Універсальні можливості лікування кардіоренального синдрому у хворих на цукровий діабет

Глобальна розповсюдженість цукрового діабету (ЦД) зростає [1]; здебільшого це відбувається у відповідь на зміни в поведінці та способі життя людини [2]. ЦД – ​один із найпоширеніших кардіометаболічних розладів на планеті; за оцінками, в 2021 році це захворювання уразило 10,5% дорослих віком 20-79 років [3].

ЦД 2 типу, який становить більшість усіх випадків ЦД, є серйозною проблемою для охорони здоров’я світової спільноти. Очікується, що до 2045 року кількість людей із ЦД зросте із 536,6 до 783,2 млн. Через останні події, пов’язані з пандемією COVID‑19, війною в Україні та зміною клімату, які загрожують постачанню продовольства і логістиці, прогнозована ситуація стає ще песимістичнішою [4]. Однак майбутні передбачення вчених щодо збільшення маси тіла населення, ожиріння та випадків ЦД 2 типу є невизначеними.

Найбільше зростання ЦД 2 типу продемонстровано в країнах із низьким і середнім рівнем доходу, де показники розповсюдження хвороби у багатьох випадках перевищують такі в країнах із високим рівнем доходу [5]. Це пов’язано зі змінами у фізичній активності та дієті, що спричиняє т. зв. обесогенне середовище [6]. Зростання кількості молодих людей із ЦД у всьому світі демонструє, що більше людей житимуть з діабетом довше. З огляду на високий ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ) у разі ЦД, а також на те, що лікування ЦД часто є неоптимальним [7], багато людей зазнають ранніх серцево-судинних (СС) ускладнень, втрачають спроможність працювати та забезпечувати себе і своїх близьких. Підраховано, що серед усіх осіб із ЦД частка хворих на ЦД 1 типу коливається в межах 5-15%, що здебільшого ґрунтується на даних країн із високим рівнем доходу [2, 8, 9]. Однак внесення до розрахунків даних країн із низьким і середнім рівнем доходу зумовлює суттєве зниження частки осіб із ЦД 1 типу, яка, за останніми оцінками, становить лише ≈2% [10, 11].

Неодноразово доведено, що ССЗ частіше зустрічаються в хворих із ЦД 1 та 2 типів, ніж в осіб без цієї хвороби. До ССЗ належать ішемічна хвороба серця (ІХС), в т. ч. гострий інфаркт міокарда (ГІМ) [12, 13], інсульт [14], серцева недостатність (СН) [15, 16] і захворювання периферичних артерій [17]. Підвищення ризику ССЗ у хворих на ЦД (порівняно з особами без ЦД) значущо залежить від наявності чи відсутності інших факторів ризику. Факторами, які стосуються всіх (незалежно від стану компенсації ЦД), є, наприклад, підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), гіпертонія та куріння. Інші фактори можуть бути специфічнішими для ЦД, як-от рівень глікованого гемоглобіну (HbA_1c), мікро- та макроальбумінурія. Основні фактори, що не підлягають модифікації, – ​вік, стать і тип ЦД. Літні особи із ЦД мають вищий абсолютний ризик ССЗ порівняно з молодшими пацієнтами із ЦД, тоді як відносний ризик є нижчим у разі порівняння хворих з і без ЦД однієї статі та віку. Жінки із ЦД 1 типу мають на ≈40% більший ризик смертності з будь-якої причини та вдвічі більший ризик СС‑подій порівняно із чоловіками із ЦД 1 типу [18]. ЦД 2 типу створює вищий ризик ССЗ у жінок, ніж у чоловіків, причому, як повідомляється, в жінок на 27% вищий відносний ризик інсульту та на 44% вищий відносний ризик ІХС порівняно із чоловіками [19]. Отже, жінки із ЦД будь-якого типу втрачають значну частку нормального жіночого захисту від ССЗ, зокрема ІХС [11, 20].

