Фітосоми – сучасний спосіб забезпечення високої біодоступності та доставки активних речовин гінкго білоба в тканини мозку

Експериментальні та клінічні дослідження останніх років показали, що екстракти гінкго білоба є ефективними у профілактиці, лікуванні та реабілітації хворих з ішемічним та геморагічним інсультом та іншими варіантами гострої та хронічної цереброваскулярної недостатності. Відомо, що екстракти гінкго білоба мають виражену вазотропну активність, усувають або зменшують оксидативний стрес, взаємодіють з різними білками, задіяними в нейрогенезі (у тому числі з тими, що регулюють дозрівання та транспорт клітин-попередників нейронів), а також потенціюють нейропротекторну дію [41].

Водночас постало питання щодо підвищення та прискорення проникнення компонентів екстрактів гінкго білоба через клітинні мембрани, покращення біодоступності його молекул і, відповідно, оптимізації дозування та кратності введення засобів на основі гінкго білоба хворим з різними нозологіями. Як відомо, більшість рослинних компонентів є водорозчинними, і саме це може стати суттєвим бар’єром, який перешкоджає їх проникненню в тканини людини [1, 3, 4]. Більшість флавоноїдів та поліфенолів складаються з великих за розміром багатокільцевих молекул, що ускладнює/унеможливлює їх проникнення через клітинну мембрану за градієнтом концентрації шляхом пасивної дифузії [1-4]. Ще однією проблемою є низька розчинність рослинних компонентів у шарі ліпідів, яка перешкоджає подальшому проникненню через багаті на фосфоліпіди зовнішні мембрани клітин [2, 8, 12]. Разом з тим ефективність дії рослинних компонентів гінкго білоба безпосередньо залежить від їхньої здатності проникати через клітинні мембрани. Саме це зумовило розробку та створення фітосом з метою забезпечення кращої біодоступності активних молекул рослин – флавоноїдів.
Фітосоми – сучасна лікарська форма рослинних продуктів, яка значно посилює біодоступність активних речовин рослин за рахунок оптимізації фармакодинамічних та фармакокінетичних властивостей рослинних компонентів (рис. 1). Цей ефект досягається завдяки унікальності будови фітосоми. Її фосфоліпіди з’єднуються з активними речовинами рослин (у даному випадку з активними речовинами гінкго білоба) у пропорціях 1:1, 1:2 або 1:3, що забезпечує високу здатність активних речовин у складі фітоліпідного комплексу проникати через клітинні мембрани, а також захищає ці компоненти від руйнівної дії соляної кислоти та бактерій шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [1, 2, 5].

Виготовлення фітосом
Фітосоми виготовляються шляхом взаємодії 2-3 молекул (бажано 1 ­молекули) натуральних або синтетичних фосфоліпідів – фосфатидилхоліну, фосфатидилсерину або фосфатидилетаноламіну – з активним компонентом рослин (флавоноїдом або терпеноїдом) у розчині (ацетон, діоксан, етилацетат) [6, 7]. У створенні фітосоми гінкго білоба використовується фосфатидилхолін.
При виготовленні фітосом перевага надається натуральним фосфоліпідам, переважно із сої (як при створенні фітоліпідних комплексів із препаратами гінкго білоба) або виділеним із організму різних тварин [1, 6, 7, 9]. Також варто звернути увагу на те, що залежно від флавоноїду рослини потрібно підібрати один із трьох вищезазначених ліпідів для отримання стабільної реакції між активними компонентами рослини та фосфоліпідом, що забезпечують його доставку в тканини.
Утворений розчин випаровується за допомогою вакууму, преципітації, висушування або заморожування, що дає можливість ізолювати фітоліпідний комплекс (рис. 2).

Таким чином, створення фітосоми складається з таких етапів: змішування біоматеріалу (екстракту рослини), неорганічного розчинника та фосфоліпіда, випаровування розчину з утворенням тонкої плівки та обробка ультразвуком.

