Противовоспалительная терапия при ХОБЛ: возможные пути оптимизации

Даже после многолетних исследований патофизиологические процессы, ведущие к развитию ХОБЛ, остаются до конца не выясненными. В 1977 г. Fletcher и Peto [14] обозначили эту болезнь как состояние, характеризующееся хронической обструкцией и гиперсекрецией, тесно связанное с табакокурением. До недавнего времени во всех известных определениях заболевания, данных Британским торакальным, Европейским респираторным и Американским торакальным сообществами, главной характеристикой ХОБЛ считалась хроническая необратимая обструкция дыхательных путей [13, 24, 25]. Важные изменения в трактовке ХОБЛ произошли с момента публикации Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), где ХОБЛ обозначено как заболевание, которое можно предупредить и лечить, с неполностью обратимой прогрессирующей обструкцией, связанной с аномальным воспалительным ответом легочной ткани на раздражающие частицы и газы [15]. Таким образом, воспалительная реакция легочной ткани является важнейшим полем для исследований, необходимых как для понимания патогенеза ХОБЛ, так и для оптимизации терапии этой болезни.
Согласно современным представлениям, ХОБЛ характеризуется не только повреждением легких, но и системными проявлениями, в частности дисфункцией скелетной и дыхательной мускулатуры – состоянием, при котором происходит снижение силы и скорости ее сокращений в результате значительного повышения объема выполняемой работы, недостаточного энергообеспечения, а также исходно нефизиологического состояния мышц (NHLBI Workshop Summary, 1990). Механизмы, лежащие в основе таких расстройств, достаточно многообразны и пока изучены недостаточно. Важное место среди них занимает системное воспаление [8, 20].
Значимая роль как местного, так и системного воспаления в патогенезе ХОБЛ является основанием для противовоспалительной терапии. Сегодня количество противовоспалительных препаратов, использующихся при этом заболевании, ограничено и представлено преимущественно системными и ингаляционными кортикостероидами (ИКС). Применение первых ограничено в силу серьезных побочных эффектов.
Целесообразность назначения ИКС и их эффективность на различных стадиях и степенях тяжести заболевания остается предметом жарких дискуссий ведущих ученых, занимающихся респираторной медициной, клиницистов-пульмонологов, разработчиков лекарственных препаратов. Так, в опубликованных в Европейском респираторном журнале в 2006 и 2007 годах системных обзорах и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований на эту тему отмечалось, что по соотношению риска и пользы обоснованным следует считать назначение ИКС только при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [23, 27].
По данным других авторов, ИКС способны уменьшать выраженность не только местного, но и системного воспаления уже при ХОБЛ I и II ст. [21, 25 ].
С другой стороны, лечение ИКС связано с такими потенциально значимыми побочными эффектами, как глаукома, катаракта, остеопороз, миопатия и мышечная дисфункция [18]. При этом, чем больше доза и длительность применения ИКС, тем более выраженными могут быть системные повреждения.
Еще одним из факторов, вероятно, уменьшающих эффективность ИКС у больных ХОБЛ, может быть дисфункция дыхательной мускулатуры, ведущая к нарушению глубокого вдоха. При использовании порошковых ингаляторов для эффективной ингаляции максимальная скорость вдоха должна составлять 60-90 л/мин. Обычный дозированный аэрозольный ингалятор требует гораздо меньших значений – 25-30 л/мин. Однако у больного ХОБЛ, как правило, у пожилого человека, при применении такого устройства возникают трудности в синхронизации высвобождения лекарства и его вдоха [3, 6].
Все это позволяет предположить, что для оптимизации терапии ХОБЛ следует применять лекарственное вещество с достаточным противовоспалительным эффектом при минимальной его дозировке, а также использовать наиболее приемлемое для описанного контингента больных доставочное устройство.
По нашему мнению, таким препаратом можно считать Беклазон-Эко в доставочном устройстве «Легкое дыхание», который приводится в действие вдохом пациента и не требует его синхронизации с моментом активации ингалятора. Устройство срабатывает на вдох даже при самых низких показателях его скорости (10-25 л/мин) и отличается очень простой техникой применения. Ингалятор «Легкое дыхание» улучшает доставку препарата в дистальные отделы дыхательных путей [5]. M. Aubier и соавт. (2001) показали, что назначение бесфреонового ультрамелкодисперсного беклометазона 800 мкг/сут (Беклазон-Эко «Легкое дыхание») столь же эффективно и безопасно, как и назначение флутиказона в суточной дозе 1000 мкг [10].
Приведенные данные литературы послужили основанием для проведения собственного исследования на базе кафедры факультетской терапии и эндокринологии ДГМА.