Порушення функції нирок є поширеними за ЦД 2 типу, при цьому в ≈50% хворих розвивається певний ступінь порушення функції нирок [21]. Аналіз Спільного реєстру діабету США показав, що 94% людей із ЦД 2 типу мають щонайменше одну супутню СС-, метаболічну чи ниркову патологію, в т. ч. 20% – ​хронічну хворобу нирок (ХХН) [22]. Ризик ниркових розладів у разі ЦД 2 типу передбачає розвиток декількох фенотипів ураження органів, які часто накладаються і зрештою прогресують так, як це відбувається при ССЗ; багато хворих із ЦД 2 типу вже мають певний ступінь ниркової дисфункції або аномалії на момент встановлення діагнозу. Це може розвиватися із часом, потенційно зумовлюючи розвиток ХХН, зрештою, переходить до термінальної стадії захворювання нирок [23, 24]. Проспективне дослідження з вивчення діабету у Великій Британії (UKPDS) продемонструвало щорічні показники наростання ≈2-3% для розвитку мікроальбумінурії, переходу мікроальбумінурії до макроальбумінурії та підвищення рівня креатиніну в плазмі чи потреби в замісній нирковій терапії [25]. У великих дослідженнях з оцінкою блокаторів рецепторів ангіотензину в людей із ЦД 2 типу прогресування нефропатії спостерігалося в ≈15-27% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом 2 років (залежно від рівня вихідного ризику) [26-28]. Крім того, обсерваційні дослідження визначили тривалість ЦД як незалежний фактор ризику прогресування ниркової недостатності [29, 30]. Навіть незначне зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) пов’язано з підвищеним ризиком СС‑подій, включаючи СС‑смертність [31-33].

Достатній контроль рівня глюкози в крові на ранній стадії захворювання може зменшити ризик мікро- та макросудинних ускладнень, включаючи ССЗ, діабетичну хворобу нирок (ДХН) і загальну смертність [34]. Однак для багатьох сучасних препаратів із метою зниження рівня глюкози в крові, включаючи інсулін, може бути складно встановити адекватний контроль глікемії без клінічно значущих небажаних побічних ефектів, як-от збільшення маси тіла, гіпоглікемія; ці стратегії можуть не зменшити ризику ССЗ [35].

Останні клінічні дослідження в пацієнтів із ЦД 2 типу та ССЗ демонструють зв’язок між зниженням HbA1c і покращенням функції СС‑системи на тлі прийому препаратів інгібіторів нат­рійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2). Цей зв’язок пояснює, що СС‑ефекти препаратів цього класу можуть не залежати від їхньої цукрознижувальної дії [36].

Першим відкритим іНЗКТГ був флоризин – глюкозид, знайдений у кореневій корі яблуні, виділений де Конінком у 1836 році. У 1885 році фон Мерінг зазначив, що внутрішньовенне введення флоризину спричиняло глюкозурію, отже, мало діуретичний ефект, що спонукало до клінічних досліджень різних нозологій, включаючи функцію нирок, метаболізм, саркому, нефрит тощо. Інгібувальна дія флоризину на транспортер, який спричиняє реабсорбцію глюкози в проксимальному нирковому канальці та в кишечнику, спостерігалася in vitro в другій половині ХХ ст., потім було ідентифіковано дві основні ізоформи – «кишкову» НЗКТГ‑1 та «ниркову» НЗКТГ‑2. На тлі спостереження того, що флоризин нормалізує рівень глюкози, а також знижує резистентність до інсуліну в щурів із ЦД, група дослідників з Японії синтезувала першу оральну флоризинподібну сполуку. За останні 20 років фармакологічна промисловість вивела на комерціалізацію декілька продуктів, більшість з яких має селективність щодо НЗКТГ‑2 [37]. Наразі іНЗКТГ‑2 – ​новий клас цукрознижувальних препаратів, відносно нещодавно схвалений для лікування ЦД 2 типу. Ці препарати пригнічують ниркову реабсорбцію ­глюкози в проксимальних канальцях, посилюючи в такий спосіб екс­крецію глюкози із сечею та знижуючи навантаження глюкози на організм. Із 2008 року Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) потребувало доказів СС‑безпеки для нової цукрознижувальної терапії. іНЗКТГ‑2 перебували в стадії розробки, коли ця настанова набула чинності. Отже, наявні дані великомасштабних клінічних випробувань, спрямованих на підтвердження СС‑безпеки, а також щодо мікросудинних ускладнень, включаючи ДХН, про які повідомлялося як про вторинні наслідки [38]. Схему дії іНЗКТГ‑2 представлено на рисунку [39].

