Ингибиторы протонной помпы в лечении гастродуоденальной патологии: критерии выбора препарата

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) вошли в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого столетия и с того времени занимают особое место в лечении кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы. Этот класс препаратов обладает самым мощным эффектом среди всех антисекреторных лекарственных средств. Однако врач должен помнить о том, что у многих препаратов, в том числе и ИПП, существуют клинически значимые внутриклассовые различия. О том, какими критериями следует руководствоваться при выборе ИПП для лечения гастродуоденальных язв различной этиологии, рассказали ведущие специалисты в рамках гастроэнтерологического симпозиума II Национального конгресса «Человек и лекарство – Украина» (25-28 марта, г. Киев).

Главный гастроэнтеролог МЗ Украины, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники, доктор медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Харченко представила доклад на тему «Пути повышения эффективности лечения пациентов с пептической язвой и хроническим гастродуоденитом».
– Известно, что H. pylori является ведущим этиологическим фактором язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При локализации язвы в двенадцатиперстной кишке наличие инфекции H. pylori как основного этиологического фактора может достигать 92%. Фактором риска язвообразования и неварикозного кровотечения из гастродуоденальной зоны помимо H. pylori является также прием ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), особенно у пациентов пожилого возраста. Прием этих лекарственных средств повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения в 10 раз.
Метаанализ 29 иследований, изучавших влияние инфекции H. рylori и приема НПВП на риск развития гастродуоденальных язв, показал, что язвообразование у пациентов, инфицированных H. рylori и принимающих НПВП, отмечается в 61 раз чаще, чем у пациентов, не инфицированных H. рylori и не принимающих НПВП. В случае приема НПВП у H. pylori-отрицательных лиц риск возникновения язвы увеличивается в 3,5 раза. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что инфекция H. рylori является основной, хотя и не единственной причиной язвообразования в гастродуоденальной зоне (J.-Q. Huarg, S. Srindhar, R.H. Hunt, 2002).
В этом же метаанализе проводилась оценка риска развития желудочно-кишечного кровотечения. Выяснилось, что использование НПВП увеличивает риск кровотечения почти в 5 раз, наличие обоих факторов – более чем в 6 раз. Авторы метаанализа предположили, что прием НПВП является основной причиной развития желудочно-кишечного кровотечения у больных с патологией гастродуоденальной зоны, при этом риск такого осложнения практически не зависит от наличия инфекции H. рylori.
В то же время, по данным многочисленных исследований с наличием хеликобактерной инфекции напрямую связан риск рецидива язвенных кровотечений. При отсутствии H. рylori в слизистой оболочке желудка повторных кровотечений практически не наблюдалось, тогда как при наличии этого микроорганизма рецидивы кровотечений отмечались в 30 (D. Graham, 1993) и 38% случаев (J. Labenz, 1994).
Риск инфицирования H. рylori увеличивается с возрастом и достигает максимальных значений в 40-50 лет. Несомненно, распространенность этой инфекции зависит от уровня экономического развития страны. В развитых странах распространенность инфекции H. рylori значительно меньше, а эрадикация микроорганизма проводится более успешно.
Патофизиологические последствия и клинические исходы хронической хеликобактерной инфекции, в том числе и риск развития рака желудка, зависят от генотипа персистирующей в организме бактерии. В настоящее время возможности установить генотип в повседневной практике нет, поэтому в любом случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или хронического гастрита, вызванных хеликобактерной инфекцией, рекомендуется проведение эрадикационной терапии.
Для эрадикации H. рylori рекомендуется использовать комбинации антибактериальных средств и ИПП. Установлено, что антибиотики действуют только на вегетативные формы микроорганизма. Для того чтобы создать благоприятные условия для эрадикации H. рylori, то есть перевести микроорганизм из кокковой формы в вегетативную, необходимо повысить pH желудочного сока. Именно в таких условиях действие антибиотика будет наиболее эффективным. Но без ИПП – самых мощных ингибиторов желудочной секреции – удерживать значение pH на постоянно высоком уровне практически невозможно, а значит невозможно и достигнуть полной эрадикации H. рylori. Кроме того, ИПП негативно воздействуют на сам микроорганизм, нарушая его жизнедеятельность за счет угнетения уреазы и некоторых других бактериальных ферментов, а также увеличивают концентрацию антибиотика в месте колонизации бактерий, уменьшая объем желудочного сока. Таким образом, этот класс препаратов обладает синергичным антибиотикам действием и в составе комплексной терапии существенно увеличивает вероятность полной эрадикации H. рylori.
