Чому метформін залишається препаратом першого ряду в лікуванні цукрового діабету 2 типу

Стаття у форматі PDF

Наразі метформін залишається препаратом першого ряду в лікуванні цукрового діабету (ЦД) 2 типу [1]. Метформін є найбільш призначуваним пероральним протидіабетичним препаратом у світі: його щороку приймають 150 млн осіб [2].

Окрім терапевтичної дії, пов’язаної зі зниженням рівня глюкози та підвищенням чутливості до інсуліну, бігуаніди зменшують продукцію глюкози в печінці та збільшують її поглинання скелетною мускулатурою [2-4]. Також з’ясувалося, що ця група препаратів має додаткові плейотропні ефекти.

Антиоксидантний ефект метформіну

У декількох дослідженнях вказували на антиоксидантний ефект метформіну. Відомо, що за наявності ЦД підвищений рівень глюкози зумовлює оксидативний стрес, тобто дисбаланс між продукцію окислювачів, особливо вільних радикалів кисню, й антиоксидантними системами захисту. Це може частково пояснити підвищений рівень розвитку ускладнень у хворих на ЦД [5]. У дослідженнях in vivo та in vitro продемонстровано кілька антиоксидантних властивостей метформіну, як-от інгібування утворення кінцевих продуктів неензиматичного глікування (AGE) [6, 7], що вважаються однією з патогенетичних ланок розвитку ускладнень ЦД 2 типу. Метформін покращує антиоксидантний потенціал печінки в щурів, які отримували харчування з високим умістом фруктози [8, 9]. Було показано, що введення метформіну у хворих на ЦД покращує антиоксидантний статус [8]. Також спільна інкубація ендотеліальних клітин (вирощених в умовах гіперглікемії) з метформіном сприяла збільшенню активності каталази як в еуглікемічному, так і в гіперглікемічному стані [10]. Було продемонстровано, що порівняно з модифікацією способу життя терапія метформіном у пацієнтів з уперше виявленим ЦД ефективніше знижувала оксидативний стрес [11].

Антионкогенний ефект метформіну

Нещодавні епідеміологічні та лабораторні дослідження показали, що метформін запобігає прогресуванню раку. В одному з досліджень було встановлено, що в людських ракових клітинах метформін пригнічує активність мітохондріального комплексу I (NADH-дегідрогенази) і клітинного дихання. Метформін інгібував клітинну проліферацію в присутності глюкози, але індукував загибель клітин при депривації глюкози, вказуючи на те, що ракові клітини покладаються виключно на гліколіз для виживання в присутності метформіну. Метформін також знижував гіпоксичну активацію гіпоксиіндукованого фактора-1 (HIF‑1), рівень якого зазвичай підвищений у ракових клітинах і який бере участь у розвитку та прогресуванні гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Таким чином, дослідники продемонстрували інгібуючий вплив метформіну на прогресування онкопатології, що пояснюється його здатністю пригнічувати мітохондріальний комплекс I [12].

Результати ще одного дослідження показали, що метформін інгібує індуковане гіпоксією накопичення HIF‑1α. Більш того, це зниження накопичення HIF‑1α супроводжувалося просуванням деструкції білка HIF‑1α. Поряд із цим метформін значно знизив споживання кисню, що в кінцевому підсумку забезпечило підвищення внутрішньоклітинної напруги кисню. Дослідження in vivo продемонстрували, що метформін затримує ріст пухлини і послаблює експресію HIF‑1α у ксенотрансплантатах пухлини ГЦК (рис. 1). Разом ці результати свідчать про те, що метформін знижує індуковане гіпоксією накопичення HIF‑1α шляхом активного пригнічення мітохондріального споживання кисню і підвищення здатності до клітинної оксигенації, забезпечуючи фундаментальний механізм активності метформіну проти ГЦК [13]. Вплив на HIF‑1α через гіперглікемію є причиною зниження цитотоксичної ефективності метформіну в ракових клітинах яєчників людини [14].

Нині тривають дослідження з вивчення впливу метформіну на різні види ракових клітин. Одне з них – ​Metformin in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Effect on Tissue Oxygenation (HEAD-MET) – ​має на меті вивчити вплив метформіну на плоскосклітинний рак голови та шиї; це дослідження закінчиться у 2020 р. [15].

Метформін і когнітивна функція

Нещодавні дослідження показали, що метформін може проникати через гематоенцефалічний бар’єр, захищаючи нейрони від запалення і поліпшуючи енергетичний обмін мозку[16-19]. Доведено, що на тлі застосування метформіну відмічається збільшення нейротрофічних факторів у головному мозку, а інтенсивність нейрогенезу в гіпокампі зростає удвічі (рис. 2) [19]. Нейропротекторна роль метформіну, як було продемонстровано в дослідженнях, пов’язана зі зниженням активності АФК і підсиленням експресії мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) у чорній субстанції [20]. Результати досліджень на мишах показали, що тварини, які отримували метформін у дозі 2,8 мг/добу, мали значно вищі рівні BDNF [20, 21].