Рис. Схема дії іНЗКТГ-2

НЗКТГ‑2 – ​це натрійзалежний котранспортер глюкози, розташований на люмінальному (внутрішньому) боці ділянок S1 і S2 першого сегмента проксимального звивистого канальця [40]. Клас рецепторів НЗКТГ‑2 розподіляється на 1 і 2 підтипи, причому 1 – ​найпоширеніший у просвіті кишечнику, тоді як 2 наявний у нефроні. Однак обидва рецептори містяться в кожній ділянці [41]. НЗКТГ‑2, зокрема, є основним місцем реабсорбції глюкози в нефроні, де відбувається >90% загальної реабсорбції глюкози в сечі, зокрема, ≈120-180 г глюкози кожні 24 год через з’єднання Na+ з глюкозою для забезпечення іонної нейтральності для транспортування через трубчасту мембрану в співвідношенні 1:1 [40, 42]. Решта, тобто 10% відфільтрованого навантаження глюкози, контролюється рецепторами НЗКТГ‑1, які функціонують у співвідношенні 2:1 між Na+ і глюкозою для поглинання в ділянці S3 проксимального канальця [40, 43]. Зокрема, в будь-якому рецепторі обидва комплекси переміщують градієнт натрію всередину до канальцевих клітин шляхом екстравазації Na+ за допомогою насосів Na+/K+, які працюють для видалення Na+ з кожної клітини [12]. Інгібування рецептора НЗКТГ‑2 у нирках специфічно збільшує обмежену реабсорбцію глюкози [40]. Це сприяє створенню глікозуричного середовища в просвіті нефрона, при цьому встановлюється зворотно пропорційна залежність між рівнями глюкози в сечі та її рівнями в сироватці. Інгібітори поточного покоління є похідними флоризину – глюкозиду, що в природі функціонує як неселективний конкурентний інгібітор обох класів рецепторів НЗКТГ [44]. Спеціально були отримані іНЗКТГ‑2, які мають у 1000 разів більшу афінність як конкурентний інгібітор рецептора для НЗКТГ‑2 (порівняно із НЗКТГ‑1). Навпаки, неселективні рецепторні властивості флоризину обмежують його потенціал як терапевтичного засобу. Специфічні молекулярні взаємодії між рецепторами НЗКТГ‑2 та цими ­інгібіторами не були чітко окреслені, але дослідження щодо визначення задіяних сигнальних шляхів охарактеризували каскадні відносини як висхідні, так і низхідні за інгібуванням рецептора НЗКТГ‑2 [40].

Початкові великі клінічні випробування зосереджувалися на пацієнтах із ЦД 2 типу; наявність цього захворювання була основним критерієм включення.

Дослідження EMPA-REG OUTCOME – ​перше випробування СС‑результатів на тлі терапії іНЗКТГ‑2, що продемонструвало значні переваги для СС‑системи [45]. У дослідженні вивчено 7020 хворих із ЦД 2 типу, котрі отримували емпагліфлозин або плацебо. В групі емпагліфлозину спостерігалося зменшення серйозних побічних СС‑подій (MACE) (інфаркт міокарда, інсульт, СС‑смерть) (HR 0,86; 95% ДІ 0,74-0,99; p=0,04 для переваги). Крім того, в пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, спостерігалося зниження госпіталізації через СН (HR 0,65; 95% ДІ 0,50-0,85; p=0,002). Це випробування було першим позитивним СС‑результатом у хворих на ЦД 2 типу.

Дослідження CANVAS порівнювало канагліфлозин із плацебо в 10 142 пацієнтів із ЦД 2 типу. Зменшення серйозних СС‑подій спостерігалося в групі канагліфлозину (HR 0,86; 95% ДІ 0,75-0,97; p=0,02 для переваги) [46]. Крім того, кількість госпіталізацій у зв’язку із СН і СС‑смертю зменшилася в групі канагліфлозину (HR 0,78; 95% ДІ 0,67-0,91). У тих, хто отримував канагліфлозин, існував підвищений ризик ампутації, зокрема пальця стопи чи плеснової кістки.