Дополнительные положения Маастрихтского консенсуса ІІІ расширяют показания для эрадикации H. рylori. Обязательному проведению эрадикационной терапии подлежат пациенты с неисследованной диспепсией, осложненными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, необъяснимой железодефицитной анемией, иммунозависимой тромбоцитопенией, а также лица, получающие НПВП.
К сожалению, не всегда удается добиться полной эрадикации H. рylori, и у ряда больных после проведенной терапии возникает рецидив язвенной болезни. Причин неудачной эрадикации много, поэтому вопросы повышения качества и эффективности антихеликобактерной терапии остаются актуальными и в настоящее время. Определенную роль в неуспешной эрадикации H. рylori играет низкая приверженность пациентов к назначенной терапии. Однако основным фактором неэффективного лечения сегодня принято считать рост резистентности H. рylori к антибиотикам. Например, первичная резистентность H. рylori к метронидазолу составляет 40-50%, вторичная – 100%. Отмечается рост устойчивости микроорганизма к кларитромицину и амоксициллину.
Одним из путей повышения эффективности антихеликобактерной терапии является использование так называемой «терапии спасения», к которой прибегают в случае неэффективности эрадикации при применении первой и второй линий лечения. Рассматривают следующие варианты «терапии спасения»:
· ИПП + амоксициллин в высоких дозах (3 г/сут) в течение 10-14 сут;
· ИПП + амоксициллин + рифабутин (или левофлоксацин) в течение 7-10 сут;
· ИПП + препарат висмута + тетрациклин + фуразолидон в течение 7 сут.
Одной из весомых причин неэффективности антихеликобактерной терапии является также недостаточное подавление желудочной секреции, что может объясняться как индивидуальной резистентностью к некоторым ИПП, так и качеством лекарственного средства. Следует отметить, что все ИПП обладают сопоставимым кислотоснижающим эффектом, то есть при приеме сопоставимых доз и значении рН 2,0 концентрация образованного активного тетрациклического сульфенамида, а значит и способность ингибировать секрецию ионов водорода, практически не отличается.
Индивидуальная резистентность к ИПП связана с полиморфизмом генов системы цитохрома Р450 и во многом определяет эффективность антихеликобактерной терапии. В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол (Контролок) значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р450, поэтому характеризуется минимальным риском межлекарственных взаимодействий. Пантопразол незначительно влияет на детоксикационную функцию печени, что позволяет использовать его при многих сопутствующих заболеваниях. Фармакокинетика Контролока практически не отличается в разных возрастных группах. Следует отметить и тот факт, что на фармакокинетику пантопразола не влияет прием антацидов и пищи, в то время как фармакокинетика омепразола и ланзопразола может существенно меняться при их приеме – пациент должен принимать эти препараты за 30-60 мин до еды.
Благодаря продолжительному кислотоснижающему действию Контролока гораздо реже отмечаются случаи «ночного кислотного прорыва». При этом не требуется приема дополнительной дозы ИПП или блокатора Н2-гистаминовых рецепторов на ночь.
В исследовании BAGUS (Byk Advanced Gastric Ulcer Study) была продемонстрирована высокая эффективность пантопразола в трех различных режимах эрадикации H. рylori. Исследование проводилось в параллельных группах с участием 519 хеликобактерпозитивных пациентов с одним или несколькими язвенными дефектами слизистой оболочки желудка. Первичная резистентность H. рylori к метронидазолу составляла 15,3%, к кларитромицину – 2,5%. В этом исследовании высокий уровень эрадикации H. рylori был достигнут при всех режимах терапии:
· пантопразол + амоксициллин + кларитромицин – 89%;
· пантопразол + кларитромицин + метронидазол – 83%;
· пантопразол + амоксициллин + метронидазол – 76%.
После проведения успешной эрадикации H. рylori значительно улучшается морфологическая картина слизистой оболочки желудка при язвенной болезни, происходит снижение индекса апоптоза клеток антрального отдела и тела желудка, уменьшается базальная и стимулированная кислотная продукция, снижается уровень гастрина и пепсиногена в плазме крови. Во многих исследованиях показано, что эффективность эрадикационной и поддерживающей антисекреторной терапии в отношении профилактики рецидива язвенной болезни практически сопоставимы. Однако эффективная эрадикация H. рylori гораздо выгоднее и с экономической, и с физиологической точки зрения по сравнению с необходимостью в течение многих лет проводить поддерживающую антисекреторную терапию.
