Эозинофильная инфильтрация печени – возможное лекарственное поражение на фоне применения монтелукаста

М.Б. Щербинина

Клинический случай

Мужчина, 32 года, обратился с жалобами на дискомфорт и тяжесть в подложечной области и правом подреберье, нарастающую слабость в течение последней недели. В анамнезе – страдает бронхиальной астмой в сочетании с сезонным аллергическим ринитом с 26-летнего возраста, сенсибилизирован к клещу домашней пыли (Dermatophagoides ptemnyssinus и Dermatophagoides farinael) и пыльцевым аллергенам. В течение последних 2 лет достигнут контроль бронхиальной астмы на фоне постоянного применения монтелукаста в дозе 10 мг/сут. Кортикостероиды и β-адреномиметики в лечении не используются. Применение других лекарственных препаратов отрицает.

Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Наследственный анамнез не отягощен.

Осмотр

Состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Кожа и видимые слизистые оболочки обычной окраски, без особенностей. Масса тела 73 кг, рост 170 см, ИМТ 25,3 кг/м² (нормальный вес).

В легких дыхание везикулярное. Хрипов нет. Частота дыхания 18 в мин. Тоны сердца ясные, шумов нет, ритм сердца правильный, частота сердечных сокращений 76 уд/мин, артериальное давление 120/80 мм рт.ст.

Живот симметричный, при пальпации умеренно болезненный в эпигастрии, больше справа. Нижний край печени эластичный, определяется до 1,0 см книзу от реберной дуги по среднеключичной линии. Селезенка не пальпируется. Свободной жидкости в брюшной полости и периферических отеков нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Исследования

Общий анализ крови без патологических изменений. Лейкоциты и лейкоцитарная формула не изменены. Количество эозинофилов – 0,16 тыс./мкл (норма 0,0-0,5 тыс./мкл), или 3,4% (норма 1,0-5,0%). В печеночном комплексе выявлено повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 36 и 48 ЕД/л соответственно (норма АЛТ и АСТ <31 Ед/л), γ-глутамилтранспептидазы 40 ЕД/л (норма <32 ЕД/л). Показатели билирубина, общего белка, щелочной фосфатазы (ЩФ), холестерина – в норме. Показатели коагулограммы – в норме. Содержание электролитов не нарушено. Концентрация общего иммуноглобулина (Ig) Е 104 кЕ/л/мл (норма 20-100 кЕ/л).

Результаты RW, ВИЧ, маркеры аутоиммунных заболеваний, болезни Вильсона, вирусных гепатитов А, В и С отрицательные.

При УЗИ органов брюшной полости отмечены незначительная гепатомегалия, гиперэхогенность паренхимы печени, утолщение стенок желчного пузыря с наличием билиарного сладжа. На RTE-эластографии печени зафиксирован диапазон колебаний индекса ESR2,8-4,2, ESR mean 3,64, что соответствует степени фиброза F3 по шкале Метаvir. Оценка фиброза печени с помощью фибротеста показала результат F0, в связи с чем RTE-эластография печени была повторена еще раз с временным интервалом между исследованиями 8 дней, при этом получены результаты, аналогичные первым. От выполнения биопсии печени пациент отказался.

Учитывая стойкую ремиссию бронхиальной астмы и присоединившиеся признаки поражения печени, применение монтелукаста было прекращено. Кортикостероиды не назначали. Динамическое наблюдение показало быстрое улучшение клинического состояния (через неделю пациент не предъявлял жалоб) и полное восстановление лабораторных показателей через 2 мес после отмены монтелукаста. В этот же срок при контрольных инструментальных исследованиях отмечено восстановление до нормы УЗ-картины печени (размеры, эхогенность паренхимы), УЗ-картины желчного пузыря (физиологическая толщина стенок, отсутствие билиарного сладжа) и показателей RTE-эластографии печени (диапазон колебаний индекса ESR1,4-1,72, ESR mean 1,64, что соответствует степени фиброза F0 по шкале Метаvir).

Обсуждение

Полагают, что лекарственные повреждения печени составляют около 10% от всех побочных реакций, связанных с применением медикаментов. Это разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения органа, вызванных лекарственными средствами, которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводят в организм предусмотренными для каждого медикамента путями. По данным статистики, 2-5% всех случаев желтухи и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств [1].