Фізико-хімічні та біологічні властивості фітосом
Фітосоми – це комплекс натурального рослинного продукту та фосфоліпіда. Він утворюється шляхом реакції між стехіометричною кількістю фосфоліпіда та активної речовини рослини у відповідному розчиннику в пропорції 1:1, 1:2 або 1:3 (фітоліпідний комплекс гінкго білоба має пропорцію 1:3).
Спектрометричні дані показують, що фосфоліпідно-субстратна взаємодія є результатом формування сполук водню між полярними голівками фосфоліпідів (а саме фосфатами та групами аміаку) та полярних сполук субстрату – активної молекули речовини рослини [10, 11, 13, 14]. Якщо ці сполуки розчиняються у воді, то, як наслідок, фітосома набуває округлої форми, формуючи структуру, схожу на ліпосому. Основна різниця між фітосомою і ліпосомою полягає в тому, що активні речовини рослин з’єднуються зі всіма фосфоліпідами та не формується «кишеня», де містяться молекули активної речовини, як у ліпосомах [21, 22, 23] (рис. 3).
Формування інтегральної сполуки – фітосоми – полягає у з’єднанні молекул активних речовин рослин із фосфоліпідами. Існує декілька варіантів фосфоліпідів, які можна використати для створення фітосоми, проте як ліпідна частина фітосоми застосовується переважно фосфатидилхолін [1, 16, 18, 20]. Саме йому надають перевагу при створенні фітосом на основі активних речовин гінкго білоба, оскільки фосфатидилхолін володіє гепатопротекторними властивостями і може виступати як агоніст гепатопротекторів або як автономний гепатопротектор [19].
Фітосоми є сучасною лікарською формою рослинних препаратів, які завдяки своїй структурі краще всмоктуються, володіють високою біодоступністю, є безпечними, мають кращий фармакокінетичний та фармакодинамічний профіль та мінімальну токсичність. Завдяки цьому використання рослинних препаратів у вигляді фітосом у менших дозах забезпечує максимально можливу ефективність, що було доведено в багатьох клінічних та лабораторних дослідженнях.

Шляхи проникнення фітосом у клітину та фармакокінетика фітосом
Основною відмінністю фітосом від речовин гінкго білоба, не зв’язаних з ліпідами, є їх висока біодоступність, що пояснюється кращим проникненням фітоліпідного комплексу через клітинну мембрану.
Результати багатьох досліджень продемонстрували високу ефективність використання фітоліпідних комплексів у менших дозах порівняно з такими флавоноїдів. Водночас точний механізм проникнення фітоліпідних комплексів (на кшталт глоби) через клітинні мембрани остаточно не встановлений. Спираючись на інші спостереження, які вивчали механізм проникнення фосфоліпідів через клітинні мембрани, можна вважати, що механізми проникнення фітоліпідних комплексів у цитоплазму клітини дуже схожі на той, що був запропонований у дослідженні [15]. Проникність фітоліпідних комплексів значно краща порівняно з такою не зв’язаних з ліпідами флавоноїдів; саме це забезпечує високу біодоступність активних речовин гінкго білоба.
Рух ліпідів через клітинну мембрану контролюється її специфічними білками, які є тропними до з’єднання та регуляції проникнення саме фосфоліпідів. Процеси проходження ліпідів усередину клітини та з неї є АТФ-залежними та опосередкованими білками-транспортерами (транслоказами), оскільки йдеться саме про активний транспорт [15, 35] (рис. 4).
АТФ-залежні амінофосфоліпідні транслокази селективно зв’язують та транспортують фосфатидилсерин та фосфатидилетаноламін з ектоплазми в клітини [36, 37, 38]. Це було показано при проведенні in vitro досліджень на клітинних мембранах ссавців. Уперше цей механізм був запропонований шляхом подібних дослідів на людських еритроцитах [34]. Також швидкий АТФ-залежний транслоказопосередкований механізм характерний для плазматичних мембран дріжджів. Це дослідження продемонструвало швидку проникність фосфатидилхоліну через клітинні мембрани і дозволило вченим припустити існування специфічних транслоказ, що можуть транспортувати не тільки фосфатидилетаноламін і фосфатидилсерин, але й фосфатидилхолін [15]. Наявність специфічних до фосфатидилхоліну транслоказ та швидкий механізм проникнення через клітинні мембрани обґрунтовують використання у створенні фітоліпідних комплексів саме фосфатидилхоліну. Варто зазначити, що зазвичай фосфатидилхолін проникає через клітинні мембрани повільніше порівняно з фосфатидилсерином та фосфатидилетаноламіном.
За рахунок описаних механізмів реалізується транспорт ліпідів усередину клітини та їх перерозподіл по клітинній мембрані, що дає підстави говорити про можливість зміни структури ліпідної мембрани фітоліпідного комплексу з подальшим вивільненням активних речовин гінкго білоба безпосередньо в цитоплазму клітин мозку та інших органів.
Незважаючи на відкриття цих фундаментальних механізмів, ще й досі не визначені конкретні білки, які виконують функцію транслоказ у різних клітинах. Дослідження з використанням еритроцитів людини показали, що магнійзалежна АТФаза, ймовірно, виконує функцію транслокази [39, 40]. Наразі дослідження для визначення конкретних білків, які виконують функцію транслоказ, тривають.
Фармакокінетичний профіль фітосом має переваги порівняно з таким активних речовин гінкго білоба, не зв’язаних з ліпідами. Дослідження показали, що 60% фітоліпідного комплексу всмоктується у кишечнику. Процес всмоктування доволі швидкий (у середньому триває 1,5 години), максимальна концентрація досягається через 2 години.
Це вказує на можливість використання екстракту гінкго білоба у формі фітосом у значно менших дозах, ніж такого ж екстракту, не зв’язаного з ліпідами. Екстракт гінкго білоба у формі фітосом забезпечує виражений ефект, який настає максимально швидко порівняно з флавоноїдами рослини, не зв’язаними з ліпідами, та має кращу переносимість.

