Застосування підходу «single-pill» у лікуванні дисліпідемій: нові можливості та переваги

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) – ​велика група хвороб, що чинять мультиорганний вплив на організм людини і незмінно залишаються основною причиною смертності в усьому світі. Ефективна профілактика ССЗ ґрунтується на стратегіях контролю чинників ризику. Провідним чинником ризику виникнення ССЗ є дисліпідемія. Під дисліпідемією розуміють порушення функції та/або складу ліпідів і ліпопротеїнів крові внаслідок різних причин, що незалежно або у взаємодії з іншими чинниками ризику ССЗ може зумовлювати маніфестацію атеросклеротичного процесу. Гіполіпідемічні комбінації з фіксованою дозою можуть гарантувати високу прихильність до терапії, представляючи кращий підхід до контролю ліпідів у плазмі крові та в такий спосіб полегшуючи тягар ССЗ. Дані сучасних досліджень визначають переваги щодо серцево-судинних наслідків у пацієнтів із високим і дуже високим ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АСССЗ).

Найвагомішу частку в патогенезі атеро­склеротичного ураження становить підвищення концентрації холестерину ліпопротеї­нів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (Pirillo, 2021; Mach, 2020). Поточні міжнародні реко­мендації з діагностики й лікування дисліпідемій, сформульовані Європейською робочою групою з експертів Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства з атеросклерозу (EAS), містять рекомендації щодо цільових показників ХС ЛПНЩ, яких слід досягати та підтриму­вати протягом усього життя (табл. 1).

Комбінована терапія з фіксованою дозою в одній таблетці

Щоб запобігти майбутнім СС подіям міжнародні наукові товариства сьогодні зосере­дилися на розробці нових препаратів, які ефективно знижуватимуть рівень ліпопротеї­нів. Тоді як комбіновану терапію широко використовують для лікування артеріальної гіпертензії, такий фармакологічний підхід у лікуванні дисліпідемії ­почали впроваджувати нещодавно. Основ­ною метою ­розробки фіксованої комбінації ліків є підвищення ефективності терапії завдяки мінімізації частоти несприятливих побічних ефектів і покращення ­комплаєнсу з пацієнтом.

На думку S.R. Gnanenthiran et al. (2023), комбінована терапія з фіксованою дозою в одній таблетці «single-pill» може суттєво доповнити та поліпшити поточні стратегії зменшення глобального тягаря ризику АСССЗ. Накопичення в артеріальній стінці ЛПНЩ і ліпопротеїнів, що містять аполіпопротеїн B (apoB), є ключовою подією в індукції атеро­генезу. За результатами бага­тьох клінічних дослід­жен­ь було підтверджено, що статини, знижуючи рівень ХС ЛПНЩ у крові, зменшують абсолютний ризик ССЗ і смертності. Власне, змен­шення ­рівня ­ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) пов’язане зі зни­женням відносного ризику великих судинних подій приблизно на 22% незалежно від початкових рівнів ХС ЛПНЩ (Baigent et al., 2010).

Такий зв’язок ­зберігається для дуже низьких рівнів ХC ЛПНЩ, ­сприяючи ­зниженню загальної смертності протягом 5 років на 10% (Sabatine, 2017; Robinson, 2015).

B.A. Ference et al. (2015) вважають, що ці дані є підтверд­жен­ням того ­факту, що щораніше відбувається зниження ХC ЛПНЩ, то більша користь для СС-­системи. Тому сьогодні призначення статинів визначено першою лінією ліку­вання гіперхолестеринемії. За даними досліджень DA VINCI (Ray, 2021) і SANTORINI (Ray, 2023), серед євро­пейських пацієнтів із високим і дуже високим ризиком АСССЗ лише в частки пацієнтів (приблизно в 20‑33%) вдається досягти цільо­вих показників ХС ЛПНЩ. Препарати, які використовують у фіксованій комбінації для зниження рівня ХС ЛПНЩ, повинні мати різні механізми дії, що забезпечуватиме додатковий гіпохолестеринемічний ефект. Зважаючи на це, перспективною тактикою є комбінація статинів з езетимібом.

