Новая стратегия лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний

Немаловажным событием этого года стало проведение 14-18 апреля ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», в рамках которого состоялся симпозиум, осветивший современные проблемы и достижения в лечении пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Форум прошел в рабочей атмосфере благодаря поддержке и участию в организации этого мероприятия фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм».

«Защита органов-мишеней – профилактика осложнений» – таким тезисом открыл симпозиум заведующий кафедрой кардиологии Волгоградской медицинской академии и 1-м кардиологическим отделением Волгоградского областного кардиологического центра, доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Лопатин.
– В настоящее время врачи пришли к пониманию того, что лечение заболеваний направлено не только на уменьшение выраженности симптомов, но и на предупреждение осложнений, улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациента. Такой комплексный подход к терапии артериальной гипертензии (АГ) постепенно привел к возникновению понятия «органопротекция» – защита органов-мишеней, повреждение которых неизбежно возникает в течение этого заболевания. 
Органопротективными мерами для АГ, помимо снижения артериального давления (АД) до целевых значений, являются уменьшение влияния основных проявлений заболевания на сердце, сосуды, почки и воздействие на органы-мишени, прогрессирующее поражение которых в дальнейшем может повлечь за собой осложнение основного заболевания.
Ключевую роль в развитии органных поражений при АГ играет ангиотензин II. Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а ее обратное развитие позволяет улучшить прогноз больных АГ. 
АГ и ГЛЖ имеют общую причину – избыточную хроническую нейрогормональную стимуляцию. Еще одним негативным следствием повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатико-адреналовой системы является сосудистое ремоделирование, которое способствует прогрессированию АГ и ухудшению перфузии органов. В связи с этим лекарственные средства, гипотензивный эффект которых обусловлен подавлением активности РААС, имеют определенные преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов, так как наряду со снижением системного АД они обладают прямым антипролиферативным действием на клетки сердечной мышцы и сосудистой стенки. 
Снижение активности РААС может быть обеспечено либо подавлением синтеза ангиотензина II, либо блокадой АТ₁-рецепторов. В клинических условиях для решения этой задачи применяют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты 
АТ₁-рецепторов (АРА). Каждый из этих способов воздействия на РААС имеет свои достоинства и недостатки.
Известно, что АПФ контролирует образование всего лишь 15-20% ангиотензина II. Альтернативное, независимое от АПФ образование ангиотензина II происходит главным образом в тканях. 
В связи с этим при лечении ИАПФ снижение активности ангиотензина II в крови не исключает отсутствия выраженных изменений его содержания в тканях. Именно активность тканевого ангиотензина II определяет степень его повреждающего действия на органы-мишени. Вместе с тем блокада АПФ не только обеспечивает уменьшение образования ангиотензина II, но и препятствует превращению брадикинина в неактивные пептиды. С предотвращением распада брадикинина связаны основные побочные эффекты ИАПФ – сухой кашель и ангионевротический отек. 
АРА блокируют АТ₁-рецепторы и ослабляют эффекты ангиотензина II вне зависимости от путей его образования. 
В условиях блокады АТ₁-рецепторов ангиотензин II вызывает дополнительную стимуляцию других видов АТ-рецепторов. Так, воздействие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы вызывает вазодилатацию, натрийурез, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, а также пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток. Таким образом, благоприятные фармакологические эффекты АРА складываются из прямого блокирующего влияния на АТ₁-рецепторы и косвенного стимулирующего влияния на АТ₂-рецепторы.
В целом выполненные к настоящему времени сравнительные исследования не выявили существенных различий клинической эффективности АРА и ИАПФ. Препараты обоих классов могут с равным успехом применяться для улучшения прогноза больных с ХСН и контроля АД у пациентов с АГ. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что во всех сравнительных исследованиях отмечена большая безопасность АРА, которые реже, чем ИАПФ, вызывали появление побочных эффектов, служивших основанием для отмены терапии. Наиболее распространенный побочный эффект применения ИАПФ – кашель – у женщин регистрировался чаще, чем у мужчин.
