Лечение тиреоидной офтальмопатии селективным ингибитором циклооксигеназы-2

Тиреоидная офтальмопатия (ТОП) – это аутоимунное поражение глаз, в 85% случаев развивающееся при гипертиреозе. Признаки и симптомы ТОП обусловлены инфильтрацией экстраокулярных мышц клетками воспаления с последующей пролиферацией фибробластов, депонированием гликозаминогликанов и липогенезом, приводящим к увеличению жирового пространства. Расширение ретробульбарной клетчатки и мышечной ткани ведет к протрузии глазного яблока и компрессии глазного нерва. 

Результаты последних исследований показали, что пролиферация фибробластов и адипогенез при ТОП происходят под воздействием активированных Т-лимфоцитов. Недавно было продемонстрировано in vitro, что Т-лимфоциты при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса) способны запускать дифференцирование фибробластов в адипоциты путем ЦОГ-2-зависимых реакций простагландинов. Это открытие натолкнуло нас на мысль о возможном воздействии на упомянутые реакции с целью лечения пациентов, резистентных к стандартной терапии.
Мы изучили периферические мононуклеарные клетки крови пациентки с офтальмонейропатией, состояние которой не улучшилось после декомпрессионного хирургического вмешательства и лечения высокими дозами преднизона. В тимусзависимых (как и тимуснезависимых) лимфоцитах больной была обнаружена повышенная по сравнению с пациентами, не страдающими ТОП, экспрессия ЦОГ-2 (рис. 1), поэтому пациентке была назначена терапия ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом. 