Одним із перших досліджень, у ­якому застосовували розувастатин, було ASTEROID; його результати підтвердили, що інтенсивна терапія статинами може забезпечувати регресію атеросклеротичної бляшки в коронарних артеріях (Nissen et al., 2006). Статини конкурентно пригнічують 3-гідро­ксил3-метилглутарил-коензим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редук­тазу) – ​основний фермент, що бере участь у біосинтезі ХС. Мевалонат, який утворюється з молекул ­КоА-редуктази, є попередником не лише ХС, але й багатьох ізопреноїдних сполук, життєво важливих для росту та диферен­ціації клітин. Як наслідок, інгібування ГМГ-­КоА-редуктази та цих важливих шляхів сприяє не лише ліпідознижувальному ефекту статинотерапії, а й ­плейотропному (Alsheikh-Ali, 2005; Bellosta, 2010).

Статини мають плейотропну дію, що зменшує запалення та поліпшує ендотеліальну функцію, вони ­чинять антиоксидантний вплив, підвищують стабільність атеросклеротичних бляшок, пригнічують запальні, а також тромбогенні реакції в артеріальних стінках (Durrington et al., 2007).

За даними ультразвукового ­дослід­жен­ня сонної артерії, кількісної коронароангіо­графії або внутрішньосудинного ультра­звукового дослід­жен­ня, високі дози статинів забезпечують уповільнення або припинення прогресування атеросклерозу (Nissen et al., 2004). У досліджен­ні METEOR застосування розувастатину сприяло значному сповільненню збільшення максимальної товщини інтими-медії сонної артерії протягом двох років (Crouse et al., 2007).

Серед статинів розувастатин має най­вищу спорідненість до ГМГ-КоА-редук­тази, що сприяє її посиленому зв’язуванню і, своєю чергою, забезпечує потужніше інгі­бування ферменту. Застосування розувастатину зумовлює найбільше зниження рівня ХС ЛПНЩ серед статинів (White et al., 2000).

Езетиміб – ​це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину. Лікарський препарат має відмінний від інших класів гіполіпідемічних засобів (зокрема, статинів) механізм дії. Езетиміб гальмує всмоктування (14C)-ХС без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу чи жиро­розчинних вітамінів А і D. Інгібуючи всмоктування ХС на ­рівні ворсинок слизової оболонки тонкого кишеч­ника через взаємодію з білком NPC1L1, езетиміб знижує кількість ХС, що надходить до печінки. У відповідь на зменшення надход­жен­ня ХС ­печінка активує на поверхні рецептори ЛПНЩ, що супроводжується посиленням кліренсу ХС ЛПНЩ із крові. ­Інгібування NPC1L1 ­зумовлює ­зниження всмоктування ХС на 54% порівняно з плацебо, що­ ­сприяє зниженню ­рівня ХС ЛПНЩ на 20,4% та збільшенню ­рівня холестерину ліпопротеї­нів висо­кої щільності (ХС ЛПВЩ) майже на 3% (Sudhop et al., 2002).

Цей вплив є дуже специфічним, ­оскільки езетиміб не пригнічує всмоктування ­структурно подібних сполук, ­як-от вітамін D, ­естрогени, жовчні кислоти та прогестерон (Gupta et al., 2002). Знижуючи рівень ЛПНЩ, езетиміб ­також спричиняє зниження агрегації тромбоцитів через зменшення перекисного окислення тромбоцитів (Hussein et al., 2008).

Окислення ліпопротеїнів є фундаментальним процесом у патогенезі атероскле­розу, оскільки воно сприяє утворенню пінис­тих клітин, ендотеліальній дисфункції та запальним процесам (Rizzo et al., 2009).

Окислений холестерин у раціоні при­зводить до розвитку атеросклерозу. Езетиміб доведено знижує рівень оксистеролів (окси­стероли – ​це біо­логічно активні речо­вини, в основі будови яких холестерин) у сироватці крові на 51%, якщо його приймати після їжі (Staprans et al., 2006). Механізм зниження езетимібом циркулю­ючого окисленого холестерину та інші його плейотропні ефекти потребують додаткового вивчення.