Что касается лечения язвенных желудочно-кишечных кровотечений, то для его остановки и профилактики рецидива необходимо поддерживать рН желудочного содержимого на уровне 6, именно при таких условиях возможна агрегация тромбоцитов. Поэтому парентеральная форма Контролока является важным компонентом терапии желудочно-кишечных кровотечений. Внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг существенно снижает кислотообразование на длительный период времени, что дает возможность тромбу сформироваться и закрепиться.
Показанием для парентерального применения ИПП, в частности Контролока, является лечение острых желудочно-кишечных кровотечений, предупреждение повторных кровотечений, лечение перфоративных язв, невозможность перорального приема ИПП при тяжелых состояниях, а также рефлюкс-эзофагите, в послеоперационный период после полостных ургентных и плановых операций, в качестве профилактики стрессовых язв, аспирационных пневмоний в анестезиологической практике, в лечении острых панкреатитов и др.

Нередко у пациентов с патологией печени развиваются гастродуоденальные язвенные поражения. О том, почему так происходит, а также о подходах к лечению в таких клинических ситуациях рассказала заведующая кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева в докладе «Гепатогенные язвы желудка».
– Печень является одним из важнейших органов человеческого организма, который выполняет более 500 различных функций. Недаром ее образно называют и фабрикой жизни, и живой биохимической лабораторией. Мы все хорошо знаем, что одной из важнейших функций печени является детоксикационная, однако нередко упускаем из виду то, что и гепатоциты подвержены негативному влиянию экзо- и эндотоксинов.
Важнейшую роль в обеспечении функциональной активности печени играет система цитохрома Р450. Она включает большое количество изоферментов, в том числе те, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (более 60 специфических изоформ). При лечении любого заболевания наряду со стремлением добиться максимальной эффективности врач не должен забывать и о неблагоприятных последствиях полипрагмазии. Чем меньше мы назначаем лекарственных средств, тем меньшему риску подвергаем печень пациента, так как с увеличением количества препаратов вероятность межлекарственного взаимодействия возрастает. Установлено, что каждый изофермент системы цитохрома Р450 может катализировать метаболизм не одного, а нескольких лекарственных соединений, что и создает основу для взаимодействия препаратов, одновременно поступающих в человеческий организм.
В последнее десятилетие ученые установили роль одного из изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP2Е1) в патогенезе стеатогепатитов. Было показано, что в развитии этих заболеваний важную роль играют грубые нарушения обмена веществ, связанные с индукцией CYP2Е1, расположенного на мембранах гладкой эндоплазматической сети. Именно эта часть системы цитохрома Р450 ответственна за метаболизм избыточного количества алкоголя (когда концентрация этанола превышает возможности окисления с помощью алкогольдегидрогеназы), ряда лекарственных препаратов, жирных кислот и кетоновых тел.
Избыточное поступление жирных кислот, кетоновых тел и алкоголя приводит к индукции CYP2Е1, при этом образуется большое количество свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, происходит поражение митохондрий гепатоцитов. Активированный CYP2Е1 превращает ряд ксенобиотиков в токсические продукты, которые оказывают повреждающее влияние на печень, стимулируют процессы коллагенообразования, вызывают ослабление механизмов антиоксидантной и глютатионовой защиты клеток печени. Описанные механизмы способствуют прогрессированию стеатогепатита, развитию фиброза, а в дальнейшем и цирроза печени с печеночной недостаточностью.
Нередко цирроз печени осложняется эрозивно-язвенными поражениями желудка. В целом частота развития гепатогенных гастропатий при циррозе печени составляет 50-60%, гастродуоденальных язв – от 5,5 до 24%, что в 2-6 раз превышает распространенность язвенной болезни в общей популяции. Язвы желудочно-кишечного тракта являются причиной кровотечений у 3,5-24% больных циррозом печени. Это достаточно большой процент кровотечений, о риске развития которых необходимо помнить.
Эрозивно-язвенные поражения желудка развиваются и после наложения портокавального анастомоза, при этом частота их развития даже возрастает. У оперированных больных сравнительно чаще возникают желудочно-кишечные кровотечения. У неоперированных пациентов с циррозом печени язвы чаще локализируются в желудке, а после наложения портокавального анастомоза – в двенадцатиперстной кишке.
