Отилонію бромід: препарат зі складним механізмом дії

27.03.2021

Стаття у форматі PDF

Отилонію бромід (рис. 1), відкритий декілька років тому групою «Менаріні» [1] серед низки четвертинних солей заміщеного 2-аміноетил-N-бензоїламінобензату, має здатність розслабляти гладенькі м’язи та водночас характеризується антагоністичним ефектом щодо надходження іонів Ca2+ усередину міоцитів. Ці властивості відрізняють отилонію бромід (ОБ) від класичних спазмолітиків (таких як скополамін) [1]. ОБ активно досліджувався, і наразі він широко застосовується в світі у терапії синдрому подразненого кишечнику (СПК). ОБ приймають перорально; при цьому через погане всмоктування у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) він проявляє активність переважно у товстій кишці. Дані досліджень з оцінювання активності ОБ на клітинному рівні та результати вивчення його ефективності, представлені у цьому огляді, мають допомогти лікарям краще зрозуміти складний механізм дії цього препарату. 

Фармакокінетика ОБ

Абсорбція, плазмові концентрації та екскреція

Фармакокінетику ОБ вивчали в експериментальних дослідженнях після введення тваринам [14C]-ОБ. Було встановлено, що у ШКТ абсорбувалося лише 3% дози препарату. ОБ не проникав через гематоенцефалічний бар’єр, а абсорбована фракція препарату швидко виводилася (переважно з калом) [2]. У подальших дослідженнях, виконаних Shin та співавт. [3], підтверджено низьку біодоступність ОБ – 1,1%. 

Низька абсорбція препарату та його локальна активність були підтверджені у ході досліджень фармакокінетики, проведених за участю добровольців [4-6] і пацієнтів з СПК [7, 8]. Так, у дослідженні Jochemsem та Crawley [5], розглянутому Evangelista [2], 5 здорових добровольців чоловічої статі приймали [14C]-ОБ перорально у дозі 20 мг; після цього визначали рівень радіоактивності у цільній крові, сечі та калі. Рівень радіоактивності плазми був дуже низьким, і у більшості випадків виявлявся протягом перших 2-6 год після прийому. Найвища плазмова концентрація (10,8 екв/мл) досягалася через 2 год. Лише 0,71% міченого радіоізотопом препарату виводилося з сечею через 96 год, і після цього при аналізі зразків сечі радіоактивність вже не виявлялася. До 97% міченого радіоізотопом препарату виводилося з фекаліями за 7 днів, і більшість була асоційована з незміненим ОБ [2]. 

У ході іншого дослідження 6 здорових добровольців перорально приймали ОБ у дозі 40 мг [4]. Було встановлено, що у всіх добровольців плазмова концентрація ОБ була нижчою за мінімальний доступний для визначення рівень, – це підтвердило, що препарат погано всмоктується. У дослідженні за участю 10 пацієнтів Capurso та співавт. [7] оцінювали ступінь абсорбції ОБ після його локального введення у ШКТ у дозі 300 мг під час ендоскопії; рівні препарату у плазмі вимірювали через 30 хв; 1; 2 та 4 год після інстиляції. Через 4 год у плазмі крові більшості пацієнтів виявляли лише сліди ОБ або ж він взагалі не визначався. 

Селективне захоплення на рівні нижніх відділів ШКТ

Локалізація ділянок зв’язування ОБ була проаналізована в експерименті методом ауторадіографії із застосуванням світлової мікроскопії [10]. Препарат візуалізувався після інкубації in vitro заморожених зразків гастроінтестинальних зрізів з [14C]-ОБ у концентрації 10 нM. При цьому було показано специфічне накопичення міченого ОБ у гладеньких м’язах стінки товстої і прямої кишки. На відміну від цього, у шлунку та тонкій кишці не відзначалося специфічного накопичення [14C]-ОБ. Спорідненість ОБ до цих відділів ШКТ була щонайменше у 50 разів меншою за таку до гладеньких м’язів товстої та прямої кишки [10].

Ін’єкційне введення [14C]-ОБ у стінку товстої кишки in vivo [10] призводило до значущого накопичення препарату у гладеньких м’язах через 2 хв. Кількість зв’язаного міченого препарату була пропорційна дозі [10].

У дослідженні за участю пацієнтів, яким проводили резекцію частин тонкої кишки [11], вимірювали радіоактивність у декількох ділянках кишечнику після перорального прийому [14C]-ОБ (40 мг; 12 год та 30 хв перед хірургічним втручанням) або після його внутрішньопросвітної інстиляції (150 мг під час колоноскопії). При цьому виявлено переважну локалізацію OБ у гладеньких м’язах товстої кишки – це вказує на тканинну/органну селективність захоплення препарату. 

