Основні принципи проведення раціональної антибіотикотерапії. Погляд клінічного фармаколога

Адекватна раціональна антибіотикотерапія не лише нівелює клінічні симптоми захворювання, скорочує тимчасову непрацездатність пацієнта, запобігає рецидивам, хронізації та ускладненому перебігу патологічного процесу, а й перешкоджає подальшому поширенню резистентних штамів мікроорганізмів у людській популяції. Основні правила антибіотикотерапії були сформульовані П. Ерліхом і О. Флемінгом, пізніше вони були доповнені й уточнені.

Антибіотики – ​це речовини біологічного походження, утворені мікроорганізмами, отримані з рослинних або тваринних тканин, а також їхні похідні та синтетичні продукти, що вибірково пригнічують ріст в організмі хворого збудників захворювань або затримують розвиток злоякісних пухлин.

Існує класифікація антибіотиків за хімічною структурою:

1) антибіотики, що мають у структурі β-лактамне кільце (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами);

2) антибіотики, структура яких включає макроциклічне лактонне кільце (макроліди, лінкозаміди);

3) антибіотики, структурною основою яких є чотири конденсовані шестичленні цикли (тетрацикліни);

4) похідні діоксиамінофенілпропану (левоміцетин, хлорамфенікол);

5) антибіотики, структура яких включає аміноцукри (аміноглікозиди);

6) антибіотики із групи циклічних поліпептидів (поліміксини);

7) антибіотики, структура яких включає складні глікопептиди (глікопептиди);

8) антибіотики інших структур (фузидини, рифампіцин, фосфоміцин, ристоміцин).

Новий і перспективний клас антибіотиків – ​оксазолідинони (лінезолід).

Під час призначення антибіотиків слід ураховувати низку положень. Перше правило – ​вибір антибіотика має здійснюватися з урахуванням виду збудника та його чутливості до антибіотика, встановлених на підставі аналізу клінічної картини захворювання і бактеріологічних методів дослідження.

Антибіотики з огляду на визначення впливають на такі мікроорганізми, як бактерії, мікоплазми, спірохети, хламідії, токсоплазми, гриби, уреаплазми, рикетсії тощо.

Водночас важливо підкреслити, що антибіотики не впливають ні на віруси, ні на пріони, тому помилкове призначення антибіотиків при захворюваннях неінфекційної природи спричиняє виникнення небажаних ефектів, затримку справді необхідних заходів і неправильний висновок щодо неефективності препарату із залученням інших альтернативних та резервних антибіотиків. Отже, за інфекційного захворювання необхідно провести ідентифікацію інфекційного агента, тобто на початку антибіотикотерапії потрібно правильно взяти інфекційний матеріал, скерувати його на посів; мікробіологічний аналіз допомагає визначити збудника та його чутливість до антибіотика. Однак відповідь отримуємо не раніше ніж через 4-5 днів, нерідко не вдається висіяти інфекційний агент, тому призначення антибіотиків доводиться робити за передбачуваною флорою.

Отриманню швидкого результату з ідентифікації мікроорганізму сприяють експрес-тести (наприклад, ідентифікація стрептокока групи А). Експрес-тестування передбачає отримання результату протягом 5-15 хв. Аналіз виконується лікарем і не потребує спеціальної лабораторії. Специфічність сучасних тестів становить 94%, чутливість – ​97%.

 Види антибактеріальної терапії:

1.  етіотропна терапія є раціональнішою і передбачає цілеспрямовану терапію антибіотиками, що ґрунтується на виділенні збудника з вогнища інфекції та визначенні його чутливості до антибіотиків;
2.  емпірична терапія – ​схема, що ґрунтується на ймовірному діагнозі та локалізації інфекційного процесу до отримання інформації щодо збудника та його чутливості до цих препаратів. Проводять з урахуванням найімовірніших збудників цієї інфекції та передбачуваної чутливості до антибіотиків.