У відкритому рандомізованому дослідженні EXPLORER, проведеному в США, Німеччині, Австрії, Швейцарії та Південній Африці оцінювали панель ліпідів і порівнювали ефективність комбінованої терапії розувастатином з езети­мібом (40/10 мг відповідно) порівняно з моно­терапією розувастатином (40 мг) (Ballantyne et al., 2007). За даними дослідження, ­середні ­рівні ХС ЛПНЩ у пацієнтів значно ­знизилися у групі застосування комбінованої терапії 69,8% (у середньому від 4,9 до 1,5 ммоль/л) порівняно з 57,1% (від 4,9 до 2,1 ммоль/л) у групі моно­терапії (p=0,001). Пацієнти, які приймали комбіновану терапію, змогли досягти ­цільового рівня ХС ЛПНЩ порівняно монотерапію розу­вастатином (94,0 проти 79,1%; р=0,001). Такі самі показники у пацієнтів із надвисоким ризи­ком – ​оптимальний рівень ХС ЛПНЩ досягнуто у значно більшої частки осіб у групі комбінованої терапії порівняно з монотерапією (79,6 проти 35,0%; р=0,001).

У ­групі застосування комбінованої тера­пії також спостерігали значно ­більше ­зниження ХС не-ЛПВЩ, загального холестерину і  три­гліцеридів (ТГ). За оцінювання плейотропного ефекту високо­чутливий С-реактивний протеїн був досто­вірно нижчим при застосуванні комбінованої тера­пії порівняно з монотерапією (46,6 проти 28,6%; р=0,001). Обидва ­режими ліку­вання пацієнти переносили добре, з ідентичними профілями безпеки, найпоширенішим побічним ефектом були міалгії (2,9% осіб, які приймали комбіновану терапію ­проти 3,0% тих, хто отримував монотерапію).

Отже, комбінована терапія розувастатином / езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином із  більшою ймовірністю допомагає досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ, має сприятливий вплив на ліпідний профіль і запалення, при цьому обидва режими терапії однаково добре переносять пацієнти з ІХС або високим ризиком розвитку АСССЗ.

Цільове зниження рівня ХС ЛПНЩ

В українських рекомендаціях з діагнос­тики та лікування дисліпідемій (затверджених на XXI Національному конгресі кардіо­логів України, 2020) зазначено, що якщо цільового рівня ХС ЛПНЩ не вдалося досягнути в разі застосування максимально переносимої дози статинів, наступним кроком є призначення езетимібу (табл. 2).

Результати метааналізу N. Shaya et al. (2020) підтвердили більш значуще зни­ження відносного рівня ХС ЛПНЩ при додаванні езетимібу до терапії ­статинами порівняно з монотерапією статинами. За даними рандомізованого відкритого дослід­жен­ня, проведеного в Південній ­Кореї, у пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ ефективність комбінації розувастатину середньої інтенсивності (10 мг) з езетимібом не поступається такій монотерапії розувастатином високої інтенсивності (20 мг) щодо СС-­наслідків (Kim et al., 2022).

Ще в одному дослід­жен­ні RACING ­вчені оцінювали вплив двох стратегій ліпідо­знижувальної терапії, а саме ефекти комбінованої статинотерапії середньої інтенсивності з езетимібом у пацієнтів з атеро­склеротичними ССЗ порівняно з високо­інтенсивною моно­терапією статинами (Lee et al., 2023).

У дослідженні 10 794 пацієнти отри­мували комбінацію розувастатину (10 мг) з езетимібом (10 мг), і 61 256 осіб приймали монотерапію розува­статином (20 мг). Первинною кінцевою точкою були складні події СС смерті, інфаркту ­міокарда, реваскуляризації коронарної артерії, госпіталізація з приводу серцевої недостатності або нефатального інсульту впродовж 3 років. За результатами дослід­жен­ня, ­комбінована гіпо­ліпідемічна терапія була пов’язана з меншою частотою первинної ­кінцевої точки (11,6 ­проти 15,2% для тих, хто отриму­вав монотерапію). ­Застосування гіпо­ліпідемічної комбінованої терапії ­сприяло значному ­зменшенню ­об’єму коро­нарної атеросклеротичної бляшки порівняно з монотера­пією статинами (Chai et al., 2023).