Позиция АРА в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний активно обсуждается. Естественно, препараты этого класса могут выступать как альтернатива ИАПФ в случаях их индивидуальной непереносимости. Есть основания предполагать, что АРА более эффективны и безопасны по сравнению с ИАПФ в терапии АГ у женщин. В европейских рекомендациях 2007 г. по ведению пациентов с АГ отражены клинические ситуации, при которых следует отдавать предпочтение назначению АРА. Это метаболический синдром, пароксизмальная фибрилляция предсердий, перенесенный инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.
Однако основным направлением клинического применения АРА, по-видимому, должна быть органопротекция. Прежде всего следует отметить многообещающие результаты применения препаратов этого класса с целью предупреждения нарушений мозгового кровообращения и прогрессирования хронического билиарного панкреатита (ХБП). Перспективным представляется применение АРА для профилактики сахарного диабета (СД) 2 типа, в особенности для лечения больных с метаболическим синдромом. Специальных клинических исследований заслуживает способность АРА предотвращать негативные последствия острой ишемии и реперфузии миокарда. 
Заведующий кафедрой терапии Московского факультета РГМУ, доктор медицинских наук, профессор Григорий Павлович Арутюнов поддержал предыдущего докладчика. Его сообщение было посвящено нефропротекции как новой цели лечения АГ.
– Микроальбуминурия (МАУ) является клиническим маркером повышенного риска осложнений, в том числе почечных, у больных АГ, СД, а тем более при сочетании этих заболеваний. Именно поэтому по степени снижения МАУ у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития почечных и сердечно-сосудистых осложнений. Основное клиническое значение наличия МАУ заключается в том, что она является независимым фактором риска развития как ХБП, так и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений.
Изменения в почках при АГ происходят под влиянием гемодинамических факторов. На начальных этапах возникает вазодилатация, увеличение капиллярного давления и кровотока. Сохраняющаяся гемодинамическая нагрузка на микроциркуляторное русло обусловливает повреждение капиллярной стенки и ее пролиферацию. В результате происходит утолщение базальной мембраны и, следовательно, полная обструкция капилляров и еще большая вазодилатация в менее поврежденных сосудах. В почке эти гемодинамические эффекты приводят к развитию клубочковой гипертензии и изменению скорости клубочковой фильтрации, за чем следует развитие протеинурии и гломерулосклероза.
В настоящее время хорошо известно, что основным патофизиологическим механизмом развития и прогрессирования ХБП является чрезмерная активация РААС, а именно гиперсекреция вазоактивного и пролиферативного фактора – ангиотензина II. Он оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение его продукции почками и активацию РААС, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге – к гломерулосклерозу. 
Учитывая столь весомую роль РААС в прогрессировании ХБП, с 80-х годов ХХ века в лечении этого осложнения СД используют препараты, угнетающие синтез АТ II, – ИАПФ. Убедительные данные о нефропротективном действии ИАПФ при СД были получены в международных многоцентровых клинических исследованиях ACE-I Trial и EUCLID (СД 1 типа), UKPDS, BENEDICT и MICRO-HOPE (СД 2 типа). Было показано, что стабильное применение ИАПФ в течение нескольких лет позволяет затормозить наступление терминальной стадии хронической почечной недостаточности в 7-8 раз и продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 5-7 лет.
