Інгібітори лейкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми та інших алергічних захворювань

Стаття у форматі PDF

Серед препаратів, які мають велику доказову базу щодо лікування пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів з алергічним компонентом, особливий інтерес становлять антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Ці препарати мають хорошу переносимість у дорослих та дітей, а також, на відміну від інгаляційних кортикостероїдів (ІКС), характеризуються високим комплаєнсом, тому посідають чільне місце в лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією.

У лютому відбувся міждисциплінарний конгрес із міжнародною участю «Життя без алергії International» за участю провідних вітчизняних міжнародних експертів. Слово мав президент Асоціації алергологів України, професор кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Сергій Вікторович Зайков із доповіддю «Місце АЛТР у лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією».

Пропонуємо до уваги читачів огляд цієї доповіді у форматі «запитання – ​відповідь».

? Якою є роль лейкотрієнів у патогенезі бронхіальної астми (БА) та алергічного риніту (АР)? Як впливає використання АЛТР на перебіг цих захворювань?

– Цистеїнілові лейкотрієни – ​одні з найважливіших факторів запалення, що зв’язуються з відповідними CysLT1-рецепторами і реалізують бронхоспазм, активацію виділення мокротиння, підвищення проникності судин, збільшення кількості еозинофілів. Дослідження показали, що під час спровокованих загострень БА кількість цистеїнілових лейкотрієнів у ­дихальних шляхах значно зростає. Ефективно усунути вплив цистеїнілових лейкотрієнів на пацієнтів із БА та АР можна за рахунок використання специфічних антагоністів їхніх рецепторів, зокрема монтелукасту. Саме ця група лікарських засобів здатна підсилити протизапальні ефекти ІКС, які не гальмують продукції лейкотрієнів, і знижувати побічні ефекти ІКС за рахунок зменшення їхньої кумулятивної дози.

Лейкотрієни мають низку ефектів: сприяють зростанню частоти та тяжкості бронхообструкції при ГРВІ, підвищують секрецію, знижують транспорт слизу, зумовлюють набряк і спазм, збільшують товщину м’язового шару в бронхах, посилюють еозинофільну інфільтрацію дихальних шляхів.

Монтелукаст (найширше використовуваний модифікатор лейкотрієнів) – ​селективний антагоніст лейкотрієнових рецепторів (АЛТР) із вираженою протизапальною та бронхолітичною активністю. Нині він має декілька офіційних показань до застосування як у дорослій, так і в педіатричній популяції: БА (GINA, 2023; ARIA, 2020), профілактика астматичного нападу, спричиненого фізичним навантаженням (Jackson D.J., Johnston S.L., 2010). Інколи його також призначають поза зареєстрованими показаннями: бронхіоліт (Dimova-Yaneva D., 2004), хронічне обструктивне захворювання легень (D’Anna S.E. et al., 2016), синдром обструктивного апное сну (СОАС) (Bao J. et al., 2021). Протягом останніх років з’являються докази доцільності ­використання ­монтелукасту в схемах лікування весняного алергічного кератокон’юнктивіту (Hardas A. et al., 2022), ішемічної хвороби серця та гострого коронарного синдрому (Alomair B.M. et al., 2022), а також у профілактиці тромботичних ускладнень (Lee Y.J., Kim C.-K., 2020), терапії COVID‑19 (Aigner L. et al., 2020), атопічного дерматиту (Chin W.K., Lee S., 2018).

Офіційні показання до застосування монтелукасту: БА (додаткова терапія з ІКС; найкращий час для прийому – ​вечір), астматичний напад, спричинений фізичним навантаженням (за 2-3 год перед навантаженням), АР (уранці або увечері: 10 мг для пацієнтів віком >15 років, 5 мг для пацієнтів віком 6-14 років).

Використання монтелукасту зробило значний внесок у досягнення контролю над перебігом БА завдяки протизапальній та бронхолітичній дії препарату, а простота його застосування, одноразовий пероральний режим прийому – ​надзвичайно затребуваним у педіатричній практиці.

