Синдром Гудпасчера: складності диференційної діагностики рідкісної патології

У практичній діяльності лікаря-пульмонолога часто зустрічаються різнaоманітні патологічні процеси, що супроводжуються синдромом дисемінованого ураження легень.

Найбільш частими причинами легеневих дисемінацій є такі:

– туберкульоз;

– метастатичні ураження при злоякісних пухлинах переважно позалегеневої локалізації;

– бактеріальні пневмонії;

– грибкові, вірусні, паразитарні ураження;

– професійні захворювання – пневмоконіози та екзогенні алергічні альвеоліти;

– ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії;

– ураження легень при дифузних захворюваннях сполучної тканини;

– саркоїдоз;

– системні васкуліти (гранульоматоз Вегенера, синдром Чарга-Строса, мікроскопічний поліангіїт та ін.);

– геморагічні захворювання (синдром Гудпасчера, ідіопатичний гемосидероз легень);

– деякі рідкісні захворювання (легеневий альвеолярний протеїноз, гістіоцитоз Х, лімфангіолейоміоматоз).

Більшість вищевказаних захворювань можуть супроводжуватися симптомами ураження нирок.

Клінічні прояви легеневої дисемінації можуть бути відсутніми або малопомітними. Проте, незалежно від етіології процесу, на перший план часто виступають прояви легеневої недостатності, прогресуюча задишка, що потребує проведення диференційної діагностики. Також спостерігається сухий чи малопродуктивний кашель, можливі кровохаркання та легеневі кровотечі, підвищення температури тіла та інші прояви інтоксикації (схуднення, артралгії і т.п.). Об’єктивно – акроціаноз, дифузний ціаноз, можуть виявлятися притуплення легеневого звуку, ослаблення везикулярного дихання, помірна кількість сухих та дрібнопухирчастих хрипів.

Окрім загальних клінічних проявів, кожна нозологічна форма, зокрема синдром Гудпасчера, має свої характерні риси. Цей патологічний стан деякі автори [14] відносять до групи системних васкулітів, інші [8] вважають особливою клінічною ситуацією.

Синдром Гудпасчера (геморагічний легенево-нирковий синдром) – це прогресуюче аутоімунне захворювання легень і нирок, що проявляється поєднанням легеневих і ниркових геморагій [2]. Захворювання вперше було описане Е.W. Goodpasture у 1919 році під час пандемії грипу. Він зустрічається переважно у віці 20-40 років, у чоловіків частіше, ніж у жінок. Проте спостерігається другий пік захворюваності у віці понад 60 років приблизно однаково як серед чоловіків, так і серед жінок [1].

Етіологія і патогенез

Причину синдрому остаточно не встановлено. Припускається генетична схильність до захворювання, маркером якої вважають HLA-DRw2. Провокуючим етіологічним фактором, на думку деяких авторів, є вірусна інфекція (віруси гепатиту А, грипу) [13]. Під час епідемій грипу це захворювання зустрічається частіше. Існує точка зору щодо можливої етіологічної ролі виробничих шкідливостей, медикаментозних препаратів, особливо D-пеніциламіну. Основне у патогенезі захворювання – утворення аутоантитіл до базальних мембран капілярів ниркових клубочків і легеневих альвеол, які мають певну антигенну подібність. Ці антитіла відносять до класу IgG. Вони зв’язуються з антигенами базальних мембран у присутності С3-компонента компліменту, що призводить до імунного запалення нирок і альвеол легень. Основними клітинами цього патологічного процесу є Т-лімфоцити, моноцити, альвеолярні макрофаги, гранулоцитарні лейкоцити.

Клінічна картина

У більшості випадків захворювання починається раптово, після гострої респіраторної вірусної інфекції, і проявляється симптомами ураження легень. У типових випадках це кровохаркання, схильне до рецидивування, або легенева кровотеча. Також спостерігаються задишка, кашель, біль у грудній клітці.

Дуже характерна залізодефіцитна анемія, що з’являється вже на ранніх стадіях захворювання як наслідок частого кровохаркання та геморагій у легеневі альвеоли [6]. Серед загальних симптомів спостерігаються схуднення, підвищення температури тіла, загальна слабкість.

