анемією, больовим синдромом тощо. Лейоміома матки являє собою найбільш поширену пухлину жіночих статевих органів, частота якої у популяції залежно від віку варіюється від 20 до 80%. Відповідно до сучасних даних, найвища її частота реєструється у старшій віковій групі (≥50 років) – 30-80%. У когорті жінок репродуктивного віку частота лейоміоми матки є нижчою  – 20-50%. Наявність лейоміоми у жінки дітородного віку є важливим фактором, який впливає на її репродуктивну функцію. Відомо, що лейоміома матки асоціюється з безпліддям, невиношуванням вагітності, плацентарною дисфункцією, а також із високим ризиком оперативного розродження з екстирпацією матки. 

Сучасні стратегії ведення пацієнток із лейоміомою матки є різноманітними, від вичікувальної тактики до оперативного лікування. Терапію необхідно підбирати індивідуально, враховуючи наявність і тяжкість клінічних симптомів (наприклад, аномальні маткові кровотечі, анемія), бажання жінки отримати радикальне лікування (гістеректомію) або ж зацікавленість у збереженні репродуктивної функції, а також такі фактори, як безпліддя, асоційоване з деформацією матки, та ускладнення під час попередньої вагітності (Valios G.A., 2015).

З огляду на те що пусковим моментом у розвитку ­лейоміоми матки є саме нерегульований ріст і диференціювання міоцитів внаслідок мутацій, гальмування процесу проліферації пухлинних клітин має бути ключовим напрямком лікування (Yalcin S.E., 2017; Потапов В.О., 2017). Естрогени вважаються основним промотором клітинної проліферації, що відбувається за рахунок активації гена, відповідального за перехід клітини із фази спокою у фазу підготовки до поділу. Іншим гормоном, який також чинить значний вплив на проліферацію клітин, є прогестерон. Важливо також зазначити, що клітинна проліферація лейоміоми матки може відбуватися і при нормальних рівнях вищезазначених гормонів за рахунок утворення більшої кількості активованих ядерних комплексів «рецептор – гормон», здатних запускати процес мітозу (Fleischer R., 2008).

Сучасні стратегії медикаментозної терапії лейоміоми матки представлені застосуванням агоністів ГнРГ, селективних модуляторів прогестеронових рецепторів, гестагенів, КОК та антиестрогенів. Відповідно до рекомендацій ESHRE, ефективні методи лікування у жінок з «об’ємними» симптомами, пов’язаними з лейоміомою матки, включають селективні модулятори прогестеронових рецепторів та агоністи ГнРГ. У доробку клініцистів наявні дані численних досліджень щодо ефективності та безпечності медикаментозного лікування лейоміоми, із яких найбільшу доказову базу мають саме агоністи ГнРГ. Дія останніх зумовлена їх здатністю блокувати синтез естрогенів і прогестерону яєчниками через центральний механізм гальмування синтезу гонадотропінів. Так, агоністи ГнРГ забезпечують зменшення у крові концентрації промоторів проліферації – естрогенів і прогестерону, що і є ключовою точкою фармакологічної супресії клітин лейоміоми матки.

Піонером аналогів ГнРГ є гозерелін, який був синтезований 1976 року і за десятиріччя застосування зарекомендував себе як ефективний та дієвий засіб у лікуванні лейоміоми матки. На сучасному фармацевтичному ринку гозерелін представлений препаратом Золадекс у двох дозуваннях – 3,6 та 10,8 мг. Прямим показанням до його застосування є лейоміома матки та ендометріоз.

Рекомендації щодо застосування препарату включають:

• гозерелін дозуванням 10,8 мг (вводиться раз на 3 міс) рекомендований при терапії фіброїдів матки, зокрема для зменшення ураження, покращення гематологічного стану та полегшення таких симптомів, як біль;
• призначається як допоміжний засіб при хірургічному втручанні з метою полегшення операційної техніки та зменшення крововтрати;
• гозерелін дозуванням 3,6 мг (вводиться кожні 28 діб) у поєднанні з терапією препаратами заліза показаний із метою поліпшення гематологічного статусу у хворих на анемію із фіброміомами перед хірургічним втручанням. 

Результати Кокранівського систематичного огляду (Lethaby A., 2017), метою якого була оцінка ефективності та безпечності лікування лейоміоми матки перед оперативним втручанням (n=3623), продемонстрували, що застосування гозереліну (Золадекс) асоціюється з підвищенням рівня гемо­глобіну у передопераційному періоді та зменшенням розмірів матки і лейоміоми порівняно з відсутністю лікування або плацебо. Окрім того, терапія гозереліном також була пов’язана зі зменшенням крововтрати, потреби у переливанні крові, тривалості гістеректомії та частоти післяопераційних ускладнень.

Важливим моментом ведення пацієнток із лейоміомою матки у післяопераційному періоді є профілактика рецидивів захворювання. Причини рецидивів лейоміоми, ймовірно, пов’язані з тим фактом, що операційна травма викликає активацію експресії клітинних регуляторних білків, які потенціюють поділ не тільки нормальних клітин у зоні рани, а й пухлинних клітин лейоміоми (Потапов В.О., 2013). Гозерелін, дія якого спрямована на блокування синтезу естрогенів та прогестерону, є одним із препаратів, що використовуються для профілактики рецидивів лейоміоми матки. Дані сучасних досліджень демонструють, що застосування гозереліну знижує ризик розвитку рецидивів лейоміоми з 37,5 до 5,4% (Потапов В.О., 2017).

Враховуючи вищезазначені дані, можна констатувати, що препарат Золадекс довів свою ефективність у лікуванні ендоме­тріозу та лейоміоми матки, зокрема у жінок із репродуктивними планами. Його застосування є патогенетично ­обґрунтованим, оскільки препарат чинить вплив на ключові ланки патогенезу цих захворювань.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 2 (53) 2023 р.