Согласно положениям международного консенсуса [2] для диагностики острых лекарственных поражений печени используют следующие критерии:

– временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции:

• «предположительный» – 5-90 дней;
• «совместимый» – 90 дней;

– течение реакции после отмены препарата:

• «очень предположительное» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% от избыточного выше верхней границы нормы в течение 8 дней;
• «предположительное» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней – для холестатического поражения;

– исключение альтернативной причины реакции путем тщательного обследования, включая биопсию печени;

– положительный ответ (по крайней мере повышение уровня печеночных ферментов в 2 раза) на повторное введение препарата, если это допустимо.

Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она соответствует трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию.

В зависимости от степени повышения уровней АЛТ и ЩФ острое повреждение печени классифицируют как гепатоцеллюлярное (цитолитическое), холестатическое или смешанное, сочетающее признаки холестаза и цитолиза (табл. 1).

В случае гепатоцеллюлярного типа поражения отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в среднем в течение 2-х недель. При холестатическом или смешанном типе поражения положительная динамика может отсутствовать в течение 4-х недель. Биохимические сдвиги, существующие более длительное время, позволяют предположить наличие сопутствующего заболевания печени или иную этиологию имеющихся нарушений (вирусный, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и т.д.). По данным статистики, в 2/3 случаев встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения.

В нашем случае препарат применялся длительно, при этом клинические проявления и результаты проведенных исследований не соответствовали острому поражению печени. Возник вопрос трактовки разноплановости показателей, полученных на RTE-эластографии печени (признаки степени фиброза F3 по шкале Метаvir) и отсутствие каких-либо проявлений формирования портальной гипертензии, таких как расширение диаметра v.porta, спленомегалии и др. При исходном УЗИ печени было выявлено повышение эхогенности ее паренхимы, в то же время фибротест не подтверждал наличие фиброза. Уточнение морфологического состояния печени было бы возможно достигнуть по результатам биопсии, однако от ее выполнения пациент отказался.

Монтелукаст активно используется для лечения аллергической астмы. Препарат относится к блокаторам лейкотриеновых рецепторов, ингибирует цистеинил лейкотриеновые рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинил-лейкотриена LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Метаболизм препарата происходит в печени с вовлечением изоферментов цитохрома Р450 CYP (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

В инструкции оригинального препарата в разделе «Побочные явления» указана возможность возникновения эозинофильного инфильтрата печени. Поиск в базе данных ВОЗ информации о неблагоприятных побочных реакциях со стороны лекарственных средств (VigiSearch) привел к 27 ссылкам на возникновение гепатита у пациентов, получающих монтелукаст (http://www.vigiaccess.org.). В базах данных PubMed и OvidSP мы нашли ряд ссылок о гепатотоксичности препарата как у взрослых пациентов [3-8], так и у детей – сообщение о вероятной монтелукаст-индуцированной гепатотоксичности [9] и случай монтелукаст-индуцированного синдрома Чарга-Стросс* с дисфункцией печени без предшествующего использования системных кортикостероидов [10]. Среди зарегистрированных случаев несколько включали доказанную по данным биопсии эозинофильную инфильтрацию печени [7, 10].

Исключение других причин изменений состояния пациента по результатам лабораторно-инструментальных исследований (вирусные, метаболические, аутоиммунные), самостоятельное разрешение с полным восстановлением показателей после отмены препарата, а также данные научной литературы, несмотря на отсутствие морфологического подтверждения, позволяют предположить перенесенный пациентом эпизод эозинофильного инфильтрата печени. В пользу этого также явно свидетельствует динамика показателей RTE-эластографии печени (вначале вследствие инфильтрации – высокая жесткость ткани, затем, после ухода инфильтрации, – восстановление физиологической жесткости).

Врачам-пульмонологам хорошо известны легочные инфильтраты с острым и хроническим течением. Например, простая эозинофильная пневмония (простой эозинофильный пневмонит, синдром Леффлера) представляет собой сочетание «летучих» инфильтратов, самостоятельно разрешающихся и выявляемых, как правило, только при рентгенографии органов грудной клетки. При хроническом течении легочные инфильтраты могут сохраняться в течение нескольких недель или мигрировать по легочным полям, а затем самостоятельно разрешаться, не оставив рубцовых изменений в легких. При этом показатели периферической крови неоднозначны – наиболее характерным считают незначительное или умеренное повышение уровня IgE и в разной степени выраженную эозинофилию. Имеет ли место какая-то аналогия по механизму формирования легочных инфильтратов с эозинофильной инфильтрацией печени, пока неясно.