72-летняя пациентка предъявляла жалобы на ощущение «песка», чувство распирания в левом глазу и снижение остроты зрения (ОЗ). С целью купирования этих симптомов женщина закапывала искусственные слезы. За 9 мес до появления у больной ощущения «песка» в левом глазу участковый терапевт диагностировал болезнь Грейвса. Примерно за 3 мес до обращения к офтальмологу аналогичные симптомы появились и в правом глазу. На момент первичного обследования глаз уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у больной составил 0,02 мМЕ/л. 
Результаты обследования глаз: ОЗ правого глаза – 20/60⁺¹, левого – 20/40. Наблюдалась вялая реакция зрачков на свет. В правом глазу было заподозрено наличие центрального пупиллярного дефекта (ЦПД). У пациентки наблюдалось ограничение поворота левого глаза на 2 мм кверху, отведения правого глаза на 5 мм и левого глаза – на 2 мм. По данным экзофтальмометрии, расстояние от наружного края орбиты до выступающей части глазного яблока справа составляло 19 мм, слева – 20 мм. 
Данные офтальмоскопии: розовые и плоские диски зрительных нервов, соотношение вдавления соска к диску зрительного нерва – 0,6, экскавация по направлению к височному валику в обоих глазах. У пациентки обнаружена потеря цветового зрения. Она правильно идентифицировала 0 из 14 таблиц Ханди-Ранда-Риттлера (HRR) правым глазом и 1 из 14 – левым. При оценке полей зрения на компьютерном анализаторе поля зрения Humphrey Field Analyzer были обнаружены центроцекальная скотома в правом глазу, распространяющаяся на нижнее поле зрения, и небольшое увеличение слепого пятна левого глаза (рис. 2, А). 
Пациентке была назначена компьютерная томография (КТ), которая подтвердила апикальную компрессию зрительного нерва мышечной тканью (рис. 3, А). На основании данных анамнеза, объективного и инструментальных методов исследования больной был назначен преднизон в суточной дозе 100 мг на 2 нед. Назначенное лечение способствовало незначительному улучшению ОЗ обоих глаз (ОЗ правого глаза – 20/50, левого – 20/30). Изменений цветового зрения правого глаза выявлено не было; левым глазом пациентка правильно определяла 3 из 14 таблиц HRR. Не последовало и изменений ЦПД. Затем дозу преднизона снизили до 20 мг/нед, а прием препарата продлили еще на 3 нед. По прошествии этого времени ОЗ пациентки практически не изменилось, однако значительно улучшилось цветовое зрение: правый глаз – 7, левый – 8 из 14 таблиц HRR. Вместе с тем при оценке полей зрения была обнаружена билатеральная центральная депрессия, более выраженная, чем при предыдущем обследовании (рис. 2, В). 
Из-за слабой восприимчивости пациентки к преднизону и ее жалоб на бессонницу и судороги в пальцах при приеме высоких доз препарата ее перевели на суточную дозу преднизона и провели трансантральную билатеральную декомпрессию. Сразу после операции ОЗ пациентки ухудшилась (ОЗ правого глаза – 20/70, левого – 20/50), однако наблюдалось значительное улучшение цветового зрения. Пациентка правильно идентифицировала 10 из 14 таблиц HRR правым глазом и 13 – левым, что свидетельствовало о восстановлении функции зрительного нерва. Падение ОЗ объяснялось несимметричностью глазных поверхностей. Спустя 4 нед после хирургического вмешательства у пациентки наблюдалось билатеральное ухудшение ОЗ (ОЗ правого глаза снизилась до 20/150, левого – до 20/70), а также цветового зрения (правильная идентификация 8 из 14 таблиц HRR правым глазом, 12 – левым) и прогрессирующее ухудшение полей зрения обоих глаз (рис. 2, С). Размер ЦПД увеличился до 2+. Больной была проведена повторная КТ, которая подтвердила хороший результат операции (рис. 3, В). Пациентке вновь был назначен преднизон в суточной дозе 100 мг, которую снижали на 20 мг каждые 3 дня. Через 2 нед ОЗ правого глаза улучшилась до 20/80^-2, левого – до 20/50^-2, хотя правым глазом больная стала распознавать на 2 таблицы меньше. Была выявлена персистирующая центральная депрессия правого поля зрения парацентральной скотомой (рис. 2, D). 
Пациентка продолжала получать 60 мг преднизона в течение одной недели. За это время ОЗ правого глаза снизилась до 20/100, а ОЗ левого глаза не изменилась; цветовое зрение правого глаза ухудшилось (идентификация 5 из 14 таблиц), левого – незначительно улучшилось (13 из 14 таблиц). При исследовании полей зрения в парацентральной области поля зрения правого глаза был обнаружен плотный дефект (рис. 2, Е). 
Слабая восприимчивость пациентки к преднизону требовала поиска альтернативного подхода к лечению. Пациентку включили в клиническое исследование, одобренное Экспертным советом, в ходе которого оценивали экспрессию ЦОГ-2 Т-лимфоцитами. Мы предположили, что повышенная экспрессия ЦОГ-2 этими клетками (рис. 1) играет провоспалительную роль в заболевании данной пациентки, которое не поддается лечению преднизоном. В связи с этим после отмены преднизона больной был назначен целекоксиб в суточной дозе 100 мг 2 раза в день в течение 3 нед. После лечения целекоксибом ОЗ правого глаза улучшилась до 20/70, левого – не изменилась. Важным моментом стало существенное улучшение цветового зрения обоих глаз (правильная идентификация 13,5 из 14 таблиц HRR правым глазом и 14 из 14 – левым). Размер ЦПД уменьшился до 1+. При оценке полей зрения было обнаружено рассасывание парацентральной скотомы правого глаза (рис. 2, F). Пациентка продолжала принимать целекоксиб в суточной дозе 100 мг в общей сложности 8 нед. По окончании этого периода ОЗ правого глаза пациентки составила 20/60, левого – 20/25. Цветовое зрение не изменилось. Затем целекоксиб был отменен из-за возникновения у больной побочного эффекта в виде боли в эпигастрии. 
Через 3 нед после отмены целекоксиба ОЗ пациентки продолжала улучшаться: правый глаз – 20/50⁺¹, левый – 20/30^-1. Во время этого осмотра в левом глазу больной была обнаружена задняя субкапсулярная катаракта. Через 6 мес после отмены целекоксиба пациентке была проведена хирургическая экстракция катаракты, после чего ОЗ больной улучшилась до 20/30^-2 билатерально, а также наблюдалось разрешение ЦПД. Через 13 мес после прекращения лечения целекоксибом ОЗ правого глаза составила 20/50^-1, левого – 20/60⁺¹. ЦПД полностью разрешился. Подвижность глазного яблока полностью возобновилась. По данным экзофтальмометрии расстояние от наружного края орбиты до выступающей части глазного яблока составляло 15 мм справа и 13 мм слева. Ухудшение зрения, скорее, было вызвано несимметричностью глазных поверхностей, чем в результате рецидива оптической нейропатии.
После лечения ингибитором ЦОГ-2 у пациентки, резистентной к преднизону, значительно улучшились ОЗ, цветовое зрение, наблюдалось разрешение ЦПД и расширение границ полей зрения.