В дослідженні DECLARE-TIMI 58 оцінювали дапагліфлозин порівняно із плацебо в 17 160 хворих із ЦД 2 типу [45, 47]. Спостерігалося зниження смертності та госпіталізації, пов’язаних із СН (HR 0,83; 95% ДІ 0,73-0,95; p=0,005). Слід зазначити, що дапагліфлозин не знижував частоти основних несприятливих СС‑подій (HR 0,93; 95% ДІ 0,84-1,03; p=0,17). Порушення з боку нирок виникали рідше в групі дапагліфлозину (HR 0,76; 95% ДІ 0,67-0,87).

Дослідницька група TIMI провела метааналіз, який включав дослідження EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program і DECLARE-TIMI 58 із загалом 34 322 пацієнтів [48]. іНЗКТГ‑2 зменшував госпіталізацію щодо СН (HR 0,77; 95% ДІ 0,71-0,84; p<0,0001) і прогресування захворювання нирок (HR 0,55; 95% ДІ 0,48-0,64; p<0,0001) у пацієнтів з або без СС‑захворювань чи СН в анамнезі. Ці дослідження показали переваги іНЗКТГ‑2 в зниженні СС‑подій у хворих із ЦД 2 типу.

В нещодавно опублікованому випробуванні показано, що ­іНЗКТГ‑2 лузеогліфлозин суттєво зменшив розрахунковий об’єм плазми в пацієнтів із ЦД 2 типу та збереженою фракцію викиду (СНзбФВ) порівняно з воглібозою. Зменшення внутрішньосудинного об’єму на тлі прийому лузеогліфлозину (2,5 мг 1 р/добу протягом 12 тиж) може забезпечити клінічні переваги для пацієнтів із ЦД 2 типу та СНзбФВ [61]. Отримані позитивні дані щодо зменшення СС‑ускладнень зумовили проведення випробувань, зосереджених на першочерговому вивченні переваг для СС‑системи.

Після спостереження за СС‑перевагами іНЗКТГ‑2 в лікуванні пацієнтів із ЦД 2 типу вчені вирішили оцінити потенційні СС‑переваги іНЗКТГ‑2 в осіб без ЦД 2 типу. Дослідження DAPA-HF включало 4744 хворих зі зниженою фракцією викиду ­(СНзнижФВ), які отримували дапагліфлозин (порівняно із плацебо) [45]. Дапагліфлозин зменшував частоту складного результату погіршення СН або СС‑смертності (HR 0,74; 95% ДІ 0,65-0,85; p<0,001). Крім того, як частота госпіталізації через СН (HR 0,70; 95% ДІ 0,59-0,83), так і СС‑смертність (HR 0,82; 95% ДІ 0,69-0,98) були знижені на тлі прийому дапагліфлозину незалежно від діабетичного статусу.

У дослідженні EMPEROR-Reduced порівнювали емпагліфлозин із плацебо в 3730 пацієнтів із СНзбФВ [14]. Первинний сукупний результат госпіталізації щодо СН або СС‑смерті був знижений завдяки емпагліфлозину (HR 0,75; 95% ДІ 0,65-0,86; p<0,001). Емпагліфлозин зменшив кількість госпіталізацій через СН (HR 0,70; 95% ДІ 0,58-0,85; p<0,001). Переваги емпагліфлозину щодо зниження СС‑смертності та погіршення перебігу СН спостерігалися незалежно від діабетичного статусу. У випробуванні EMPEROR-Preserved порівнювали емпагліфлозин із плацебо в 5988 пацієнтів із СНзбФВ (фракція викиду >40%) [15]. Первинний результат госпіталізації через СН або СС‑смерть був знижений у разі терапії емпагліфлозином (HR 0,79; 95% ДІ 0,69-0,90; p<0,001) в обох групах пацієнтів із ЦД або без нього. Цей результат здебільшого був зумовлений зниженим ризиком госпіталізації через СН у тих, хто отримував емпагліфлозин.