Дещо пізніше з’являються симптоми ураження нирок у вигляді мікрогематурії, макрогематурії, протеїнурії, циліндрурії, у подальшому – олігурія та анурія. Швидко з’являється та невпинно прогресує хронічна ниркова недостатність. Іноді може розвинутися нефротичний синдром зі значною протеїнурією.

Під час огляду хворого спостерігається блідість шкірних покривів, ціаноз слизових оболонок; перкуторно – укорочення звуку над великими вогнищами запалення в легенях; аускультативно – розсіяні сухі та вологі хрипи. Рентгенологічно визначаються двобічні вогнища ущільнення в обох легенях, що мають схильність до злиття, переважно прикореневої та серединної локалізації [2]. Вони краще виявляються у разі комп’ютерної томографії.

У загальному аналізі крові: гіпохромна анемія з ретикульозом, значне підвищення ШОЕ, можливий помірний лейкоцитоз. При біохімічному дослідженні крові: зниження вмісту сироваткового заліза, гіперазотемія. У загальному аналізі сечі знаходять білок (від слідів до 10 г/л), еритроцити, лейкоцити, зернисті та еритроцитарні циліндри. В харкотинні – сідерофаги. Бронхоскопія з бронхоальвеолярним лаважем підтверджує наявність великої кількості еритроцитів та сидерофагів (як правило, сидерофаги в кількості більше 3% з’являються лише через 24-48 годин після кровотечі та зберігаються близько 2 тижнів). Під час трансбронхіальної біопсії легені також можуть виявлятися лінійні відкладення IgG на альвеолярних септах [1].

Головною лабораторною ознакою синдрому Гудпасчера є виявлення антитіл до базальної мембрани клубочків нирок, а також антитіл до базальної мембрани альвеол [12]. Чутливість радіоімунного методу досягає 90%, непрямої імунофлюоресценції – 60-80%. Приблизно у 20% випадків додатково виявляються антитіла до цитоплазми нейтрофілів. Загалом для синдрому Гудпачера характерна відсутність ознак системного васкуліту – шкірного та суглобового синдромів, морфологічних змін у судинах інших органів [18]. Наявність органоспецифічних антитіл дозволяє диференціювати це захворювання від гранульоматозу Вегенера та мікроскопічного поліангіїту, які можуть мати подібну клінічну картину [14].

Загальний підхід до терапії синдрому Гудпасчера – глюкокортикоїди та цитостатики у високих дозах у поєднанні з інтенсивним плазмаферезом. За активного процесу використовують внутрішньовенне крапельне введення пульс-доз метилпреднізолону (3 пульс- дози по 500 мг), у подальшому – перехід на пероральне приймання преднізолону (1-1,5 мг/кг на добу). Паралельно призначають циклофосфамід (2-3 мг/кг на добу), 4-6 курсів плазмаферезу. Після стабілізації стану доза преднізолону поступово знижується до 10-20 мг/добу протягом 12 тижнів, а прийом циклофосфаміду в дозі 1 мг/кг на добу – протягом 3 міс або циклоспорин А (3-5 мг/кг на добу) – протягом 6-12 місяців [1]. Така імуносупресія показана за рівня креатиніну до 600 мкмоль/л. Якщо цей показник перевищує 600 мкмоль/л, агресивна терапія призначається у випадку легеневої кровотечі та бурхливого перебігу захворювання з невеликим терміном від його початку (до 2 тиж) або за потенційно зворотних змін у біоптаті нирок. Деякі автори (J.T. Kielstein, 2001) рекомендують застосовувати разом з трьома пульс-дозами метилпреднізолону по 500 мг і трьома дозами циклофосфаміду по 500 мг/м2 площі поверхні тіла антибіотики: послідовно гентаміцин 160 мг/добу та цефокситин по 3 г 2 рази на добу, рокситроміцин по 300 мг 2 рази на добу.

