Інтенсифікація цукрознижувальної терапії за допомогою препаратів сульфонілсечовини

27.12.2020

Стаття у фораматі PDF

Клінічні рекомендації

20 жовтня 2020 року відбулося чергове засідання в рамках науково-освітнього проекту «Школа ендокринолога». Темою заходу, організованого для лікарів загальної практики – ​сімейної медицини, стала інтенсифікація цукрознижувальної терапії (ЦЗТ) у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, частка якого серед інших форм становить 85-90%, а фактична поширеність у 2-3 рази перевищує зареєстровану за зверненнями. Із доповіддю з цього питання виступила старша наукова співробітниця відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Юлія Богуславівна Бєльчіна.

В Україні 91% пацієнтів із ЦД 2 типу декомпенсовані та потребують інтенсифікації ЦЗТ. З них тільки 9% утримують рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) в межах <7%, у той час як переважна більшість хворих на ЦД не контролюють HbA1c і не вважають це за потрібне. Проте це дуже важливий показник як для лікаря, так і для самого хворого, оскільки ураження судинної стінки спостерігається вже при рівні глюкози в крові ≥7 ммоль/л. Саме в цей момент «вмикаються» складні біохімічні механізми, які призводять до морфологічних і функціональних порушень у судинній стінці. При рівні HbA1c >7% у 4,6 раза збільшується ризик фатального інфаркту. З іншого боку, зниження HbA1c усього на 1% знижує ризик смерті, пов’язаної з інсультом, на 21%, мікросудинних ускладнень – ​на 37%, а інфаркту міокарда – ​на 14%. Тому вкрай важливо правильно підібрати ефективну терапію в кожному окремому випадку з урахуванням потреб і показників конкретного пацієнта.

Сучасний фармацевтичний ринок пропонує величезну кількість різних цукро­знижувальних препаратів (ЦЗП), які впливають на різні ланки патогенезу ЦД 2 типу, і лікар має вибрати необхідний препарат відповідно до чинних рекомендацій.

Дія різних груп ЦЗП на ланки патогенезу ЦД

  • Зниження інсулінорезистентності (ІР): метформін; тіазоліндіони.
  • Зниження всмоктування вуглеводів: інгібітори α-глюкозидази.
  • Підвищення секреції інсуліну: препарати сульфоніл­сечовини (ПСС); інгібітори діпептіділпептідази‑4 (іДПП‑4), агоністи глюканоподібного пептиду‑1 (аГПП‑1).
  • Зниження реабсорбції глюкози із сечі: інгібітори натрій-залежного ко-транспортера глюкози 2 типу ­(іНЗКТГ‑2).

При виборі схеми лікування важливо дотримуватися «Стандартів медичної допомоги при цукровому діабеті», розроблених Американською діабетичною асоціацією (ADA), де препаратом першого вибору на старті терапії ЦД 2 типу є метформін. Надалі рекомендується пацієнто-орієнтований підхід з урахуванням клінічних характеристик, а саме коморбідної патології, оскільки найчастіше хворі на ЦД 2 типу – ​це особи похилого віку з цілим переліком хронічних захворювань.

Вибір ЦЗТ у пацієнтів із коморбідною патологією

Окрема увага в рекомендаціях приділяється пацієнтам, для яких ціна препарату має неабияке значення. І тут на перший план виходить група ПСС, які впливають на основні патогенетичні механізми розвитку ЦД. Важливо зазначити, що всім пацієнтам, які потребують інтенсифікації ЦЗТ, також рекомендується прийом ПСС, адже ж вони впливають як на ІР, так і на секрецію інсуліну, усуваючи його дефіцит. Обидва ці механізми присутні абсолютно в усіх хворих на ЦД, призводячи до гіперглікемії та розвитку глюкозо-токсичних явищ, які, своєю чергою, погіршують ІР і секрецію інсуліну, оскільки зумовлюють формування так званого порочного кола, з якого пацієнтові дуже складно вибратися. Однак, незалежно від вираженості ІР, без дефіциту секреції інсуліну клінічні ознаки ЦД будуть відсутні.

Функціональна активність бета-клітин принципово відрізняється в здорових людей і хворих на ЦД 2 типу.

У здорових у нормі:

  • Пульсуючий тип секреції (10-20-хвилинні коливання).
  • Швидке підвищення секреції після прийому їжі.
  • Швидке повернення до базального рівня між прийомами їжі.

У хворих на ЦД 2 типу:

  • Порушення пульсуючого типу секреції.
  • Швидкість секреції інсуліну знижена вдвічі.
  • Прандіальна інсулінова відповідь знижена вдвічі.
  • Рівень інсуліну не повертається до вихідного між прийомами їжі.

Крива секреції інсуліну у хворого на ЦД 2 типу має відстрочений і сплощений вигляд проти такої в здорової людини. Якщо в нормі спостерігається двофазна секреція інсуліну, то в пацієнтів із ЦД 2 типу перша секреторна фаза випадає, зазначається базальна гіперінсулінемія і низький піковий рівень інсулінемії.

Серед усіх ЦЗП за ефективністю ПСС поступаються лише інсуліну, знижуючи рівень HbA1c на 1-2% лише в рамках монотерапії.