 Загальні принципи емпіричної терапії:

•  вибір препарату має бути заснований на точному діагнозі. Знання діагнозу надає змогу визначити передбачуваного збудника;
•  слід уникати необґрунтованого призначення антибактеріальних препаратів, наприклад при вірусних інфекціях;
•  перевагу слід віддавати препаратам із вужчим спектром дії;
•  вибір оптимального режиму антибактеріальної терапії має проводитися з урахуванням фармакокінетики та фармакодинаміки препарату (призначення адекватного антибіотика в адекватній дозі за планованої адекватної тривалості терапії).

Якими показниками слід керуватися під час емпіричного призначення антибіотика?

Критерії для раціонального вибору антибіотика

Спочатку слід з’ясувати епідеміологічну обстановку, наприклад, у місті, школі, колективі, де працює пацієнт, тощо, оскільки існує таке поняття, як домашня, вулична, госпітальна інфекція. Водночас можна зіткнутися з абсолютно різними збудниками. Обов’язково необхідно враховувати вік хворого, оскільки багато інфекційних хвороб зумовлюються умовно-патогенною флорою, тобто збудниками, які вегетують на організмі здорових людей. Характер цієї флори може змінюватися з віком, що багато в чому пояснюється імунологічними факторами. Наступне, на що варто звернути увагу, – ​клінічна картина (ступінь тяжкості, перебіг, ускладнення захворювання). Відомо, що багато мікроорганізмів мають певну тропність до тканин, тому й різна локалізація вогнища інфекції, наприклад бешихове запалення; лімфаденіт частіше спричиняють стрептококи; абсцес м’яких тканин, гнійний мастит, фурункули, карбункули та флегмону новонароджених – ​стафілококи; пневмонії – ​пневмококи, гемофільна паличка тощо.

Визначитися з передбачуваним збудником також допоможуть дані мікроскопії мазка, пофарбовані за Грамом, інші лабораторні методи виявлення збудника. Відомо, що грампозитивні диплококи – ​це пневмококи, стрептококи тощо, грамнегативна флора – ​кишкові палички, клебсієла, мораксела тощо. І звісно ж, необхідно враховувати попереднє лікування, яке змінює мікрофлору, на що також потрібно зважати під час вибору терапії. Отже, вирішивши питання про передбачуваного збудника чи збудників, звертаємося до кола антибіотиків, до яких цей мікроорганізм має первинну чутливість.

Усі антибіотики за механізмом дії можна розподілити на 3 групи:

1 група – ​антибіотики, що порушують синтез мікробної стінки під час мітозу: пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами, ристоміцин, фосфоміцин, глікопептиди (ванкоміцин);

2 група – ​антибіотики, що порушують функцію цито­плазматичної мембрани: поліміксини, полієнові антибіотики та аміноглікозиди.

Обидві групи за фармакологічним ефектом чинять бактерицидну дію.

3 група – ​антибіотики, що порушують синтез білків і нуклеїнових кислот: левоміцетин, тетрациклін, лінкозаміди, макроліди, рифампіцин, фузидин, гризеофульвін. За фармакологічним ефектом ця група чинить бактеріо­статичну дію.

Отже, під час вибору препарату першого ряду для тяжко хворих зі зниженим імунітетом (це новонароджені, ті, хто часто хворіє, літні люди, пацієнти, які отримують імунодепресивні препарати) слід віддати перевагу бактерицидним антибіотикам, при цьому лікувальний ефект спостерігається через 1-2 дні; тривалість терапії у середньому має становити 7 днів. Якщо йдеться про бактеріостатичні препарати, лікувальний ефект спостерігається через 3-4 дні; тривалість лікування зазвичай становить від 10 до 14 днів. Знання цієї класифікації необхідне для правильної комбінації антибіотиків один з одним.

 Цілі комбінації антибіотиків:

•  розширити спектр дії;
•  посилити ефект;
•  боротьба з резистентністю.