У разі своєчасно розпочатої імуносупресивної терапії стабілізується функція нирок, знижується титр антитіл до базальної мембрани клубочків нирок, що дозволяє перейти на довготривалу підтримуючу терапію циклофосфамідом у поєднанні з невеликими дозами преднізолону, до проведення програмного гемодіалізу. Проте прогноз захворювання є дуже несприятливим. Більш типовий варіант перебігу характеризується швидким прогресуванням і в короткий термін закінчується смертю пацієнта внаслідок розвитку ниркової недостатності або легеневої кровотечі. Середня тривалість життя хворих становить 11-12 місяців. Рідше зустрічається інший варіант – із відносно повільним прогресуванням легеневих та ниркових змін. Навіть іноді спостерігаються спонтанні ремісії [6]. Тривалість життя хворих може коливатися від двох років (В.А. Алмазов та співавт., 1972) до 5 і навіть до 12 років (І.П. Корзун та співавт., 1976; D. Jayne, 2001).

Випадок хвороби Гудпасчера

Хвора Г., 1947 року народження, поступила у відділення 25.09.08 у важкому стані зі скаргами на загальну слабкість, частий кашель у вигляді нападів, кровохаркання, стискаючий біль у ділянці серця, біль у грудній клітці, носові кровотечі, головний біль, запаморочення, підвищення температури тіла до 38-39 °С, болі в суглобах, м’язах, пастозність обличчя і кистей рук, зменшення маси тіла на 8 кг за місяць. При огляді хворої привертала увагу блідість шкіри, яка поєднувалася із цианозом слизових оболонок. Аускультативно – дихання жорстке, розсіяні сухі та вологі хрипи, кількість їх значно збільшується під час чи відразу після кровохаркання.

Вважає себе хворою протягом 1 місяця. Захворіла гостро, коли почав турбувати сухий кашель, задишка, що прогресивно посилювалася, серцебиття, підвищення температури до 39 °С, останні 2 дні почали турбувати носові кровотечі, кровохаркання. За медичною допомогою не зверталася, не лікувалася. Звернулася за медичною допомогою до пульмонолога Чернігівської обласної лікарні 25.09.08, була направлена на стаціонарне обстеження та лікування в пульмонологічне відділення ЧОЛ. На тлі проведеної терапії бронхолітичними, протигрибковими, кортикостероїдними, антибактеріальними препаратами стан погіршився, наростали симптоми ниркової недостатності, була переведена 25.09.08 о 20.30 у відділення інтенсивної терапії. Була оглянута нефрологом, кардіологом. У результаті обстеження встановлено клінічний діагноз: хвороба Гудпасчера (легенево-нирковий геморагічний синдром) гострий злоякісний перебіг. Двобічний інтерстиціальний пульмоніт. Легенева кровотеча І ст. ДН ІІІ ст. Вторинна анемія. Інтоксикація. ГЛСН. Набряк легень. Набряк головного мозку. Хронічний гломерулонефрит. ХНН ІV ст.

Результати лабораторного обстеження:

25.09.08. ЗАК: Нв 125 г/л, Ер 4,0ґ1012/л, Л 9,8ґ109/л, КП 0,97, ШОЕ 45 мм/год. Згортання за Магро 12.

26.09.08. ЗАК: Нв 71 г/л, Ер 2,5ґ1012/л, Л 10,6ґ109/л, КП 0,85, ШОЕ 63 мм/год, згортання за Магро 8.

27.09.08. ЗАК: Нв 75 г/л, Ер 2,5ґ1012/л, Л– 10,0ґ109/л, КП 0,9, ШОЕ 53 мм/год, згортання за Магро 13.

25.09.08. Глюкоза крові: 6,3 ммоль/л, 26.09.08 – 5,0 ммоль /л.

26.09.08. Група крові АВ (ІV), резус позитивний.

25.09.08. БАК: білок – 67г/л, білірубін 10,55 мкмоль/л, АЛТ 0,48 ммоль/мл, АСТ 0,55 мкмоль/мл, холестерин 3,13 ммоль/л, сечовина 34,9 мкмоль/л, креатинін 0,46 ммоль/л.

26.09.08. БАК: білок 61 г/л, білірубін 10,55 мкмоль/л, АЛТ 0,76 мкмоль/мл, АСТ 0,48 ммоль/мл, сечовина 43,3 мкмоль/л, креатинін 0,56 ммоль/л, тімолова проба 0,7 од, холестерин – 4,07 ммольл, В-ліпопротеїди 41 од.

27.09.08. БАК: сечовина 41,6 ммоль/л, креатинін 0,64 ммоль/л.