? Яка доказова база щодо застосування АЛТР у терапевтичній практиці наявна на сьогодні?

– Доказовий портфель монтелукасту продовжує поповнюватися новими ­доказами ефективності: за допомогою проведення рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), систематичних оглядів та метааналізів підтверджено високу результативність препарату в лікуванні педіатричної БА (Wang X.P. et al., 2018), СОAC (Liming B.J. et al., 2019), підтримано доцільність його комбінації з ІКС через значне підвищення ефективності останніх у лікуванні БА (Xiao J. et al., 2016).

Найчастіше монтелукаст призначається за астми в дітей, вірус-індукованої астми, астми фізичного навантаження, астми в поєднанні з ожирінням, астми в курців, аспіринової астми, кашльового варіанта астми, астми в поєднанні з АР. Поєднане застосування АЛТР та ІКС є дієвішим у лікуванні вірус-індукованих загострень, ніж монотерапія ІКС.

Метааналіз 11 РКД за участю 1097 дітей з кашльовим варіантом БА включав (порівняно з монотерапією будесонідом) призначення комбінації ІКС і монтелукасту, що забезпечувало вищі показники відповіді на лікування, вираженіше зменшення частоти епізодів БА та покращення функції легень, у т. ч. зростання об’єму форсованого видиху за першу секунду. Частота побічних ефектів у групах монотерапії та комбінованого лікування не відрізнялася.

Масштабне дослідження PREVIA продемонструвало, що монтелукаст запобігає вірус-індукованим загостренням БА в дітей віком 2-5 років з інтермітувальною астмою. Спостереження за учасниками протягом 12 міс дозволило встановити, що в групі осіб, що приймали перорально монтелукаст (4 або 5 мг, залежно від віку), спостерігалося зменшення частоти загострень БА на 31,9% порівняно із групою осіб, котрі приймали плацебо. Середня кількість загострень на тлі прийому монтелукасту становила 1,6 епізоду на рік; натомість у разі застосування плацебо – ​2,34 епізоду. Монтелукаст також відтерміновував час настання першого загострення астми та зменшував потребу пацієнтів в ІКС. Водночас автори відзначили хорошу переносимість монтелукасту (Bisgaard H. et al., 2005).

У багатоцентровому проспективному обсерваційному дослідженні Jiangtao Lin і співавт. (2020) ­порівнювали ­монотерапію монтелукастом або комбінацію на основі монтелукасту в лікуванні кашльової астми. З-поміж 247 включених у дослідження пацієнтів 146 отримували тільки монтелукаст, 38 – монтелукаст з ІКС, 63 – комбінацію монтелукат + ІКС + β₂-міметики тривалої дії. Було показано прийнятну ефективність монтелукасту окремо або в комбінованій схемі для короткострокового контролю кашльового варіанта астми.

Також було виявлено, що порівняно із плацебо призначення монтелукасту дітям віком <3 років дозволяє зменшити кількість днів без симптомів астми, вираженість у них свистячих хрипів, крім того, кількість інгаляцій сальбутамолу (Keskin O. et al., 2019).

Накопичується все більше даних щодо переваги комбінації ІКС + монтелукаст у прямому порівнянні з ІКС + інші препарати другої лінії в дітей з БА. Такі дані дозволяють глибше окреслити роль монтелукасту в лікуванні педіатричної астми та допомагають клініцистам у виборі ефективнішого та безпечнішого препарату, коли необхідний індивідуальний підхід до лікування астми.

Терапія АЛТР асоціюється з меншою частотою виникнення симптомів РВІ не лише в дітей з астмою, а й у дорослих із БА. Автори дослідження (2007) установили, що АЛТР достовірно зменшують частоту РВІ незалежно від вживання ІКС. У групі осіб, які лікувалися АЛТР, також фіксувалася достовірно менша частота загострень БА та випадків госпіталізації (Horiguchi T. et al., 2007).

