Екстрене застосування молнупіравіру покращує результати лікування пацієнтів із COVID-19 у рутинній практиці: результати ретроспективного когортного дослідження

Стаття у форматі PDF

Під час пандемії COVID‑19 різні препарати були перепрофільовані або розроблені для лікування пацієнтів з інфекцією SARS-CoV‑2. У грудні 2021 року два пероральні противірусні препарати – молнупіравір і підсилений ритонавіром нірматрелвір – отримали від Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) дозвіл на екстрене застосування (Emergency Use Authorization – EUA) для лікування негоспіталізованих пацієнтів із легким і помірно тяжким перебігом COVID‑19, які мають ризик прогресування до тяжкого захворювання. Таке рішення було прийнято, щоб знизити навантаження на системи охорони здоров’я шляхом зменшення потреби в госпіталізації та смертності пацієнтів групи ризику [1, 2].

Нещодавно в ретроспективному когортному дослідженні, проведеному на базі лікарень Гонконгу, були отримані перші докази ефективності молнупіравіру та нірматрелвіру/ритонавіру в умовах рутинної практики. Дослідження Wong і співавт. мало на меті оцінити клінічні та вірусологічні наслідки, пов’язані із застосуванням молнупіравіру або нірматрелвіру/ритонавіру в госпіталізованих пацієнтів із легкою та помірної тяжкості формою COVID-19 під час хвилі пандемії, на якій домінував субваріант омікрон BA.2 [3].

Методи

Автори проаналізували дані загальнотериторіальної ретроспективної когорти пацієнтів у Гонконзі, які були госпіталізовані з підтвердженим діагнозом інфекції ­SARS-CoV-2. Хоча зазначені противірусні засоби наразі дозволені для застосування лише в негоспіталізованих пацієнтів із COVID-19, це дослідження зосередилося на вивченні їхньої ефективності в госпіталізованих хворих на COVID-19, які не потребували кисневої терапії при надходженні. Це пов’язано з організаційними особливостями надання медичної допомоги в Китаї, де кожна особа з підтвердженою інфекцією SARS-CoV-2 або з підозрою на таку інфекцію з міркувань епідеміологічної безпеки підлягає госпіталізації в ізоляційний стаціонар незалежно від тяжкості перебігу захворювання. Дані були отримані з госпітального управління, департаменту охорони здоров’я та реєстру смертності Гонконгу. ­Когорта складалася з пацієнтів із позитивними результатами полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (РЧ-ПЛР) або швидкого тесту на антиген на інфекцію SARS-CoV-2, які були поміщені в палати-ізолятори місцевих державних лікарень у період із 26 лютого по 26 квітня 2022 року. Пацієнтів включали в дослідження, якщо вони надходили до лікарні протягом 3 днів до або після підтвердження діагнозу COVID-19. Не включали тих пацієнтів, які були госпіталізовані пізніше ніж через 5 днів після появи симптомів, віком до 18 років, мали анамнез перорального противірусного лікування до госпіталізації, потребували кисневої підтримки, мали протипоказання до застосування нірматрелвіру/ритонавіру, ниркову або тяжку печінкову недостатність. 

Пацієнти з COVID-19 без кисневої терапії, які отримували раннє лікування молнупіравіром або нірматрелвіром/ритонавіром у державних лікарнях протягом періоду спостереження, були визначені як такі, що підлягали лікуванню. Їхні дані порівнювали з відповідними даними учасників контрольних груп, до яких підбирали пацієнтів зі схожими характеристиками за відповідністю балів схильності у співвідношенні 1:1. 

Первинним результатом була смерть від усіх причин. Також аналізували такі вторинні результати:

• комбіновану кінцеву точку прогресування захворювання (яка включала смерть від усіх причин, початок інвазивної механічної вентиляції легень, госпіталізацію у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) або виникнення потреби в кисневій терапії);
• кожен із вищезазначених компонентів кінцевої точки прогресування захворювання;
• час досягнення низького вірусного навантаження (порогове значення циклу РЧ-ПЛР ≥30). 

Для кожного результату були розраховані показники частоти та відношення ризиків (ВР) з 95% довірчим інтервалом (ДІ) за допомогою регресійних моделей Кокса.

Результати 

Було ідентифіковано 40 776 пацієнтів, госпіталізованих з інфекцією SARS-CoV-2 протягом періоду дослідження, із середнім періодом спостереження 41,3 дня (загалом 925 713 пацієнто-днів). Після виключення невідповідних пацієнтів і зіставлення балів схильності включили 1856 отримувачів молнупіравіру та 1856 відповідних пацієнтів контрольної групи, а також 890 отримувачів нірматрелвіру/ритонавіру та 890 відповідних контрольних осіб. 

Середній час від появи симптомів до початку прийому пероральних противірусних препаратів становив 1 день (міжквартильний діапазон від 1 до 3 днів). Загалом 1795 (96,7%) отримувачів молнупіравіру приймали по 800 мг молнупіравіру двічі на день протягом 5 днів; 880 (98,9%) отримувачів нірматрелвіру/ритонавіру завершили 5-денний режим прийому 300 мг нірматрелвіру і 100 мг ритонавіру двічі на день.

Нижчий ризик смерті від усіх причин спостерігався в тих, хто отримував молнупіравір: 19,98 події на 10 000 пацієнто-днів (95% ДІ 16,91-23,45) порівняно з 38,07 події на 10 000 пацієнто-днів у контрольній групі (ВР 0,48; 95% ДІ 0,40-0,59; p<0,0001). Нижчий ризик смерті від усіх причин спостерігався і в учасників групи нірматрелвіру/ритонавіру: 10,28 події на 10 000 пацієнто-днів порівняно з контрольною групою (26,47 події на 10 000 днів; ВР 0,34; 95% ДІ 0,23-0,50; p<0,0001). Крім того, пацієнти, які отримували пероральні противірусні препарати, також мали нижчий ризик комбінованого результату прогресування захворювання: для когорти молнупіравіру ВР 0,60 (95% ДІ 0,52-0,69; p<0,0001), для когорти нірматрелвіру/ритонавіру ВР 0,57 (95% ДІ 0,45-0,72; p<0,0001) порівняно з контролем. 