27.09.08. РВ: негат.

25.09.08. ЗАС: ПВ 1020, реакція кисла, цукор, ж/п не виявлено, білок 0,099 г/л, Л 4-5 у п/з, Ер 2-3 у п/з, еп. плоский небагато.

27.09.08. ЗАС: ПВ 1022, реакція кисла, цукор, ж/п не виявлено, білок 0,099 г/л, Л 2-6 у п/з, Ер 1-2 у п/з.

25.09.08, 26.09.08. ЕКГ: Метаболічні зміни міокарда.

25.09.08. РГ ОГК № 883 (рис. 1, 2) та 25.09.08 КТ ОГК (рис. 3): Вільна рідина в плевральних порожнинах відсутня. Легеневий малюнок значно посилений у вигляді масивної дисемінації зливного характеру та відмічається зниження пневматизації за рахунок інфільтративних змін. Трахея та бронхи прохідні на всьому продовженні. Корені неструктурні, розширені за рахунок збільшених лімфатичних вузлів. Серце розширене за рахунок усіх відділів. Лімфатичні вузли бронхопульмональної групи у розмірах становлять 1,0 см у діаметрі.

Заключення: Фіброзуючий альвеоліт. Двобічна пневмонія.

26.09.08. УЗД ОЧП: Печінка не збільшена. Паренхіма однорідна. Жовчний міхур: розміри нормальні, форма овальна, стінки не ущільнені. Права нирка: розміри 99ґ49, контури рівні, форма овальна. ЧМС не розширена, ущільнена. Паренхіма 14 мм, помірно ущільнена. Ліва нирка: розміри 100ґ52, контури рівні, фома овальна, ЧМС не розширена, не деформована, не містить конкрементів. Паренхіма 13 мм помірно ущільнена. У плевральних порожнинах вільна рідина не виявлена. Заключення: Помірні дифузні зміни нирок.

26.09.08. Кардіолог: Симптоматична артеріальна гіпертензія.

26.09.08. Нефролог: Хронічний гломерулонефрит. ХНН – ІІІ-ІV ст.

Незважаючи на проведену інтенсивну терапію: антибактеріальну терапію (цефтріаксон 1,0ґ2 р/д в/в), кортикостероїдну (преднізолон 5 мгґ6 таб., преднізолон 30 мг в/в, дексаметазон 8 мг в/в), протигрибкову (флуконазол 0,2% 100 мл в/в), бронхолітичну, цитостатичну (циклофосфан 100 мг в/в щодня), відмиті еритроцити, плазму, Ессенціале в/в, плазмаферез, гемодіаліз, стан хворої прогресивно погіршувався, наростали симптоми дихальної та ниркової недостатності, хвора померла 28.09.08 об 11.20.

Заключний клінічний та патологоанатомічний діагноз:

1. Хвороба Гудпасчера (легенево-нирковий геморагічний синдром).

2. Двобічний інтерстиціальний пульмоніт. Двобічний екстракапілярний продуктивний гломерулонефрит. Легенева кровотеча (клінічно). Вторинна анемія (Hb 75 г/л). Двобічний помірний гідроторакс. Хронічна ниркова недостатність. Дихальна недостатність.

3. ІХС: атеросклеротичний кардіосклероз при звуженні коронарних судин до 60% за симптоматичної артеріальної гіпертензії (А/Т 200/100 мм рт. ст.).

Протокол патологоанатомічного дослідження № 86 від 29.09.2008 р. Результати гістологічного дослідження № 2545-2556

Легені. Частина альвеол емфізематозно розширена з розривом окремих міжальвеолярних перетинок, частина у стані дизателектазу. Обширні вогнища крововиливів у просвіт розширених альвеол, у міжальвеолярні перетинки з дефектом останніх. Вогнища пневмофіброзу з відкладенням вугільного пігменту. У просвіті більшої частини альвеол фібрин – карніфікація, вогнища фіброзної тканини з крововиливами і наявністю гемосидерофагів, поодинокі лейкоцити, альвеолярні макрофаги. Виражений набряк альвеол. Потовщення, фіброз міжальвеолярних перетинок у стані некробіозу, некрозу з загибеллю структури альвеол. Повнокрів’я судин строми зі стазом еритроцитів.