Для печени и гастродуоденальной зоны характерна общность кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции, поэтому взаимосвязь между заболеваниями печени и развитием гастродуоденальных язв сегодня не вызывает удивления. Основную роль в процессе язвообразования при патологии печени играют повышение желудочной секреции за счет снижения инактивации гастрина и гистамина печенью, инфекция H. рylori, а на поздних стадиях – трофические нарушения.
К лечению гепатогенных язв следует подходить с нескольких позиций. По возможности должно проводиться патогенетическое, этиотропное и симптоматическое лечение. Необходимо также помнить о возможности неблагоприятного лекарственного взаимодействия препаратов и негативном влиянии полипрагмазии на функцию печени.
При наличии гепатогенных язв желудка препаратами выбора являются ИПП. Все ИПП – производные бензимидазола, в основе которых лежит единое молекулярное ядро. Индивидуальные свойства различных ИПП обеспечивают их химические радикалы. Они обусловливают различные участки связывания с молекулой водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н⁺/К⁺-АТФазы), особенности трансформации молекул в активную форму и взаимодействия с системой цитохрома Р450.
Назначая ИПП при гепатогенных язвах, необходимо помнить о возможном негативном влиянии этого класса препаратов на систему цитохрома Р450. Метаболизм ИПП осуществляется при участии ряда его изоферментов (CYP 2C19, 2C20, 3А4 и др.) и проходит обычно в две фазы биотрансформации (1-я – метаболизм, который осуществляется в гладком ретикулуме гепатоцитов с участием системы цитохрома Р450; 2-я – конъюгация метаболитов с последующей элиминацией). Если ИПП назначается с каким-либо другим препаратом, надо быть уверенным, что первый пройдет полностью обе фазы биотрансформации. Большинство ИПП в 1-й фазе биотрансформации образуют метаболиты, которые не вступают во 2-ю фазу и на этом этапе могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Пантопразол (оригинальный препарат Контролок) проходит две фазы биотрансформации и обладает наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия.
Кроме того, для пантопразола характерно наличие двух мест связывания – цистеин в положении 813 и 822, что обеспечивает более быстрый, стабильный и длительный контроль секреции соляной кислоты по сравнению с другими ИПП (G. Sachs, J.M. Shin, 2004). Цистеин в положении 822 доступен только для пантопразола. Именно эта связь обеспечивает более длительный антисекреторный эффект. После прекращения приема других ИПП избыточная кислотность желудочного сока восстанавливается очень быстро – сразу после прерывания химической связи с протонным насосом. В случае прекращения приема пантопразола для образования новых протонных помп необходимо более длительное время – около 46 часов.
Таким образом, Контролок обладает более длительным кислотоснижающим эффектом и наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия, что делает его назначение при гепатогенных гастропатиях безопасным и патогенетически обоснованным.
Также при гепатогенных язвах желудка патогенетически обоснованным является назначение Актовегина. Это комплексный препарат, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным действием. Актовегин увеличивает захват и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к активации аэробного метаболизма и повышению энергетических ресурсов клетки. Препарат предотвращает развитие ацидоза и гибель клетки в условиях ишемии. Актовегин блокирует процессы перекисного окисления липидов, что способствует процессам регенерации и заживления, в частности при гастродуоденальных язвенных поражениях.
Энергетический обмен улучшается и в эндотелии сосудов, что сопровождается высвобождением мощных эндогенных вазодилататоров (простациклина и оксида азота). В результате улучшается перфузия органов, в том числе и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Благодаря наличию в составе препарата олигосахаридов Актовегин обладает инсулиноподобным действием, что имеет определенное клиническое значение у пациентов с инсулинорезистентностью.
Опыт применения Актовегина в нашей клинике показывает, что препарат позволяет достичь более быстрого рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки, в особенности при язвенных дефектах больших размеров.
Завершая выступление, еще раз хочу отметить, что при лечении гепатогенных язв необходимо назначать минимальное количество препаратов, отдавая предпочтение лекарственным средствам с доказанной эффективностью. Для лечения гепатогенных гастродуоденальных язв рекомендуем следующую схему:
– Контролок – 40 мг 2 раза в день;
– амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день;
– кларитромицин – 500 мг 2 раза в день;
– Актовегин – 200 мг (5,0 мл) внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата 600 мг/сут (1 драже 3 раза в день) на протяжении 30 дней.

Подготовила Наталья Мищенко