Пероральні противірусні препарати зменшували потребу в кисневій терапії: в когорті молнупіравіру ВР 0,69 (0,57-0,83; p=0,0001), у когорті нірматрелвіру/ритонавіру ВР 0,73 (0,54-0,97; p=0,032) порівняно з контролем. Час досягнення низького вірусного навантаження був значно коротшим серед отримувачів пероральних противірусних препаратів, ніж у відповідних контрольних групах: в когорті молнупіравіру ВР 1,38 (95% ДІ 1,15-1,64; p=0,0005), у когорті нірматрелвіру/ритонавіру ВР 1,38 (1,07-1,79; p=0,013). Статистично значимих відмінностей у початку інвазивної вентиляції легень і госпіталізації у ВІТ не виявлено.

Інтерпретація результатів та практичне впровадження отриманих доказів

Як зазначили автори, це перше дослідження, в якому вивчено застосування пероральних противірусних препаратів в умовах рутинної практики під час хвилі пандемії з домінуванням варіанта омікрон SARS-CoV-2. Ранній початок прийому пероральних противірусних препаратів протягом двох днів після госпіталізації був пов’язаний зі значно нижчими ризиками смерті від усіх причин і прогресування захворювання, а також із досягненням низького вірусного навантаження швидше, ніж у відповідних контрольних групах. Прийом пероральних противірусних препаратів був пов’язаний і зі зниженою потребою в кисневій терапії.

У чинних рекомендаціях надано перевагу призначенню пероральних противірусних препаратів тим, хто не потребує додаткового кисню, але має ризик прогресування захворювання. Когорта дослідження Wong і співавт. відображала саме таку модель призначення в реальній клінічній практиці. Вона складалася переважно з пацієнтів похилого віку з кількома наявними супутніми захворюваннями й осіб, які не були повністю вакциновані. В обох групах противірусної терапії частка пацієнтів віком понад 65 років перевищувала 80%. Індекс коморбідності Чарлсона 1-4 мали 24,4% пацієнтів когорти молнупіравіру і 33,8% пацієнтів когорти нірматрелвіру/ритонавіру. Індекс коморбідності в межах від 7 до 14 зафіксований у 28,9 і 15,9% пацієнтів відповідно. Повний курс вакцинації від ­SARS-CoV-2 пройшли лише 6,2% пацієнтів когорти молнупіравіру і 10,5% пацієнтів когорти нірматрелвіру/ритонавіру.

Противірусний ефект і користь у вигляді зниження смертності, які спостерігалися в когорті дослідження, підтверджують доцільність використання пероральних противірусних препаратів у пацієнтів із COVID-19, яким не потрібен додатковий кисень, під час пандемічної хвилі варіанта омікрон. Дослідження, що тривають, нададуть розширену інформацію про безпеку та ефективність пероральних противірусних препаратів у конкретних популяціях пацієнтів (за статусом вакцинації та варіантом вірусу) і в різних умовах надання медичної допомоги [4, 5].

У підсумку під час хвилі інфікування вірусом SARS-CoV-2 омікрон BA.2 початок застосування нових пероральних противірусних препаратів у госпіталізованих пацієнтів, які не потребували кисневої терапії при надходженні, продемонстрував значну клінічну користь. Ці результати підтверджують раннє використання пероральних противірусних препаратів у цій популяції пацієнтів.

Молнупіравір: місце в клінічних настановах та особливості застосування

Молнупіравір є проліками з противірусною активністю щодо SARS-CoV-2. Після перорального прийому в організмі він метаболізується до фармакологічно активного рибонуклеозидтрифосфату (NHC-TP), який зумовлює накопичення шкідливих помилок у вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації. Цей механізм дії відомий як «катастрофа помилок вірусу», або «летальний мутагенез вірусу» [6].

FDA видало дозвіл на екстрене застосування для препарату молнупіравір для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості в дорослих пацієнтів із позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включно з госпіталізацією або летальним наслідком, а також для випадків, коли альтернативні варіанти лікування COVID-19, схвалені FDA, недоступні або клінічно недоцільні [1].

В Україні молнупіравір дозволений для лікування пацієнтів із COVID-19 на підставі наказу МОЗ від 26.01.2022 року № 160 «Про державну реєстрацію лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату) для екстреного медичного застосування», який фактично повторює EUA від FDA.

У настановах Всесвітньої організації охорони здоров’я WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline молнупіравір зазначено в переліку рекомендованих варіантів лікування пацієнтів із нетяжким перебігом COVID-19 із найвищим ризиком госпіталізації [7]. З аналогічними формулюваннями молнупіравір включений до вітчизняної «живої» настанови «Клінічне ведення пацієнтів з COVID-19», останній перегляд якої датований серпнем 2022 року [8].

Дозвіл на екстрене застосування містить обов’язкові вимоги до застосування, згідно з якими молнупіравір слід прийняти якомога швидше після встановлення діагнозу COVID-19 і застосовувати протягом 5 днів після появи симптомів. Спосіб застосування та доза: 800 мг (4 капсули по 200 мг) приймати перорально кожні 12 год протягом 5 днів, з їжею або без.

Молнупіравір призначається для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих: 

• віком понад 18 років;
• з позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають ризик прогресування захворювання до ускладнень COVID-19.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (529), 2022 р.