В разі комплексного призначення різних антибіотиків 1-ї групи отримуємо посилення ефекту, тобто синергізм за типом сумації. 1-шу групу антибіотиків можна комбінувати з 2-ю групою, при цьому отримуємо синергізм за типом потенціювання. 1-шу групу не можна комбінувати з антибіотиками 3-ї групи, які порушують ділення мікробної стінки, оскільки 1-ша група діє лише під час мітозу. Однак деякі антибіотики 3-ї групи чинять бактерицидну дію, як-от, наприклад, еритроміцин, що впливає на коринебактерії, або хлорамфенікол – ​на гемофільну паличку. В цьому випадку антибіотик 1-ї групи доцільно комбінувати із цими антибіотиками 3-ї групи. Антибіотики 2-ї групи можемо комбінувати один з одним і з препаратами, що належать до 1-ї та 2-ї групи. Однак слід пам’ятати, що антибіотики, які належать до 2-ї групи, є високотоксичними, тому відбувається сумація не лише очікуваного ефекту, а й їхньої побічної дії. Антибіотики 3-ї групи можна комбінувати в межах своєї групи, якщо вони впливають на різні субодиниці рибосоми, при цьому відбувається сумація ефектів; в іншому разі виникає інтерференція або антагонізм. Однак слід підкреслити, що за одночасного призначення >2 антибіотиків легше проявляється антагонізм або небезпека підвищення небажаних ефектів, тобто для зниження виникнення небажаних ефектів (за можливості) необхідно надати перевагу препаратам із вужчим спектром дії.

Наступне правило, якого варто дотримуватися, – ​антибіотик повинен мати високий ступінь безпеки при високій антибактеріальній активності.

Всі антибіотики за спектром дії розподіляють на: антибіотики з вузьким спектром дії, які впливають на грампозитивні бактерії та коки, до яких належать природні пеніциліни, ізоксазолілпеніциліни, макроліди І покоління, лінкозаміди, фузидин, глікопептиди, ристоміцин, оксазолідинони. Антибіотики, які більше впливають на грамнегативні бактерії: поліміксини, амідинопеніциліни, монобактами.

До антибіотиків із широким спектром дії належать амінопеніциліни, карбоксипеніциліни, уреїдопеніциліни, цефалоспорини І-ІІІ покоління, аміноглікозиди, хлорамфенікол, левоміцетин, тетрацикліни, фосфоміцин, рифампіцин, макроліди І та ІІ покоління.

Антибіотики, що мають ультраширокий спектр дії, пригнічують грампозитивні та грамнегативні аероби й ­анаероби, лістерії, клостридії, серації, псевдомонади, цитробактер, ацинетобактер тощо. До них належать карбапенеми, макроліди ІІІ покоління, цефалоспорини ІІІ і IV поколінь, фторхінолони.

Антибіотики широкого спектра дії частіше використовують у разі поєднаної інфекції.

Наступне правило, якого слід дотримуватися, – ​доза антибіотика, що вводиться (разова та добова), має створювати постійну середню терапевтичну концентрацію антибіотика в крові, тканинах і рідинах організму протягом усього курсу лікування. Середня терапевтична концентрація залежить від виду збудника, його локалізації та тяжкості захворювання. Забезпечити середню терапевтичну концентрацію антибіотика в організмі можна, знаючи його фармакокінетичну характеристику. Вибір оптимального шляху введення залежить від біодоступності антибіотиків.

Усі антибіотики розподіляють на 3 групи:

1 група – ​антибіотики з біодоступністю >60%. До них належать левоміцетин, тетрацикліни, пероральні форми цефалоспоринів, амінопеніциліни, рифампіцин, фузидин. Висока біодоступність забезпечує близькість доз ентерального та парентерального введення антибіотика, мінімізує небезпеку появи небажаних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту, має позитивний економічний ефект.

2 група – ​антибіотики з біодоступністю >30%. До них належать феноксиметилпеніцилін, ізоксазолілпеніциліни, амідинопеніциліни, макроліди, лінкозаміди, тетрациклін. Ці препарати не створюють високих концентрацій у тканинах і рідинах макроорганізму, тому їх ліпше застосовувати в разі дуже високої чутливості до них інфекційного агента, за нетяжкої форми захворювання, за локалізації вогнища в легкодоступному місці, які погано захищені гістогематичними бар’єрами. В іншому разі ці антибіотики необхідно комбінувати з іншими протиінфекційними препаратами.

3 група – ​антибіотики з біодоступністю <30%. До них належать аміноглікозиди, поліміксини, полієни, уреїдопеніциліни, карбоксипеніциліни, монобактами, цефалоспорини.