У дослідженні SOLOIST-WHF оцінювали сотагліфлозин і плацебо в 1222 хворих, госпіталізованих із загостренням СН, серед яких були пацієнти як зі зниженою, так і зі збереженою ФВ [49]. Цікаво, що сотагліфлозин одночасно є іНЗКТГ‑2 та іНЗКТГ‑1. Сотагліфлозин зменшував CC‑смертність і госпіталізацію (HR 0,67; 95% ДІ 0,52-0,85; p<0,001). Це дослідження продемонструвало, що терапію іНЗКТГ‑2 можна розпочинати безпечно й ефективно в пацієнтів навіть після епізоду декомпенсації [50]. Початок прийому сотагліфлозину до чи після виписки значно знизив СС‑смертність і невідкладні візити щодо СН.

Дослідження EMPULSE включало 530 госпіталізованих осіб із діагнозом гострої та вперше діагностованої чи декомпенсованої хронічної СН незалежно від фракції викиду лівого шлуночка [51]. Пацієнти були рандомізовані для отримання емпагліфлозину чи плацебо. Первинним результатом була сукупність смерті, кількості випадків СН, часу до першої події СН або зміни на ≥5 балів у загальному балі симптомів опитувальника кардіоміопатії Канзас-Сіті. Пацієнти, які отримували емпагліфлозин, мали більший ефект порівняно із групою плацебо (HR 1,36; 95% ДІ 1,09-1,68; p=0,0054). Ефективність емпагліфлозину спостерігалася як при гострій новій, так і за декомпенсованої хронічної СН незалежно від фракції викиду чи діабетичного статусу. Такі клінічні переваги можна було спостерігати протягом 90 днів після початку лікування. Дослідження EMPULSE продемонструвало, що емпагліфлозин можна безпечно приймати госпіталізованим пацієнтам щодо гострої СН.

Випробування DELIVER вивчало роль дапагліфлозину порівняно із плацебо в 6263 хворих із СН [19]. Це дослідження є найінклюзивнішим випробуванням СН; зокрема, включало як госпіталізованих, так і амбулаторних пацієнтів із ФВ ≥40% чи з покращеною ФВ (раніше ФВ <40%). Показано, що дапагліфлозин знижує первинну комбіновану кінцеву точку СС‑смерті чи погіршення СН (HR 0,82; 95% ДІ 0,73-0,92; p<0,001). Ті, хто отримував дапагліфлозин, мали меншу загальну кількість подій і симптомів порівняно із групою плацебо.

Об’єднаний метааналіз досліджень DAPA-HF і DELIVER продемонстрував, що дапагліфлозин знижує ризик СС‑смерті (HR 0,86; 95% ДІ 0,76-0,97; p=0,01), госпіталізації щодо СН (HR 0,71; 95% ДІ 0,65-0,78; p<0,001), серйозні несприятливі СС‑події (HR 0,90; 95% ДІ 0,81-1,00; p=0,045) у всьому спектрі ФВ лівого шлуночка від 25 до 65% [45]. Це розширило показання до іНЗКТГ‑2. Дані СС‑дослідження іНЗКТГ‑2 переконливо демонструють ефективне зниження госпіталізації через СН і СС‑смерть. Показання іНЗКТГ‑2 для СС‑захворювань продовжують розширюватися з подальшим дослідженням СС‑результатів.

Дослідження, що перевіряють ефективність іНЗКТГ‑2 на когортах людей та експериментальних моделях атеросклеротичного ССЗ, повідомляють про значні відмінності в рівнях циркуляції та складі класів ліпопротеїнів. У рандомізованих клінічних випробуваннях спостерігалося невелике, але значуще підвищення рівня ХС ЛПНЩ із ще невизначеним клінічним значенням; з іншого боку, повідомлялося про сприятливий (хоча і помірний) вплив на рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) і тригліцеридів. На молекулярному рівні глюкозурія може сприяти стану, схожому на голодування, що зрештою зумовлює покращення метаболізму через мобілізацію жирних кислот із жирової тканини, а також їхнє окислення для продукування кетонових тіл. Водночас це також може сприяти синтезу ХС у печінці, пригнічуючи в такий спосіб захоплення атерогенних ліпопротеїнів печінкою. Отже, щоб розкрити потенційні клінічні ефекти іНЗКТГ‑2 в модулюванні опосередкованого ліпопротеїнами атеросклеротичного СС‑ризику потрібні довгострокові дослідження зі збиранням детальної інформації про ліпідознижувальну терапію на початковому рівні та під час випробувань іНЗКТГ‑2, а також регулярний моніторинг ліпідних профілів [64].