На сьогодні BDNF вважається одним з найбільш перспективних нейротрофічних факторів у розвитку та виживанні нейронів. Група дослідників з використанням диференційованої нейрональної клітинної лінії, представленої хронічною гіперінсулінемією (Neuro‑2a, клітинна лінія нейробластоми), з’ясувала, що метформін може знижувати розвиток і накопичення β-амілоїду та гіперфосфорилювання тау-білка [22].

Вплив метформіну на мікробіоту

Нещодавні дослідження показали, що кишкові бактерії відіграють фундаментальну роль у розвитку таких захворювань, як ожиріння, діабет і серцево-судинна патологія. Дані, накопичені в моделях на тваринах, дозволяють припустити, що ожиріння та ЦД 2 типу пов’язані з глибоким дисбіозом. Дослідження першої асоціації з людськими метагеномами продемонстрували високі кореляції між специфічними кишковими бактеріями, певними бактеріальними генами і відповідними метаболічними шляхами та ЦД 2 типу. Важливо, що концентрації в кишечнику бактерій, особливо тих, які продукують бутирати, наприклад Roseburia intestinalis і Faecalibacterium prausnitzii, у суб’єктів із ЦД 2 типу були нижчими. Усе більше доказів на користь того, що бутират й інші коротколанцюгові жирні кислоти здатні чинити суттєві імунометаболічні ефекти [23].

Дисбіоз кишечнику нещодавно був асоційований із виникненням ЦД 2 типу. На додачу до цього все більше досліджень, проведених за останні 5 років, показали, що лікування метформіном зумовлює зміни в складі бактеріальної флори кишечнику у хворих на ЦД. У дослідженнях за участю людей і в експериментальних тваринних моделях продемонстровано, що метформін змінює склад мікробіоти кишечнику, збільшуючи ріст деяких бактерій, таких як Akkermansia muciniphila, Escherichia spp., Lactobacillus, натомість зменшуючи рівні інших, як-от Intestinibacter. Дослідження in vitro також продемонстрували пряму дію метформіну на ріст A. muciniphila і Bifidobacterium adolescentis. Додатково виявили, що в кишечнику метформін не тільки покращує поглинання глюкози, а й сприяє продукції коротколанцюгових жирних кислот, захищає кишковий бар’єр і регулює секрецію пептидів кишечнику [24].

Ще в одному дослідженні за участю пацієнтів із ЦД 2 типу (n=28, з них 14 отримували метформін) та осіб контрольної групи (n=84) виявили зв’язок між діабетом і мікробіотою кишечнику. Результати цього дослідження підтвердили гіпотезу про те, що метформін змінює склад мікробіоти кишечнику шляхом збільшення кількості муциндеградуючих A. muciniphila, а також декількох мікроорганізмів, що продукують коротколанцюгові вільні жирні кислоти [25]. У невеликому дослідженні (12 пацієнтів із ЦД 2 типу) було показано, що припинення лікування метформіном уже через 7 днів призвело до змін у мікробіоті кішечнику та рівні глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП‑1) [26]. Також було встановлено, що метфомін підсилює як загальний, так і активний ГПП‑1 завдяки впливу на бактерії, які продукують коротколанцюгові вільні жирні кислоти, тобто шляхом модифікації стану мікробіоти кишечнику [26-29].

Висунуто гіпотезу, що метформін змінює метаболізм глюкози через вплив на секрецію жовчних кислот. Мікробіота кишечнику вважається метаболічним органом, який не тільки полегшує отримання поживних речовин та енергії з їжі, а й виробляє численні метаболіти, що через споріднені рецептори передають сигнали для регулювання метаболізму людини. Один з таких класів метаболітів, жовчні кислоти, продукується в печінці з холестерину і метаболізується в кишечнику мікробіотою. І навпаки, жовчні кислоти можуть модулювати мікробну композицію кишечнику як безпосередньо, так й опосередковано через активацію вроджених імунних генів у тонкому кишечнику. Таким чином, вплив на метаболізм людини може досягатися за рахунок модифікації жовчних кислот мікробіотою, яка, своєю чергою, призводить до змін у сигнальних властивостях рецепторів жовчних кислот і змін мікробної композиції [30].

Отже, можемо підсумувати, що метформін обґрунтовано займає місце як препарат першої лінії для лікування ЦД 2 типу не тільки завдяки його цукрознижувальним властивостям, а й з огляду на наявність позитивних плейотропних ефектів. У цій статті ми показали лише деякі з них, а саме протизапальний, антионкогенний, нейропротекторний, пробіотичний.

Одним із препаратів метформіну є Метфогамма з варіабельністю дози 500, 850 та 1000 мг. Таблетка 1000 мг легко ділиться за рахунок технології snap-tab. Максимально допустима доза препарату – ​3000 мг/добу. Дозволено прийом дітям з 10 років. Метфогамма – ​це препарат компанії «Вьорваг Фарма», що гарантує високу німецьку якість.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (456), червень 2019 р.