Похідні сульфонілсечовини – ​це пероральні ЦЗП, рекомендовані для застосування в паціентів із ЦД 2 типу в якості терапії другої чи третьої лінії. Вони залишаються гіпоглікемічними засобами, які найчастіше призначають після препарату першої лінії метформіну. Майже 40% пацієнтів в Європі отримують лікування саме похідними сульфонілсечовини.

Ця група препаратів була випадковим чином винайдена в другій половині минулого століття, коли спостерігався розвиток гіпоглікемії на тлі застосування антибіотиків сульфаніламідів. На сьогодні є ІІІ покоління ПСС. Препарати І покоління вже не використовують, а ІІ і ІІІ широко представлені на фармацевтичному ринку. ­З ­огляду на тривалу історію застосування – ​понад 50 років, накопичений великий досвід призначення ПСС в різних групах пацієнтів, зокрема для інтенсифікації ЦЗТ.

Механізм дії ПСС

ПСС впливають на АТФ-залежні калієві канали, а саме на субодиницю SUR-рецепторів, що веде до блокади АТФ-залежних кальцієвих каналів і деполяризації мембрани. Таким чином, кальцій надходить внутрішньоклітинно, а інсулін виходить із клітини. І саме препарати ІІІ покоління (глімепірид) мають високу спорідненість до SUR-рецепторів із низькою молекулярною масою, тобто викликають як високу асоціацію, так і дисоціацію з цим рецептором, знижуючи ризик розвитку гіпоглікемії. Інші препарати цієї групи (а саме глібенкламід) формують стійкий зв’язок із SUR-рецепторами з високою молекулярною масою, унаслідок чого мають не лише виражений цукрознижувальний ефект, але й високий ризик розвитку гіперглікемії.

Глімепірид, крім центрального (панкреатичного) впливу, характеризується вираженою периферичною дією, що відрізняє його від інших ПСС:

  • Мінімально стимулюючий вплив глімепіриду на секрецію інсуліну забезпечує менший ризик розвитку гіпоглікемії.
  • Периферична дія глімепіриду зумовлена активуванням транслокації ГЛЮТ‑4 (меншою мірою – ​ГЛЮТ‑2) і збільшенням синтезу жиру й глікогену в жировій та м’язовій тканинах відповідно.
  • У плазматичній мембрані адипоцитів під впливом глімепіриду кількість ГЛЮТ‑4 в 3-3,5 раза, а інсуліну – ​у 7-8 разів вища.

Безумовно, як і будь-які інші лікарські засоби, ПСС мають і переваги, і недоліки. До останніх можна віднести виражений секретогенний ефект і підвищення апетиту, особливо на препаратах ІІ покоління (глібенкламід), що може призводити до підвищення маси тіла в середньому на 2 кг. Ще одним недоліком ПСС ІІ покоління є неспецифічність глібенкламіду по відношенню до клітин підшлункової залози (ПЗ) і його вплив на схожі клітини в серці та судинах. Було зазначено, що на тлі прийому глібенкламіду частіше розвивається інфаркт міокарда з більш тяжким перебігом. Глімепірид цих недоліків позбавлений, оскільки препарат високочутливий саме до клітин ПЗ, не впливаючи на подібні рецептори в серці та судинній стінці.

Особливості дії глімепіриду:

  • Стимуляція раннього піку секреції інсуліну (тільки ПСС ІІІ покоління).
  • ПСС ІІІ покоління селективно блокують тільки К+ канали бета-клітин ПЗ. Тому пацієнтів, які отримують ці препарати, не обов’язково переводити на інсулін на тлі гострого коронарного синдрому.

Це підтверджено результатами 3-річного дослідження смертності хворих на ЦД 2 типу, де застосовували різні комбінації пероральних цукрознижувальних засобів, а саме метформін + глімепірид і метформін + глібенкламід та інших. Було показано, що в пацієнтів, які приймали глімепірид у комбінації з метформіном, смертність протягом року була достовірна нижче (0,4%), якщо порівняти з пацієнтами, які отримували метформін із глібенкламідом (8,7%) чи гліклазідом (2,1%).  Отже, ризик фатальних подій виявився в 20 та 5 разів нижчим відповідно.

Переваги глімепіриду:

  • Виражений цукрознижувальний ефект при помірному прирості інсуліну.
  • Швидкий початок дії (зв’язується із субодиницею рецептора 65 кДа). Стимулює ранній пік вироблення інсуліну, що є фізіологічним, тобто глікемічна крива дії препарату накладається на підвищення рівня глюкози крові після прийому їжі.
  • Низький ризик гіпоглікемії (швидка дисоціація з рецептором).
  • Одноразовий режим прийому (пролонгована дія).
  • Виражена позапанкреатична дія: посилення захоплення глюкози тканинами (стимуляція транслокації ГЛЮТ‑4).
  • Відсутність негативного впливу на серцево-судинну систему (не взаємодіє з АТФ-залежними К+ каналами міокарда).
  • Антиатерогенний ефект (пригнічення агрегації тромбоцитів).