Метааналіз клінічних досліджень демонструє, що інгібування НЗКТГ‑2 спричиняє незначне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, але знижує частоту гострого ураження нирок [52]. Лікування дапагліфлозином знижувало рівень маркерів ушкодження клубочків і канальців у сечі в пацієнтів із ЦД 2 типу [52, 53]. Отже, лузеогліфлозин зменшував гіпоксію та фіб­роз і запобігав розрідженню ниркових капілярів у мишачій моделі ішемії-реперфузії нирок (РН) [54]. Несподіваний нокаут гена НЗКТГ‑2 у мишей не вплинув на початкове ушкодження (РН) або подальше відновлення нирки в моделі двобічного затискання ниркової артерії за ушкодження РН, тоді як нокаут гена НЗКТГ‑1 покращив відновлення [52].

Дослідження CREDENCE вивчало використання канагліфлозину та плацебо в 4401 пацієнта із ЦД 2 типу та ХХН [55]. Основний результат термінальної стадії захворювання нирок, подвоєння початкового рівня креатиніну сироватки, ниркова або загальна смертність були знижені в хворих, які отримували канагліфлозин (HR 0,70; 95% ДІ 0,59-0,82; p=0,00001). Вторинні наслідки СС‑смерті чи госпіталізації щодо СН також були знижені за допомогою канагліфлозину (HR 0,69; 95% ДІ 0,57-0,83; p<0,001). Дослідження CREDENCE показало, що канагліфлозин забезпечує захист як СС‑системи, так і нирок пацієнтам із ЦД 2 типу та особам із ХХН. Рівень побічних ефектів був зіставним у групах канагліфлозину та плацебо.

В дослідженні DAPA-CKD вивчено 4304 пацієнтів із ХХН незалежно від діабетичного статусу, котрі отримували дапагліфлозин [56]. Первинний результат (зниження рШКФ, термінальна стадія ниркової недостатності, ниркова смертність або СС‑смертність) був знижений у тих, хто отримував дапагліфлозин (HR 0,61; 95% ДІ 0,51-0,72; p<0,001). Крім того, дапагліфлозин зменшив госпіталізацію щодо СН і СС‑смертності (HR 0,71; 95% ДІ 0,55-0,92; p=0,009). Важливо, що переваги дапагліфлозину поширюються на пацієнтів як із ЦД, так і без нього. Обидві групи, що приймали дапагліфлозин, а також група плацебо мали однакову частоту побічних ефектів. Позитивні результати досліджень CREDENCE і DAPA-CKD є своєчасними, оскільки випробування RENAAL два десятиліття тому було останнім позитивним дослідженням за участю пацієнтів із ХХН [57].

Випробування EMPA-KIDNEY вивчало 6609 хворих із ХХН із приблизною ШКФ від 20 до 45 мл/хв на 1,73 м², котрі отримували емпагліфлозин або плацебо [58]. Первинний результат прогресування захворювання нирок (термінальна стадія ниркової недостатності, зниження рШКФ або смерть від ниркових причин) чи СС‑смерті було знижено в групі емпагліфлозину (HR 0,72; 95% ДІ 0,64-0,82; p<0,001). Важливо, що ці результати виявилися незмінними незалежно від діабетичного статусу. Крім переваг для нирок, пацієнти, які отримували емпагліфлозин, мали нижчу частоту госпіталізації, ніж група плацебо (HR 0,86; 95% ДІ 0,78-0,95; p=0,003). Дослідження CREDENCE, DAPA-CKD та EMPA-KIDNEY однозначно показують, що прийом іНЗКТГ‑2 значно відтерміновує потребу в замісній нирковій терапії та знижує смертність від ниркових захворювань.