Evangelista та співавт. [12] підтвердили високу тропність ОБ до кишечнику в експериментальних тварин. Після перорального прийому [14C]-ОБ (2 мг/кг маси тіла) OБ погано абсорбувався, його плазмові рівні були у 1000 разів нижчими, ніж у кишечнику. OБ захоплювався кишковою стінкою, у той час як в інших тканинах його дози виявилися незначними. Catalioto та співавт. [13] оцінили кишкову проникність ОБ in vitro на моношарах клітин лінії CaCO-2. Вони встановили, що ОБ – це препарат з трансклітинним шляхом транспортування, абсорбцію якого прискорюють солі жовчних кислот. Р-глікопротеїн шляхом стимуляції ефлюксу ОБ сприяє видаленню надлишку препарату, обмежуючи його розподіл кишковою стінкою [13].

Ця своєрідна фармакокінетика препарату була підтверджена у загальних фармакологічних дослідженнях. При пероральному застосуванні у дозах, здатних проявляти спазмолітичну активність, ОБ не чинив ефектів, що зазвичай асоціюються з прийомом спазмолітичних засобів. ОБ позбавлений як центральних, так і периферичних атропіноподібних ефектів, а також не інгібував шлункову секрецію, що підтвердило його низьку системну абсорбцію [2].

Фармакодинаміка OБ 

Механізм дії ОБ є множинним, оскільки він здатний впливати на внутрішньоклітинне і позаклітинне проходження Ca2+, інгібувати Ca2+-канали, а також зв’язуватися з мускариновими та тахікініновими рецепторами (рис. 2).

Дослідження in vitro 

При оцінюванні профілю зв’язування з більш ніж 60 різними рецепторами та іонними каналами відзначено, що ОБ має субмікромолярну спорідненість до мускаринових рецепторів (M1, M2, M4, M5) та рецепторів факторів активності тромбоцитів і мікромолярну афінність – до кальцієвих каналів типу L [14]. Препарат продемонстрував найвищу афінність до м’язового шару товстої та прямої кишки. У товстій кишці експериментальних тварин ОБ конкурентно взаємодіяв з ділянками зв’язування верапамілу у кальцієвих каналах L-типу та у мускаринових рецепторах M2 [14]. Конкурентне зв’язування OБ з нейрокініновими рецепторами NK2 було продемонстроване Santicioli та співавт. [15] у морських свинок. У цьому експерименті ОБ дозозалежно витісняв [125 I]-NKA (нейрокінін А), а також інгібував зв’язування агоніста NK2-рецепторів – [3H]-SR 48968 [15]. У дослідах на товстій кишці людини препарат продемонстрував здатність селективно інгібувати інтерналізацію рецепторів, індуковану агоністом NK2-рецепторів.

Електрофізіологічні дослідження

Продемонстровано, що ОБ взаємодіє з потенціалзалежними каналами (ПЗК) як L-, так і T-типу [17, 18]. Як відомо, саме надходження через ПЗК іонів Ca2+ у гладеньком’язові клітини кишечнику є основним шляхом запуску його скоротливої активності. У молекулярних дослідженнях показано, що ОБ здатний взаємодіяти з β-субодиницею кальцієвого каналу L-типу, котра збільшує потік іонів через нього [17]. У циркулярному м’язовому шарі товстої кишки людини ОБ пригнічує проходження іонів Ca2+ через канали L-типу на 25% при концентрації 0,9 мкM і на 90% – при концентрації 9 мкM. При цьому OБ не впливає на потік іонів Na+ або K+

Механічні дослідження

У цих дослідженнях спостерігалося, що OБ здатний пригнічувати моторику ШКТ – як спонтанну, так і індуковану електричною стимуляцією або введенням стимулюючих речовин (ацетилхоліну, карбахоліну, гістаміну, нікотину, серотоніну, тахікінінів та ін.) [25, 27, 33, 34]. Strege та співавт. [17] продемонстрували, що ОБ блокує вхід Ca2+ у гладеньком’язові клітини кишечнику людини шляхом блокування ПЗК та проявляє спазмолітичну активність щодо циркулярних м’язових волокон порожньої кишки. Santicioli та співавт. [15] і Martinez-Cutillas та співавт. [22] показали, що ОБ інгібує скоротливість гладеньких м’язів кишечнику морських свинок та щурів, індуковану стимуляцією мускаринових рецепторів і рецепторів NK1 та NK2 (рис. 2).

Дослідження імунофлуоресцентним методом свідчать, що ОБ інгібує епітеліальні мускаринові рецептори типу М3 та може проявляти потужну антисекреторну активність, яка корисна при варіанті СПК з переважанням діареї [31]. Що ж стосується тахікінінів, то OБ пригнічує скоротливі реакції, індуковані активацією NK1-рецепторів [15]. Примітно, що ОБ прямо не взаємодіє з NK1-рецептором, але, ймовірно, унеможливлює позаклітинне проходження Ca2+. Як також повідомлялося в експериментах з оцінювання зв’язування [15], OБ може прямо взаємодіяти з NK2-рецепторами. Показано, що у гладеньком’язових клітинах кишечнику людини ОБ дозозалежно інгібує індуковане активацією NK2-рецепторів проходження Ca2+, і це інгібування зберігається у присутності ніфедипіну [22]. 