Алгоритм лікування хворих на ЦД 2 типу

Часто доводиться стикатися з необхідністю інтенсифікації ЦЗТ для поліпшення глікемічних показників у хворих, які вже лікуються з приводу ЦД. Зазвичай це пацієнти похилого віку з численними хронічними захворюваннями, з приводу яких людина отримує лікування на постійній основі, тому додавання в схему ще одного препарату сприймається негативно. У такому разі варто звернути увагу на фіксовані комбінації препаратів, одним з яких є Дуглімакс® (від фармацевтичної компанії ТОВ «Кусум Фарм», Україна), до складу якого входять метформін пролонгованої дії та глімепірид. Дуглімакс® може бути використаний як на старті терапії ЦД 2 типу, так і для інтенсифікації лікування. Фіксована комбінація підвищує комплаєнс і дає можливість швидше досягти цільових значень HbA1c, поліпшуючи перебіг захворювання і знижуючи ризики розвитку ускладнень, асоційованих із ЦД.

Є думка, що ПСС знижують функціональну активність клітин ПЗ, однак, згідно з результатами проведених досліджень, було показано, що незалежно від типу ­обраної терапії: дієта, метформін, ПСС або інші препарати, функціональна активність бета-клітин знижується в усіх пацієнтів із ЦД приблизно на 4% в рік. Тому важливо вибрати ефективну, безпечну й доступну терапію для наших пацієнтів.

Висновки

  • Важливо пояснити пацієнтам необхідність постійного контролю рівня HbA1c.
  • Інтенсифікація ЦЗТ має проводитися своєчасно, щоб уникнути розвитку ускладнень.
  • Похідні сульфонілсечовини ІІІ покоління (глімепірид) – ​безпечні, ефективні й доступні як для старту терапії ЦД 2 типу, так і для інтенсифікації лікування.
  • Комбінована ЦЗТ за допомогою препарату Дуглімакс® від ТОВ «Кусум Фарм» (Україна) дає можливість домогтися високого комплаєнсу лікування, особливо в пацієнтів із коморбідною патологією.
  • Дуглімакс® – ​доступний вітчизняний препарат із доведеними в ході різних досліджень ефективністю та безпекою.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (51) 2020 р.
 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

29.04.2021 Ендокринологія Стеатоз печінки і підшлункової залози: зв’язок і практичні аспекти замісної терапії

18-19 лютого 2021 року, у рамках післядипломної тренінг-програми для професійного вдосконалення лікарів «Мистецтво лікування», спеціалісти зі сфери охорони здоров’я мали можливість поліпшити свої знання стосовно практичних моментів контролю симптомів захворювань внутрішніх органів. На цьому заході було заслухано багато цікавих доповідей, одну з них – ​про взаємозв’язок між стеатозом печінки та підшлункової залози (ПЗ) – ​представила професор кафедри внутрішньої медицини № 2 та фтизіатрії Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олександра Юріївна Філіппова. ...

29.04.2021 Ендокринологія Стратегії запобігання кардіометаболічним ускладненням при предіабеті і цукровому діабеті 2 типу

19-20 лютого 2021 року у Львові, за участю кафедри променевої діагностики Львівського національного медичного університету (ЛНМУ) ім. Данила Галицького та ГО «Асоціація фахівців серцево-судинної патології України», відбулася міжнародна медична конференція «Від діагностики до клінічних стратегій». Ключовою темою заходу було значення інструментальних методів обстеження для діагностики та формування стратегії ведення пацієнтів. У робочу програму увійшли, крім виступів, інтерактивний розгляд клінічних випадків, вебінари з іноземними спікерами, секція «Питання-Відповіді». ...

29.04.2021 Ендокринологія Хвороба Грейвса та її наслідки: сучасний стан проблеми

Напередодні весни відбулась онлайн-конференція в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога». У заході взяли участь провідні вітчизняні фахівці, які у своїх доповідях розповіли про актуальні проблеми й основні сучасні тенденції лікування і діагностики в клінічній ендокринології. За традицією зі вступною промовою звернувся до учасників конференції науковий керівник науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» – ​президент Української асоціації клінічних ендокринологів, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, завідувач кафедри ендокринології Національного університету охорони здоров’я (НУОЗ) України ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Микола Дмитрович Тронько. Незмінним модератором заходу була керівник відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова. ...

29.04.2021 Ендокринологія Місце пегвісоманту в лікуванні пацієнтів з акромегалією згідно з оновленими міжнародними рекомендаціями 2020 і 2021 рр.

Акромегалія – ​хронічне агресивне прогресуюче потенційно летальне захворювання, спричинене аденомою гіпофіза, що секретує гормон росту (ГР), і характеризується підвищенням рівнів циркулюючого ГР і інсуліноподібного фактора росту (ІФР)-1 [1]. Деформації обличчя й кінцівок унаслідок надмірного росту м’яких тканин, а також системні ускладнення, що уражають кістки, суглоби [2], серцево-судинну і дихальну системи [3], у поєднанні з метаболічними й онкологічними ускладненнями, зумовлюють особливу тяжкість клінічного перебігу хвороби, зниження якості життя і показників виживання [4, 5]. ...