За результатами нещодавнього дослідження, використання монтелукасту забезпечує клінічно значуще зменшення симптомів весняного кератокон’юнктивіту порівняно з контрольною групою: через 6 міс спостереження вираженість таких проявів, як почервоніння, свербіж, відчуття стороннього тіла та сльозотеча, в групі активного лікування значно знизилася. Отже, монтелукаст є безпечним й ефективним засобом довгострокової терапії для запобігання рецидиву помірного та тяжкого атопічного весняного кератокон’юнктивіту (Apurva Hardas et al., 2021).

Результативність монтелукасту в нівелюванні СОАС, який зазвичай виникає у дітей на тлі хронічного аденоїдиту, є такою високою, що нині його застосування вважається ефективним способом уникнути хірургічного втручання з видалення гіпертрофованих аденоїдів і мигдаликів. Сприятливий вплив монтелукасту на СОАС у дітей підтверджують експерти Кокранівського товариства. Встановлено, що монтелукаст не лише ефективно нівелює симптоми АР (порівняно із плацебо), а й на відміну від антигістамінних засобів краще запобігає появі патологічних ознак уночі (Mussi N. et al., 2023).

Результати дослідження ефективності монелукасту при СОАС у дітей забезпечили надійну доказову підтримку клінічного застосування цього препарату в педіатричній практиці для лікування зазначеного синдрому (Bao Jun-Li et al., 2021). Основним ­механізмом, за ­допомогою якого АЛТР покращують СОАС, є зменшення запалення у верхніх дихальних шляхах, верхніх відділах травного тракту та фармакологічне переривання ЛТ-шляху, задіяного в проліферативних і запальних сигнальних шляхах в аденотонзилярній тканині дітей із СОАС.

Подвійне сліпе рандомізоване конт­рольоване дослідження впливу монтелукасту на рівень факторів запалення в сироватці крові в пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень продемонструвало, що додаткова терапія монтелукастом у цієї категорії хворих позитивно впливає на рівень IL-18 у сироватці крові (Alireza Azargoon et al., 2020).

? Отже, монтелукаст – ​додатковий препарат для посилення ефективності ІКС при лікуванні БА й АР?

– Так, монтелукаст є добре вивченим і найширше застосовуваним АЛТР у низці європейських та азійських країн. Селективний АЛТР монтелукаст призначається для лікування БА, в т. ч. її кашльового варіанта, а також АР у дорослих і дітей. Ефективність монтелукасту засвідчена багатьма світовими рекомендаціями, зокрема ARIA та GINA. Монтелукаст не лише чинить негайну протизапальну та протиалергічну дію, а й запобігає ремоделюванню дихальних шляхів, як було підтверджено достовірним зниженням одного з маркерів такого ремоделювання – ​С-термінального пептиду проколагену І типу.

Застереження щодо побічної дії монтелукасту підвищили рівень уважності лікарів, але майже не відобразилися на положеннях міжнародних настанов. Так, сучасні японські рекомендації щодо лікування БА в дітей передбачають призначення монтелукасту за помірного, середньотяжкого й тяжкого перебігу персистуючої астми як комбінованої терапії з ІКС із 1-го по 4-й крок лікування БА. Ці ж рекомендації передбачають застосування монтелукасту в дітей 2-15 років (Arakawa H. et al., 2020).

Оновлена Глобальна ініціатива з астми (GINA, 2023) для дітей віком 6-11 років рекомендує використовувати монтелукаст із метою запобігання загостренням і контролю симптомів БА на 2-4-му кроках як терапію другої лінії. Оновлені французькі рекомендації (2021) також допускають призначення монтелукасту при лікуванні БА в комбінації з ІКС.

В українському уніфікованому клінічному протоколі підкреслено, що монтелукаст може додатково призначатися до ІКС за відсутності належного контролю на тлі лікування ІКС.

На українському фармацевтичному ринку монтелукаст представлений препаратом Глемонт (Glenmark), що випускається у вигляді жувальних таблеток (4 і 5 мг), котрі не містять барвників і оксиду заліза, мають мінімальну кількість допоміжних речовин (менше, ніж в оригінальному препараті). Виробництво Глемонту відповідає стандартам FDA. Якість препарату зіставна з такою оригінального монтелукасту.

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (567), 2024 р