Эозинофилы, или эозинофильные гранулоцитарные лейкоциты, как и все другие клетки крови, образуются в костном мозге. Эозинофилы циркулируют в крови в среднем в течение 10 ч, затем мигрируют в ткани. Период полужизни эозинофила колеблется от 8 до 18 ч. Эозинофилы отличаются от других гранулоцитов происхождением, внутриклеточными структурами, биохимическими субстанциями и адаптационными возможностями. Отделение эозинофилов на ранних этапах миелопоэза, по-видимому, связано с их специальным назначением. Ведущей ролью эозинофилов, полагают, является защита организма от внешних воздействий, что определяет основное место их расположения – в покровных тканях. Жизнеспособные эозинофилы, мигрирующие на поверхность, обнаруживаются только в тонком кишечнике.

Важнейшие составные части эозинофила – гранулы белков и мембранные рецепторы. Основной кислый белок является токсином для гельминтов, простейших, некоторых бактерий и определенных клеток позвоночных. Его токсический эффект может быть нейтрализован гепарином. Этот белок обладает свойством вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов. Кроме того, установлено деструктивное влияние основного кислого белка на эпителий респираторного тракта и способность содействовать сокращению гладких мышц бронхов в ответ на ацетилхолин. Эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин обладают выраженной бактерицидной активностью. Они токсичны для гельминтов, влияют на коагуляцию и фибринолиз, а также являются мощными нейротоксинами. Эозинофильная пероксидаза токсична для опухолевых клеток, бактерий, гельминтов и простейших. Соединяясь с перекисью водорода, она вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина. В цитоплазме эозинофилов содержатся также арилсульфатаза В и фосфолипаза D, предназначенные для инактивации чистых субстанций анафилаксии и фактора, способствующего активации тромбоцитов.

Эозинофилы участвуют в реализации аллергических и иммунных процессов, в том числе аутоиммунных, их количество увеличивается при паразитарных инвазиях и злокачественных опухолях. Однако, видимо, раскрытие тонких механизмов их взаимодействия в различных тканях при этих и других состояниях еще ждет своего часа. Что касается лекарственных поражений, в литературе мы нашли еще и такое упоминание, как развитие синдрома эозинофилии-миалгии, который также характеризуется фасцитом и периферической нейропатией. Синдром описан в 1989 г. в связи с выявлением загрязнителя при изготовлении L-триптофана [11].

В последние годы значение лекарственных поражений печени существенно возросло, с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей. В печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов. При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при их назначении даже в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции. Поскольку патогенное влияние лекарства на печень разнообразно и сопровождается развитием различных патоморфологических изменений (от дистрофии и холестаза до фульминантного гепатита), предлагается трактовать медикаментозное повреждение печени как гепатопатию, ассоциированную с приемом того или иного препарата.

Вероятно, возникновение эозинофильной инфильтрации печени может быть связано с фармакогенетическими факторами или вызвано дополнительно присоединившимися экологическими воздействиями. Частота лекарственных поражений на фоне применения монтелукаста невелика. Однако врачи должны быть в курсе потенциально возможного побочного действия этого препарата, соблюдать осторожность и проводить у принимающих его пациентов соответствующий мониторинг клинических изменений, показателей печеночного комплекса и УЗ-картины печени.

Литература

1. Lucena M.I., Garcva-Cortis M., Cueto R. et al. Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: 141-58.
2. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis. 2003; 7: 401-413.
3. Russmann S., Iselin H.U., Meier D. et al. Acute hepatitis associated with montelukast. J Hepatol 2003; 38: 694-5.
4. Sass D.A., Chopra K.B., Wu T. A case of montelukast-induced hepatotoxicity Am J Gastroenterol 2003; 98: 704-5.
5. Margery J., Dot J.M., Bredin C. et al. Montelukast induced cytolytic acute hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: 129-30.
6. Goldstein M.L., Anoia J., Black M. Montelukast-induced hepatitis. Ann Intern Med 2004; 140: 586-7.
7. Actis G.C., Bugianesi E., Ottobelli A., Rizzetto M. Fatal liver failure following food supplements during chronic treatment with montelukast. Dig Liver Dis 2007; 39: 953-5.
8. Harugeri A., Parthasarathi G., Sharma J. et al. Montelukast induced acute hepatocellular liver injury. J Postgrad Med 2009; 55: 141-2.
9. Incecik F., Onlen Y., Sangun О., Akoglu S. Probable montelukast-induced hepatotoxicity in a pediatric patient: case report. Ann Saudi Med 2007; 27: 462-3.
10. Cuchacovich R., Justiniano M., Espinoza L.R. Churg-Strauss syndrome associated with leukotriene receptor antagonists (LTRA). Clin Rheumatol 2007; 26: 1769-71.
11. Хили П.М., Джекобсон Э.Дж. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход. Пер. с англ. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. – 280 с.