Слід звернути увагу, що біодоступність антибіотиків у деяких випадках може істотно змінюватися. Вона залежить від таких параметрів:

•  дотримання режиму прийому антибіотиків щодо прийому їжі, оскільки багато препаратів руйнуються соляною кислотою;
•  характеру їжі та одночасного застосовування препаратів. Деякі антибіотики утворюють комплекси з компонентами їжі, антацидами, адсорбентами, що знижує їхнє усмоктування;
•  від характеру патології шлунково-кишкового тракту. Так, усмоктування багатьох препаратів зменшується в разі целіакії, хвороби Крона, шигельозу, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки;
•  лікарської форми та технології приготування лікарського засобу, тобто від його біоеквівалентності. Отже, остаточний вибір шляху введення препарату проводиться з урахуванням тяжкості захворювання та локалізації інфекційного процесу.

Важливою характеристикою є відсоток зв’язування антибіотика з білками плазми крові та його здатність проникати в ті чи інші тканини або органи. Величини цих показників визначають час настання ефекту. Режим дозування багато в чому залежить від швидкості їхньої елімінації та складається із процесів біотрансформації, екскреції. Біотранс­формація більшості антибіотиків, що призначаються всередину, здійснюється в шлунково-кишковому тракті; в печінці відбувається перетворення тетрациклінів, макролідів, хлорамфеніколу, в нирках – ​карбапенемів (іміпенему).

Слід підкреслити, що головним шляхом екскреції антибіотиків є нирки, тому при нирковій недостатності для цих препаратів необхідно коригувати режим дозування. Орієнтиром є показник – ​кліренс креатиніну.

За кліренсу ендогенного креатиніну <80 мл/хв необхідно зменшити разову дозу чи кратність призначення таких антибіотиків: аміноглікозиди, поліміксини, карбоксипеніциліни, уреїдопеніциліни, цефалоспорини I покоління, тетрацикліни, ристоміцин, глікопептиди, карбапенеми.

Якщо кліренс ендогенного креатиніну <30 мл/хв, існує небезпека застосування таких антибіотиків, як амінопеніциліни, цефалоспорини ІІІ-IV покоління, амідинопеніциліни, природні пеніциліни та карбапенеми.

Слід зазначити, що швидкість ниркової екскреції антибіо­тиків може зменшуватися при дегідратації, хронічній серцевій недостатності, артеріальній гіпотонії та затримці сечі.

За потреби санації сечі необхідно знати, що ефективність антибіотиків залежить від рН сечі. Препарати, ефективні в кислому середовищі (рН 5,0-6,5), – ​тетрацикліни, пеніциліни, рифампіцин, поліміксини; в лужному середовищі (рН 7,5-8,5) – ​макроліди, лінкозаміди, аміноглікозиди. Саме тому в першому випадку одночасно з антибіотиками слід призначати засоби, що знижують рН сечі, як-от аскорбінова кислота, кальцію хлорид, а також надавати перевагу м’ясній дієті, в другому випадку – ​підвищувати рН сечі за допомогою мінеральних вод, а в раціоні збільшити кількість рослинних продуктів. Є антибіотики, які не потребують корекції дози за ниркової недостатності будь-якого ступеня, але їх небезпечно призначати за захворювань печінки. До них належать макроліди, хлорамфенікол, лінкозаміди, тетрацикліни, фузидин, рифампіцин, цефалоспорини ІІІ покоління.

В разі печінкової недостатності слід орієнтуватися на концентрацію препарату в крові та клінічну картину.