Також є місце для іНЗКТГ‑2 в лікуванні розладів центральної нервової системи, оскільки з огляду на результати нещодавніх експериментальних досліджень дапагліфлозин значно знижує судомну активність (як на електрофізіологічному, так і на клінічному рівні) в моделі епілепсії у щурів [59]. Це може бути пов’язано зі схожим ефектом метаболічного перемикання глюкози натще, який спостерігався при кетогенних дієтах, які за деяких обставин також покращують мозкову судомну активність [60]. Хоча немає клінічних даних про порівняння ефективності кетогенних дієт і терапії дапагліфлозином на мозкову епілептичну активність, дотримуватися кетогенної дієти складно; її потрібно ретельно контролювати. Навпаки, дапагліфлозин – ​безпечний препарат, який широко використовується в клінічній практиці. Цікаво, що когнітивні порушення мають ті самі фактори ризику, що й епілепсія та атеросклероз; широко використовувані протиепілептичні препарати, як-от фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, пов’язані з підвищеним СС‑ризиком [61]. Дапагліфлозин може бути кращим флозином у хворих на ЦД і епілепсію, оскільки має протиепілептичний потенціал. Окрім того, це значно знижує ризик ССЗ, отже, може запобігти погіршенню когнітивних функцій. Існують докази in vivo експресії білка НЗКТГ‑2 в епітеліальних клітинах судинного сплетіння та епендимальних клітинах головного мозку людини [62]. Це важлива інформація, яка свідчить про те, що НЗКТГ‑2 може впливати на склад спинномозкової рідини, роль якої у патології нейродегенеративних розладів відкриває новий напрям для наукових пошуків і потребує подальших досліджень [62, 63]. З’являється все більше доказів того, що, крім прямих механізмів дії іНЗКТГ‑2 у центральній нервовій системі, вони також чинять сприятливий плейотропний ефект.

Пацієнти із хворобою Альцгеймера мають знижену кількість нейромедіаторів ацетилхоліну в мозку; інгібітори ацетилхолінестерази, включаючи донепезил, ривастигмін, галантамін, зазвичай використовуються для підвищення рівня ацетилхоліну та покращення когнітивних функцій. На експериментальній моделі когнітивних порушень у щурів, спричинених скополаміном, канагліфлозин (як і галантамін) знижував активність AChE, підвищував рівень рецептора ацетилхоліну M1 (M1 mAChR) і моноамінів. Це також частково покращило когнітивні функції [63].

Пацієнти із хронічною патологією, в т. ч. хворі на ЦД 2 типу, в середньому використовують 6,7±2,5 лікарського засобу на добу [70]; кількість лікарських засобів збільшується за наявності ускладнень, наприклад, із боку СС‑системи та/або нирок. Не менш важливим фактором є також кількість прийому кожного лікарського засобу на день; це стосується як молодих осіб, які ведуть активний спосіб життя (через це вони не встигають вчасно приймати ліки), а також літніх людей, котрі інколи забувають про необхідність прийому. Саме тому іНЗКТГ‑2 також звертають на себе увагу, адже більшість з них приймається лише 1 р/добу, що є досить зручним.

Отже, з появою іНЗКТГ‑2, в т. ч. завдяки їхній універсальності та зручності прийому, стався прорив у лікуванні ЦД 2 типу, ССЗ і ниркової патології. Позитивні ефекти іНЗКТГ‑2 неодноразово доведені в багатьох клінічних дослідженнях, тому цей клас лікарських засобів був прийнятий у різноманітних настановах в усьому світі. Однак деякі з вищезазначених механізмів все ще вивчені недостатньо. Отже, подальші дослідження на молекулярному рівні (експериментальні, клінічні) мають бути доповнені новими даними. Перспективним є те, що поглиблені випробування відкриють більше шляхів і стануть перспективними для ССЗ, включаючи СН, гіпертрофію міокарда та лікування коморбідної патології [71]. Наразі ведуться подальші дослідження ефективності зареєстрованих в Україні лікарських засобів групи іНЗКТГ‑2 за наявних і нових показань для їхнього застосування. Також слід очікувати появу нових іНЗКТГ‑2 в клінічному арсеналі українських фахівців. Своєю чергою, закінчення дії патентів на низку іНЗКТГ‑2 надасть змогу виробляти такі лікарські засоби на виробничих потужностях вітчизняних виробників, що надасть альтернативу лікарям за призначення того чи іншого препарату, зробить іНЗКТГ‑2 доступнішими як для пацієнта, так і для системи охорони здоров’я загалом.

Список літератури знаходиться в редакції.