Цель исследования
Изучение эффективности и безопасности бесфреонового ультрамелкодисперсного беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ХОБЛ с выраженными признаками усталости дыхательной мускулатуры.

Материалы и методы
В исследование включались пациенты с установленным диагнозом ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения [4, 15], не менее 3 мес регулярно принимающие ИКС, с выраженными признаками усталости дыхательной мускулатуры.
Критерии исключения из исследования:
• нейромышечная патология;
• деформация грудной клетки;
• застойная сердечная недостаточность;
• системные заболевания соединительной ткани;
• онкологическая патология;
• острые респираторные инфекции за 4 нед до включения;
• непереносимость беклометазона дипропионата.
Всем больным, включенным в исследование, были отменены ИКС и назначен бесфреоновый ультрамелкодисперсный беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» в эквивалентной дозировке (табл. 1).
Период наблюдения составил 24 нед, в течение которых, помимо исследуемого препарата, пациенты продолжали принимать ту же сопутствующую терапию, что и до включения в исследование.
Прекращение участия больного в исследовании предусматривалось в таких случаях:
• отказ от дальнейшего участия в исследовании;
• тяжелые побочные эффекты, требующие прекращения приема препаратов;
• ухудшение состояния больного, требующее госпитализации и проведения интенсивной терапии.
Всем пациентам до и через 24 нед после начала исследования проводились клинические, лабораторные и инструментальные обследования.
Функции внешнего дыхания оценивали посредством анализа кривой «поток-объем» на спирографе. Измерения проводили в положении сидя с использованием носового зажима. При анализе спирометрии оценивали объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ, а также максимальную минутную вентиляцию легких (ММВЛ) как показатель выносливости респираторной мускулатуры. Должные величины рассчитывали по формулам Европейского сообщества стали и угля [22].
Силу дыхательных мышц изучали при помощи окклюзионной спирометрии (пневмотонометрии) с определением показателей максимального усилия вдоха (PImax) и максимального усилия выдоха (PЕmax) [9, 12].
В качестве маркера системного воспаления иммунотурбидиметрическим методом оценивали уровень C-реактивного белка в сыворотке крови.
Для количественной оценки одышки применяли шкалу Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста с 6-минутной ходьбой (6MWT).

Результаты и обсуждение
В группу исследования вошли 30 пациентов со среднетяжелым (n=16, из них 11 мужчин) и тяжелым (n=14, из них 13 мужчин) течением ХОБЛ. Средний возраст больных составлял 55,6 года, средняя продолжительность заболевания – 11,5 года. Все пациенты в прошлом или настоящем были курильщиками со стажем >10 пачко-лет. На момент включения в исследование средняя доза ИКС в пересчете на беклометазон HFA составляла 735,4 мкг. Динамика изучаемых показателей при лечении Беклазоном-Эко «Легкое дыхание» представлена в таблице 2.
В ходе исследования наблюдалась тенденция к некоторому улучшению спирометрических показателей; достоверных различий до и после лечения установлено не было. Однако статистически значимо увеличилась ММВЛ, что, вероятно, может быть связано с повышением выносливости дыхательной мускулатуры.
Нами не было выявлено изменений в показателях силы дыхательных мышц, однако значимо уменьшилась одышка (достоверно в 2 раза) и увеличилась дистанция, проходимая за 6 мин.
Кроме того, несмотря на то что среднее значение уровня С-реактивного белка после 24 мес лечения превышало нормальные показатели для здоровых лиц, в процессе терапии оно статистически значимо уменьшилось.