Також слід пам’ятати таке: щоб забезпечити середню терапевтичну концентрацію антибіотика, необхідно враховувати їхні взаємодії (як між собою, так і з іншими препаратами). Саме тому важливо зазначити, що комбінування антибіотиків між собою та з іншими препаратами проводять з метою посилення антибактеріального ефекту за рахунок збереження середньої терапевтичної концентрації. Взаємодію можна спостерігати на рівні фармакодинаміки, зокрема при комбінації антибіотиків з іншими синтетичними протиінфекційними препаратами. Крім того, на рівні фармакокінетики: наприклад, антациди зменшують усмоктування тетрациклінів та інших антибіотиків, нестероїдні протизапальні препарати витісняють антибіотики за зв’язку з білками плазми крові, сечогінні препарати впливають на швидкість екскреції деяких антибіотиків тощо. Третій рівень – ​фізико-хімічний, зокрема несумісність в одному шприці пеніцилінів і вітамінів групи В, аскорбінової кислоти, будь-якого антибіотика, гепарину тощо. Отже, знання фармакокінетики антибіотиків та їхніх особливостей взаємодії з іншими препаратами надає змогу утримати концентрацію антибіо­тика в терапевтичному діапазоні протягом усього курсу лікування. Особливо це важливо знати для антибіотиків із малою широтою терапевтичної дії або вузьким терапевтичним діапазоном. До таких антибіотиків належать аміноглікозиди, хлорамфенікол і ванкоміцин.

Для оцінки ефективності антибактеріальної терапії використовують такі критерії:

•  динаміка симптомів захворювання (лихоманка, інтоксикація, вираженість ознак органного ураження за даними фізикального обстеження);
•  динаміка лабораторно-інструментальних показників активності запального процесу (клінічний аналіз крові, протеїнограма, С-реактивний білок, клінічний аналіз сечі, дані рентгенологічного дослідження);
•  динаміка бактеріологічних та імунологічних показників.

Необхідно звернути увагу на одну з найважливіших проблем сучасної антибіотикотерапії – ​виникнення вторинної резистентності мікроорганізмів до антибіотиків. Саме тому слід керуватися таким правилом: антибіотикотерапія має своєчасно розпочинатися; тривалість курсу – ​до закріплення стійкого терапевтичного ефекту. Вторинна резистентність може розвиватися внаслідок помилкового призначення антибіотика, при неправильному його дозуванні, недотриманні кратності введення, недотриманні курсу антибіотикотерапії, в разі лікарських взаємодій тощо. Виокремлюють декілька механізмів виникнення вторинної резистентності мікроорганізмів:

•  синтез ферментів, що руйнують антибіотики;
•  зміна структури клітинної мембрани, що робить її непроникною для антибіотиків;
•  порушення контакту клітинних «мішеней» з антибіотиком: наприклад, мікробні мембрани втрачають здатність сорбувати препарат на своїй поверхні, що робить їх недоступними для антибіотикотерапії.

Вторинна резистентність мікроорганізмів може перебігати декількома шляхами, головним з яких є хромосомний тип, що забезпечується за рахунок елімінації чутливих до антибіотиків мікробів і селекції нечутливих мутантів. Другий тип – ​плазмідний; здійснюється за рахунок передачі від клітини до клітини R-фактора, який має додаткові властивості, необхідні мікробу для виживання за наявності антибіотиків. Вторинна резистентність мікроорганізмів може розвиватися швидко; стрептоміциновий вид резистентності розвивається повільно; також існує пеніциліновий тип резистентності. До стрептоміцинового (швидкого) типу належать такі антибіотики: аміноглікозиди, рифампіцини, макроліди, фузидин. До пеніцилінового (уповільненого) типу належать пеніциліни, цефалоспорини, тетрацикліни, левоміцетин, ристоміцин, лінкозаміди, хлорамфенікол, карбапенеми, монобактами, глікопептиди, фосфоміцин. Окрім зазначених причин вторинної резистентності існує ще одна – ​застосування антибіотиків із профілактичною метою.

Показання для проведення профілактичної антибіотикотерапії:

•  істинне запобігання інфекції або суперінфекції за їхнього високого ризику розвитку (в хворих з імунодефіцитними станами, муковісцидозом; у дітей раннього віку; для профілактики повторних атак ревматизму, рецидивів інфекцій сечових шляхів);
•  придушення вже наявної інфекції до появи захворювання (туберкульоз, малярія, укуси тварин);
•  запобігання опортуністичним інфекціям, спричиненим наявними ендогенними мікроорганізмами, що потрапляють до місць, сприятливих для їхнього розмноження, наприклад бактеріальний ендокардит після стоматологічних процедур або перитоніт після операції на кишечнику.