Ранее в литературе не публиковались случаи лечения ТОП ЦОГ-2 ингибиторами. Мы рассматриваем данный случай как клиническое подтверждение того, что блокада ЦОГ-2 останавливает адипогенез и пролиферацию фибробластов – главных пусковых механизмов клинической манифестации ТОП. Эту гипотезу подтверждают наличие Т-лимфоцитарной инфильтрации экстраокулярной мышечной ткани и глазной клетчатки у пациентов с ТОП, а также тот факт, что активация Т-лимфоцитов приводит к значительному повышению экспрессии ЦОГ-2. Хотя механизм Т-лимфоцитарной активации до конца не объяснен, большое значение в ее запуске придается ТТГ-рецепторам и/или рецепторам инсулиноподобного фактора роста-1 через активацию антителами. 
Экспрессия ЦОГ-2 активированными Т-лимфоцитами может играть важную роль в адипогенезе фибробластов. Благодаря ЦОГ-2 Т-лимфоциты синтезируют определенные простагландины, в частности 15d-PgJ₂ (рис. 3, А), являющиеся лигандами PPARγ – ключевого транскрипционного фактора адипогенеза (рис. 3, В). В исследованиях in vitro, в которых проводилась блокада активности ЦОГ-2, наблюдалось снижение Т-лимфоцитзависимого липогенеза фибробластов. Кроме того, продукт ЦОГ-2 – простагландин E₂ – может продуцироваться фибробластами, активированными цитокинами или Т-лимфоцитами, и провоцировать фиброз (рис. 3, В). 
Результаты других исследований продемонстрировали, что продукт ЦОГ-2 – 15d-PgJ₂ – увеличивает выработку активированными Т-лимфоцитами интерлейкина-8 (ИЛ-8) независимо от PPARγ. В свою очередь ИЛ-8 активирует определенные иммунные клетки и запускает аутокриновый путь дальнейшей активации Т-лимфоцитов, что ведет к дисрегуляции экспрессии ЦОГ-2 Т-клетками при ТОП. Кроме того, ЦОГ-2 способствует прогрессированию ТОП, увеличивая продолжительность жизни Т-лимфоцитов при этом патологическом состоянии. Результаты одного из последних исследований, изучавших системную красную волчанку, продемонстрировали значительное увеличение экспрессии ЦОГ-2 Т-лимфоцитами, резистентными как к анергии, так и к апоптозу. При этом некоторые ингибиторы ЦОГ-2, включая целекоксиб, побуждали резистентные Т-лимфоциты к апоптозу. 
Несмотря на то что преднизон опосредованно блокирует ЦОГ-2, представленный в данной статье клинический случай продемонстрировал хорошей восприимчивости к лечению этим препаратом. Объяснить низкую эффективность преднизона в этом случае можно с помощью результатов исследования, согласно которым увеличение экспрессии ЦОГ-2 в мягких тканях глазницы у пациентов с ТОП, которые длительно принимали кортикостероиды в высоких дозах, в 4 раза превосходит таковое у пациентов контрольной группы. Эти результаты еще раз подтверждают обоснованность использования ингибиторов ЦОГ-2 в лечении пациентов, минимально чувствительных к преднизону.
Хотя нельзя исключить спонтанной ремиссии или замедленной реакции на первичные терапевтические манипуляции, быстрая ответная реакция на целекоксиб в виде динамики симптомов предполагает, что результаты исследования ЦОГ-2-зависимого пути воспаления, полученные in vitro, могут иметь место и in vivo. Ухудшение ОЗ и сужение границ полей зрения пациентки можно было бы отнести к осложнениям операции. Однако исследование C.V. Soares-Welch и соавт. по изучению послеоперационных результатов трансантральной декомпрессии показало, что ухудшение ОЗ по более чем трем линиям Снеллена возникало только в 2% случаев, как и сужение полей зрения. Хорошая восприимчивость пациентки в рассмотренном клиническом случае к селективному ЦОГ-2 ингибитору целекоксибу оправдывает необходимость дальнейших исследований эффективности целекоксиба в лечении ТОП. 

Список литературы находится в редакции.

Thyroid № 8, 2008

Перевела с англ. Таисия Сосницкая