Переваги використання екстракту гінкго білоба у формі фітосом
Порівняно з активними речовинами гінкго білоба, не зв’язаними з фосфоліпідами, фітосоми забезпечують такі переваги:
• підвищення абсорбції нерозчинних у ліпідах компонентів рослин у разі перорального та місцевого застосування [5, 25, 27], що значно покращує їх біодоступність, дозволяє досягти кращого терапевтичного ефекту та зменшує потребу у введенні високих доз рослинного препарату;
• фосфатидилхолін, який найчастіше використовується для утворення фітоліпідного комплексу, не тільки виконує функцію транспортера активних речовин гінкго білоба та інших рослин, але й володіє гепатопротекторним [19, 24] впливом та може посилювати дію інших гепатопротекторів;
• фітосоми мають стабільнішу структуру, ніж ліпосоми та активні речовини, не зв’язані з ліпідами, оскільки формують міцні зв’язки з рослинними компонентами;
• зниження частоти побічних ефектів та сприятливий токсикологічний профіль;
• активні речовини гінкго білоба у формі фітосоми оточені ліпідами, що захищає їх від руйнування соляною кислотою та бактеріями ШКТ;
• безпечну та точну доставку біологічно активних рослинних компонентів у відповідні тканини [28, 29, 30];
• легку проникність через стінки шлунка та тонкого кишечнику, що сприяє хорошій абсорбції діючих речовин при пероральному користуванні.
Висновки
Молекули активних речовин рослин, як правило, мають великий розмір, що ускладнює/унеможливлює їх проходження крізь клітинну мембрану шляхом пасивної дифузії за градієнтом концент­рації, або характеризуються поганою розчинністю в ліпідах. Це є основною проблемою при використанні рослинних препаратів з метою лікування пацієнтів з гострою та хронічною цереброваскулярною патологією.
Фітосоми є сучасним рішенням цієї проблеми. Ці штучно створені фітоліпідні комплекси характеризуються високою біодоступністю й безпечністю вживання, легко виготовляються у виробничих умовах. Ліпідна структура фітосом забезпечує хорошу проникність молекул фітоліпідного комплексу через мембрану клітин, покращує фармакодинамічний профіль і посилює терапевтичну дію.
Варто наголосити, що завдяки кращій біодоступності рослинних препаратів у вигляді фітоліпідного комплексу забезпечується можливість їх вживання в менших дозах.
Фітосомальний комплекс перешкоджає руйнуванню активних компонентів рослин соляною кислотою та бактеріями ШКТ, покращує його проникність через клітинні мембрани та (якщо як фосфоліпідний компонент використовується фосфатидилхолін) реалізує гепатопротекторний вплив. Препарати на основі фітосом мають мінімальну токсичність і є цілком безпечними навіть за умови тривалого вживання.

   Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.