Выводы
Согласно результатам проведенного исследования, у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения при выраженном синдроме усталости дыхательной мускулатуры бесфреоновый ультрамелкодисперсный беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» способствовал улучшению клинического самочувствия пациентов, увеличению их толерантности к физической нагрузке, уменьшению проявлений системного воспаления.

Литература
1. Авдеев C. Системные эффекты у больных ХОБЛ // Врач. – 2006. – № 12. – С. 3-8.
2. Белевский А.С., Авдеев С.Н., Ассадулина Р.Р. и др. Применение двух форм ингаляционного бесфреонового беклометазона дипропионата у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. – 2005. – № 5. – С. 80-84.
3. Моногарова Н.Е. Современные подходы к лечению пациентов с бронхиальной астмой // Здоровье Украины. – 2008. – № 8. – C. 56-57.
4. Наказ № 499 МОЗ України від 19.03.2007 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».
5. Овчаренко С.И. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких у лиц пожилого возраста: особенности ингаляционной терапии // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, № 12.
6. Перцева Т.А. Мышечная дисфункция при ХОБЛ: переоценка проблемы, новые возможности терапии // Здоровье Украины. – 2008. – № 3/1. – C. 17.
7. Фещенко Ю.І. Хронічні обструктивні захворювання
легень: проблемні питання // Нова медицина. – 2005. – № 1. – С. 18-20.
8. ATS/ERS Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur. Respir. J. – 2004. – № 23. – Р. 932-946.
9. ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002. – № 166. – Р. 518-624.
10. Aubier M., Wettenger R., Gans S.J. Efficacy of HFA-beclomethasone dipropionate extrafine aerosol (800 mcg/day) versus HFA fluticasone propionate (1000 mcg/day) in patients with asthma // Respir. Med. – 2001. – № 95. – Р. 3.
11. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur. Respir. J. – 2008. – № 31. – Р. 143-178.
12. Black L.F., Hyat R.E. Maximal respiratory pressures: normal values and relationship to age and sex // Am. Rev. Respir. Dis. – 1969. – № 99. – Р. 696-702.
13. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease / The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. – 1997. – № 52 (Suppl. 5.) – Р. 1-28.
14. Fletcher C., Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction // BMJ. – 1977 – № 1. – Р. 1645-1648.
15. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, Updated 2008. GOLD website (http://www.goldcopd.com/).
16. Hurd S. The impact of COPD on lung health worldwide: epidemiology and incidence // Chest. – 2000. – № 117. – Р. 1-4.
17. Lung function testing / Еd. by R. Gosselink, H. Stam // Eur. Respir. Society J. – 2005. – Vol. 31. – 206 р.
18. McEvoy C.E., Niewoehner D.E. Adverse effects of corticosteroid therapy for COPD. A critical review // Chest. – 1997. – № 111. – Р. 732-743.
19. National Heart LaBI. Morbidity & Mortality: 2002 Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases: www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/02_chtbk.
20. Oudijk E.-J.D., Lammers J.-W.J., Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. – 2003. – № 22. – Р. 5-13.
21. Paul Man S.F., Sin D.D. Effects of Corticosteroids on Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2005. – № 2. – Р. 78-82.
22. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E. et al. Lung volumes and forced ventilatory flows // Eur. Respir. J. – 1993. – № 6 (Suppl. 16). – Р. 5-40.
23. Samy S. Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2007. – № 4. – Р. 535-542.
24. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force // Eur. Respir J. – 1995. – № 8. – Р. 1398-1420.
25. Sin D.D., Lacy P., Ernest Y.E. et al. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2004. – № 170. – Р. 760-765.
26. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1995. – № 152. – Р. 77-121.
27. Sutherland E.R., Allmers H., Ayas N.T. et al. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-аnalysis // Thorax. – 2003. – № 58. – Р. 937-941.