Отже, комбінація езетимібу і статинів може забезпечити адекватну стратегію для досягнення ­цільового зниження рівня ХС ЛПНЩ та уникнення використання високо­інтенсивної монотерапії статинами з потенційно вищою частотою побічних ефектів, пов’язаних із м’язами (De Luca et al., 2020).

Сьогодні на українському фармринку представлені препарати Розуліп^® (одна таб­летка містить 10 або 20 мг розувастатину) та Розуліп^® Плюс (одна капсула містить 10 мг розуваста­тину та 10 мг езетимібу або 20 мг ­розувастатину та 10 мг езетимібу) компанії «ЕГІС» (­Угорщина). Враховуючи багаточис­ленні дані ефективності молекул щодо зни­ження гіпер­ліпідемії і, як наслідок, профілактики СС ускладнень, препарати Розуліп^® і Розуліп^® Плюс слід рекомендувати до рутинного застосування у клінічній практиці.

За даними ретроспективного аналізу з використанням електронних медичних записів амбулаторних пацієнтів, ­додавання езетимібу в пацієнтів із дуже високим ризиком СС-­подій, які вже приймали статини, додатково знижу­вало рівень ХС ЛПНЩ на 19,4%, тоді як комбінація з фіксованою дозою – на 28,4% (Katzmann et al., 2022). Попри те, що у цьому дослід­жен­ні не встановлено основної при­чини ефективнішого зниження рівня ХС ЛПНЩ у разі застосування фіксованої гіпо­ліпідемічної комбінації препаратів, ймовірним поясненням є ­краща прихильність пацієнтів до ­лікування. За даними аналізу великої італійської когорти пацієнтів, які отримували ста­тини і ­додатково призначали езетиміб, застосу­вання гіпо­ліпідемічної комбінації у ви­гляді однієї таб­летки ­демонструвало на 87% більші ­шанси щодо високої прихильності до ліку­вання ­порівняно з тими, хто отримував комбінацію  двох окремих таблеток (Rea et al., 2021).

В іншому дослід­жен­ні італійські вчені оцінювали характеристики та зміну прихильності пацієнтів, які отримували розувастатин та езетиміб як вільну комбінацію або перейшли на фіксовану комбінацію в одній таблетці (Zambon et al., 2023). Загалом 1219 пацієнтів (61,1% чоло­віків, середній вік 66,2±10,4 року) відповідали критеріям включення. Серед них 83,3% мали супутні ССЗ, 26,4% – ​цукро­вий діабет (ЦД) і 16,2% – ​комбінацію ССЗ і ЦД. За результа­тами дослідження, значно вищий відсоток паці­єнтів був прихильний до підходу «single-pill» ­порівняно з комбі­нацією у вигляді двох таб­леток (75,2 ­проти 51,8%). Частка пацієнтів, які частково дотримувалися лікування (16,4 проти 37,4%), і тих, хто його не дотримувався (8,4 і 10,7%), була ­значно нижчою в разі застосування комбінації фіксованих доз у вигляді однієї таблетки. Дані аналізу підтвердили, що перехід від комбінації кількох таблеток до «single-pill» мав позитивний вплив на рівень прихильності пацієнтів до застосування гіполіпідемічних препаратів. Призначення Розуліп® Плюс пацієнтам із дисліпідемією може сприяти віддаленому зниженню ризику атеросклеро­тичних СС-наслідків.

EАS надає практичні рекомен­дації щодо застосування комбінованої тера­пії за підвищеного рівня ХС ЛПНЩ та/або ТГ у пацієнтів із високим і дуже висо­ким ризиком:

• Комбінована терапія статином і езетимібом є першим вибором для лікування підвищеного рівня ХС ЛПНЩ і має призначатися пацієнтам із високим рівнем ХС ЛПНЩ, які малоймовірно досягнуть мети за допомогою монотерапії статином, а ­також для первинної профілактики в пацієнтів із ­сімейною гіперхолестеринемією (СГ).
• Необхідно застосовувати ­комбіновану терапію для якнайшвидшого досягнення цільо­вих рівнів ХС ЛПНЩ.