Нирка. Набряк, нерівномірне кровонаповнення. Зерниста дистрофія епітелію звитих канальців. Виражений фіброз, склероз строми зі стазом еритроцитів і мікротромбозом. Загибель та запустіння окремих клубочків, частина клубочків має лапчастий вигляд; частина клубочків з проявами фіброзу, гіалінозу; у частини клубочків – проліферація нефротелія і подоцитів, вогнищева атрофія канальців.

Печінка. Центр дольок повнокровний. Паренхіматозна зерниста дистрофія гепатоцитів. Лімфолейкоцитарна інфільтрація по ходу тріад.

Серце. Інтерстиціальний набряк. Зерниста дистрофія кардіоміоцитів. Гіпертрофія окремих м’язових волокон і їх ядер. Вогнищевий кардіосклероз. Повнокрів’я судин мікроциркуляторного русла.

Підшлункова залоза. Прояви набряку, нерівномірне кровонаповнення, вогнищевий міжчастковий фіброз.

Особливістю наведеного випадку синдрому Гудпасчера є дуже швидке прогресування патологічного процесу, що призвело до смерті хворої в термін близько одного місяця від початку захворювання на тлі явищ уремії та легеневої кровотечі. Також звертає на себе увагу досить моносимптомний початок захворювання, що значно ускладнює діагностику, – прогресуюча задишка, виявлені під час подальшого рентгенологічного обстеження дисеміновані зміни в легенях. Інші симптоми ураження легень та нирок з’явилися пізніше.

Література

1. Ардашев В., Потехин Н., Малышева С., Борисов А. (2006) Синдром Гудпасчера. Врач, 6: 8-11.

2. Болезни органов дыхания. Под ред. Н.Р. Палеева. Т. 4. – М.: «Медицина», 1995 г., 4, – с. 421-424.

3. Витворт Дж. А., Лоренс Дж. Р. (ред.) (2000) Руководство по нефрологии (Пер. с англ.). Медицина, Москва, с. 10-12.

4. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под. ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда и др. Т.2.– «Практика» –Мак-Гроу-Хилл, 2002. – с. 1855-1856.

5. Лапчинська І.І. (2004) Сучасні погляди на діагностику та лікування синдрому Гудпачера. Український ревматологічний журнал, 2: 3-7.

6. Мостовой Ф.М., Демчук А.В. (2006) Синдром Гудпасчера. Мистецтво лікування. 3: 10-13.

7. Мухин Н.А. (ред.) (2001) Успехи нефрологии. Русский врач, Москва, 457 с.

8. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. (2002) Диагностика и лечение болезней почек. Гэотар-Мед, Москва, 396 с.

9. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. (1999) Васкулиты и васкулопатии. Верхняя Волга, Ярославль, 616 с.

10. Насонова В.А., Бунчук Н.В. (1999) Ревматические болезни. Медицина, Москва, 520 с.

11. Насонова В.А., Бунчук Н.В. (2002) Избранные лекции по клинической ревматологии: учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования. Медицина, Москва, 278 с.

12. Руководство по нефрологии. Под ред. И.Е. Тареевой. – М.: «Медицина», 2000. – с. 314-316.

13. Сахарчук И.И., Ильницкий Р.И. Воспалительные заболевания легких и плевры: дифференциальная диагностика и лечение. – К.: Книга плюс, 2006. – 296 с.

14. Сидорова Л.Л., Спасская А.А. (2007) Сложный случай системного васкулита. Therapia. 4: 62-67.

15. Стерлинг Дж. В. (1999) Секреты ревматологии (Пер. с англ.). Бином, Невский Диалект, СПб, 725 с.

16. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Лечение гломерулонефритов. – М., 2000. – с. 13, 62-64.

17. Храйчик Д.Е., Седор Дж.Р., Ганц М.Б. (2001) Секреты нефрологии (Пер. с англ.). Бином, Москва – СПб, 539 с.

18. Чучалин А.Г. (2001) Первичные системные и легочные васкулиты. Пульмонология, 4: 6-13.

19. Чучалин А.Г. (2002) Первичные системные и легочные васкулиты. Терапевтический архив, 3: 5-11.