Результати цих досліджень надають молекулярну основу для розуміння спазмолітичного ефекту ОБ. Зокрема, комбінація блокади Ca2+-каналів із антагонізмом щодо мускаринових і тахікінінових рецепторів, ймовірно, є найкращим поясненням впливу ОБ на гладенькі м’язи кишечнику (рис. 2).

Дослідження in vivo 

У проведених на сьогодні дослідженнях in vivo виявлено, що ОБ здатний пригнічувати моторну активність ШКТ, яка виникає у відповідь на різноманітні стимулятори скоротливості та електростимуляцію, а також у базальних умовах [28, 38]. 

OБ та нейротрансмісія

Значний масив доказів, отриманих як у метааналізах [39-41], так і у нещодавніх клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з СПК [9, 42], свідчить про наявність у ОБ знеболюючого ефекту. Також було показано, що ОБ зменшує вісцеральну гіперчутливість у пацієнтів з СПК [43, 44]. Є дані про здатність ОБ впливати на ентеральну нейротрансмісію. Вважається, що основним механізмом цього є блокада Ca2+-каналів L-типу. Завдяки їй ОБ порушує переміщення NK1-рецепторів від плазматичної мембрани гладеньком’язових клітин та до неї, зберігаючи рецептор інтерналізованим і недоступним для активації [45-47]. Оскільки в імуногістохімічних дослідженнях показано, що кишкові нейрони експресують Ca2+-канали L-типу [44], ОБ, ймовірно, може безпосередньо впливати на них, а також діяти на пресинаптичному рівні, впливаючи на міжнейронну комунікацію [47].

Висновки

Таким чином, знання про складну фармакологію ОБ істотно розширилися та, зокрема, засвідчили постійну участь ентеральної нервової системи в опосередкуванні його дії [6-8]. Імовірним поясненням цього є те, що активність ОБ на рівні нейронів може бути зумовлена блокадою кальцієвих каналів також і у цьому типі клітин. Нарешті, обґрунтованим є припущення про те, що зміни експресії ключових нейротрансмітерів можуть сприяти довгостроковим ефектам ОБ навіть після припинення його прийому, як повідомлялося у клінічних дослідженнях [9, 42].

Evangelista S., Traini C., Vannucchi M.G. Otilonium Bromide: A Drug with a Complex Mechanism of Action. Current Pharmaceutical Design. 2018; 24: 1772-1779.

Стаття друкується у скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Переклала з англ. Ірина Горобець

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

24.11.2022 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Стрес-індуковані проблеми ШКТ і психофармакотерапія в гастроентерології

Протягом свого життя людина неодноразово потрапляє у стресові ситуації. У разі потенційної небезпеки організм мобілізує свої системи для боротьби з нею, проте при тривалій дії стресових чинників, наприклад в умовах воєнних дій, хронічний стрес може зумовити соматизоване навіювання з розвитком психосоматичних розладів, зокрема з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Про актуальність стрес-індукованих розладів ШКТ й особливості менеджменту таких пацієнтів у своїй доповіді на науково-практичній конференції «Академія сімейного лікаря» розповів доктор медичних наук, професор Володимир Володимирович Чернявський (Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, м. Київ)....

22.11.2022 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Доступ до медичних послуг в Україні після 8 місяців війни

Усі 8 місяців війни система охорони здоров’я України в цілому продовжує функціонувати, проте для дедалі більшої кількості цивільного населення зростаючі вартість, логістичні перешкоди та пошкоджена інфраструктура роблять доступ до основних послуг все більш проблематичним....

22.11.2022 Гастроентерологія Сучасні підходи до діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби: оновлені рекомендації

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) є одним із найпоширеніших захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ). І хоча ця патологія вже досить добре вивчена, постійно відбувається вдосконалення методів її діагностики та лікування. Наприклад, з моменту виходу останніх рекомендацій з терапії ГЕРХ значно розширилися дані про ефективність та недоліки застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП). Вони залишаються препаратами вибору, але деякі дослідження вказують на їх потенційну шкоду від тривалого застосування. Також отримано нові дані щодо можливостей ендоскопічних та хірургічних методів лікування....

22.11.2022 Гастроентерологія Міфи та помилки при веденні хворих із хронічним ідіопатичним запором

Незважаючи на досягнення в медикаментозній терапії хронічного ідіопатичного запору (ХІЗ), цей стан досі залишається дуже частою причиною звернення по медичну допомогу, включаючи спеціалізоване гастроентерологічне обстеження. Більшість епідеміологічних досліджень свідчить про те, що поширеність ХІЗ (або функціонального запору) у популяції становить близько 15%. Запор частіше зустрічається у жінок, ніж чоловіків (2-3:1), літніх людей та осіб із низьким соціально-економічним статусом. ...