Також слід керуватися таким принципом: прогнозування та корекція небажаних ефектів, пов’язаних з антибіотикотерапією.

При застосуванні антибіотиків можуть з’явитися такі небажані ефекти:

•  алергічні реакції – ​частіше розвиваються в разі застосування пеніцилінів (до 80%) і цефалоспоринів (2-18%);
•  пряма токсична дія, що характеризується низкою чітких ознак:

а) вибірковістю, тобто кожен антибіотик має свої мішені, введення препарату супроводжується індивідуальними клінічними проявами;

б) найбільшою імовірністю ушкодження вже патологічно зміненого органа чи тканин;

в) дозо- та часозалежністю;

•  за прийому всередину всі антибіотики можуть спричинити ураження шлунково-кишкового тракту – ​гастротоксичну дію (гастрит, ентероколіт, ерозії, виразки); при прийомі тетрациклінів можуть виникати стоматит, коліт, у разі лікування лінкозамідами – ​псевдомембранозний коліт;
•  нейротоксичність (поліневрити, нервово-м’язовий блок) при застосуванні аміноглікозидів, поліміксинів, лінкозамідів, ристоміцину, амфотерицину В; розвиток галюцинацій, судом – ​за прийому пеніцилінів, стрептоміцину, поліміксинів, амфотерицину В;
•  нефротоксичність (гломерулонефрити, ниркова недостатність) – ​аміноглікозиди, глікопептиди, поліміксини, деякі цефалоспорини І покоління;
•  гепатотоксичність (токсичний гепатит) – ​амфотерицин В; може виникати холестаз при застосуванні макролідів або лінкозамідів, жовтуха – ​в разі використання хлорамфеніколу, тетрациклінів; жирова інфільтрація печінки може виникнути при застосуванні тетрациклінів, гризеофульвіну;
•  гематотоксична дія (пригнічення лейкопоезу, тромбоцитопоезу, еритропоезу, тотальна аплазія, гемолітичні реакції, гемокоагуляційні розлади); частіше спостерігається в разі застосування хлорамфеніколу, тетрацикліну, ристоміцину, карбоксипеніцилінів та уреїдопеніцилінів;
•  ураження кісткової тканини (уповільнення росту, ураження зубів) можуть спричиняти тетрацикліни.

На інші тканини та органи антибіотики впливають значно рідше.

З огляду на небезпеку прямої токсичної дії антибіотиків на тканини й органи всі препарати можна розподілити на 3 групи:

1. антибіотики широкого дозування: пеніциліни, крім карбоксипеніцилінів і уреїдопеніцилінів. При призначенні антибіотиків цієї групи за наявності клінічних показань середня терапевтична концентрація може бути збільшена від 5 до 10 разів;
2. антибіотики обмеженого дозування: цефалоспорини, макроліди, карбапенеми, монобактами, фосфоміцин. Концентрація антибіотиків цієї групи може бути збільшена лише в 3-4 рази;
3. антибіотики суворого дозування: аміноглікозиди, поліміксин, хлорамфенікол, тетрацикліни, ристоміцин, полієнові антибіотики, лінкозаміди, гризеофульвін. За наявності показань середня терапевтична концентрація може бути збільшена лише в 1,5 раза.

Отже, застосування антибактеріальних препаратів є одним із найчастіше рекомендованих методів лікування значної кількості інфекційних захворювань. Водночас досить багато випадків необґрунтованої антибактеріальної терапії, помилок у використанні антибіотиків, нераціональної комбінації, небажаних лікарських реакцій. І саме тому в сучасній медицині залишається актуальною проблема раціональної антибіотикотерапії – ​адекватне застосування антибактеріальних препаратів, дотримання суворих показань до їхнього застосування, певних схем і принципів використання антибактеріальної терапії у клінічній практиці. Але клініцистам слід пам’ятати, що раціональне застосування протимікробних засобів – ​запорука не лише терапевтичного ефекту тут і зараз, а й збереження потенціалу антибактеріальних препаратів для майбутнього в умовах невпинного зростання антибіотикорезистентності.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (553), 2023 р