Проте у клінічній практиці простежуються значні прогалини в так­тиці ­надання допомоги пацієнтам із дисліпідемією. Незадовільне досягнення цільового ­рівня ХС ЛПНЩ є проблемою всіх кате­горій пацієнтів із високим і дуже високим ризи­ком (Vrablik, 2018; Ray, 2020). До цього призводить обмежене застосування високо­інтенсивної статинотерапії та недостатнє використання езетимібу. Недотримання правил лікування є серйозною проблемою через різні причини, як-от небажані ефекти (уявні чи реальні) та інертність лікаря.

Зниження ризику повторних СС-подій і пов’язаного тягаря госпіталізації

Пацієнти з АСССЗ

Основним завданням для клініцистів, які ведуть пацієнтів з АСССЗ є зниження ризику повторних подій і пов’язаного тягаря госпіталізації, реваскуляризації та інтенсивного ліку­вання. Поліпшення засвоєння максимально переносимої високоінтенсивної тера­пії статинами є обов’язковим, також часто для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ потрібна нестатинова терапія, особ­ливо в осіб із підвищеним ризиком через наявність чинників ризику та/або із високим вихідним рівнем ХС ЛПНЩ за монотерапії статинами (Schiele, 2017; Dyrbus, 2020).

Робоча група експертів ESC та EАS поси­лила рекомендації настанови щодо поперед­ньої високо­інтенсивної комбінованої терапії статином і езетимібом у пацієнтів з АСССЗ із початковим рівнем ХС ЛПНЩ ≥2,6 ммоль/л (≥100 мг/дл). У дослід­жен­ні Treat Stroke to Target, попередня комбінована терапія поліпшувала прихильність і досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ у довгостроковій перспективі, зокрема комбінація езетимібу та терапії стати­нами збільшила частку пацієнтів, які досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ, майже втричі (Amarenco et al., 2020).

Отже, застосування фіксованої комбінації езетимібу і високої дози ефективнішого статину, найімовірніше, поліпшить прихильність до лікування (Ballantyne et al., 2019).

Сімейна гіперхолестеринемія без АСССЗ

Пацієнти з гетерозиготною СГ без ­АСССЗ вважаються групою високого ризику, а наявність додаткових чинників ризику підвищує цей показник до дуже високого ризику (Lendmesser, 2017; Nordestgaard, 2013).

У пацієнтів з AСССЗ, особливо з підвищеним ризиком і додатковими ­чинниками ризику або СГ без АСССЗ і високими рів­нями ХС ЛПНЩ, навряд чи ­вдасться досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ завдяки інтенсивній монотерапії статинами. ­

Робоча група експертів ESC та EАS рекомендує ­призначати цій популяції попередню комбіновану високоінтенсивну статинотерапію. Цей підхід має практичні пере­ваги щодо ­уникнення повторної госпіталізації, що дає змогу досягти мети лікування якомога ­раніше і сприятливого ­впливу на СС-результат.

Тактика комбінації фіксованих доз

Призначення комбінації фіксованих доз нині стає стандартом і дуже часто першою лінією лікування для ефективного та безпечного фармакологічного контролю ССЗ. Використовуючи два препарати, що діють за допомогою різних або однакових метаболічних шляхів, можна досягти цільових рівнів ХС ЛПНЩ, уникаючи застосування максимальних доз моно­терапії будь-яким препаратом окремо, і в такий спосіб зменшити поширеність дозозалежних побічних ефектів. Зазначені стратегії ­зниження ­рівня ХС ЛПНЩ, ­тобто інтенсивніша ­терапія статинами, додавання езетимібу або інгібіторів конвертази субтилізин / кексину 9-го типу (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9, PCSK9) можуть поліпшувати клінічні результати при ССЗ із високим ризиком атеросклерозу (Toyota et al., 2012).

Зрештою, ширший підхід до ­стратегій контролю чинників ризику ССЗ може перед­бачати застосування комбінованої гіпо­ліпідемічної терапії, яка матиме вплив на різні моди­фіковані чинники. Такий ­підхід може бути корис­ним для поліпшення прогнозу ССЗ, зокрема, завдяки ­зниженню ризи­ків серйозних несприятливих СС-подій та ­підвищенню прихильності до медикаментозної терапії.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (90) 2023 р.