Однако в ряде случаев прогрессирование патологического процесса в почках продолжается достаточно быстрыми темпами, несмотря на длительное применение ИАПФ в терапевтических дозах. Причин неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть несколько, чаще всего – активация альтернативных путей образования ангиотензина II. Кроме того, следует упомянуть полиморфизм гена, кодирующего активность АПФ в крови и тканях. Так, генотип II гена АПФ обусловливает низкую активность фермента в крови, генотип DD – высокую. В исследовании EUCLID, включавшем больных CД 1 типа с ХБП на стадии МАУ, была четко выявлена зависимость антипротеинурического лечения лизиноприлом в дозе 10 мг/cут в течение 2 лет от генотипа АПФ: альбуминурия снижалась на 57% у лиц с генотипом II, на 19% – при наличии смешанного генотипа ID и увеличивалась на 19% при обнаружении генотипа DD. Таким образом, лица, имеющие генотип II, хорошо отвечают на лечение среднетерапевтическими дозами препарата, в то время как пациенты с генотипом DD резистентны к нефропротективному действию ИАПФ (или же им требуется большая доза препарата). Также было установлено, что нефропротективный и антигипертензивный эффекты ИАПФ нивелируются высоким употреблением соли.
Крайне важными фармакокинетическими характеристиками АРА являются их гидро- или липофильность, период полужизни и путь выведения. По всем показателям от других препаратов выгодно отличается телмисартан. Он является наиболее липофильным, свободно проникает в ткани-мишени через липидные слои мембран и эффективно блокирует действие локально-тканевого АТ II.
Телмисартан – единственный препарат из группы АРА, который метаболизируется только в печени и практически совсем не выводится почками. Именно поэтому не происходит кумуляции препарата даже при выраженной патологии почек и не требуется коррекции его дозы при нарушении скорости клубочковой фильтрации. Телмисартан является препаратом с максимальной длительностью действия и периодом полувыведения, составляющим 24 ч. Это свойство препарата позволяет контролировать уровень АД в течение суток при его однократном приеме. 
В исследовании DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril) впервые была поставлена задача сравнить нефропротективную активность препарата телмисартана из группы АРА (в дозе 80 мг/сут) и препарата эналаприла из группы ИАПФ (20 мг/сут) у больных СД 2 типа с МАУ или протеинурией. 
Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией применение телмисартана в дозе 80 мг/сут не уступает по эффективности нефропротекции ИАПФ эналаприлу в дозе 20 мг/сут. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла – значительно реже развивались побочные явления. Также отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности.
Результаты исследования TRENDY показали, что механизм нефропротективного действия телмисартана заключается в улучшении функционального состояния эндотелия почечных сосудов. 
В этом исследовании у больных СД 2 типа с МАУ сравнивали воздействие телмисартана и ИАПФ рамиприла на изменение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экскрецию альбумина с мочой через 9 нед лечения. В обеих группах отмечено снижение сопротивления почечных сосудов, повышение почечного плазмотока и снижение МАУ, однако в группе, получавшей телмисартан, эти положительные изменения были достоверно более выраженными. Возможно, большая эффективность телмисартана по сравнению с рамиприлом в данном исследовании объяснялась его большей липофильностью и, соответственно, лучшим проникновением в ткани и более полной блокадой РААС, повреждающей почечный эндотелий.

Доклад директора Института диабета Эндокринологического научного центра РАМН, доктора медицинских наук, профессора Марины Владимировны Шестаковой был посвящен современным подходам к профилактике и лечению пациентов с метаболическими факторами риска.
– В последнее время мы все чаще встречаемся с проблемой АГ и СД. С одной стороны, больные с АГ, у которых еще нет диабета, имеют в два раза больший риск его развития по сравнению с пациентами с нормальным артериальным давлением. С другой стороны, повышенный уровень глюкозы способствует возникновению атеросклероза и АГ. Следовательно, одно заболевание способствует возникновению другого и наоборот. Но если у пациента наблюдаются и АГ, и диабет, то риск всех осложнений, а также смертности от инфаркта и инсульта увеличивается в несколько раз. Это пациенты с высочайшим риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Более того, польза от гипотензивной терапии у диабетиков значительнее, чем у пациентов без диабета. Новые европейские рекомендации в качестве целевых уровней АД у пациентов с СД указывают цифры 130/80 и ниже. Какие препараты для лечения АГ предпочтительнее при сахарном диабете? 
В основе патофизиологических взаимосвязей АГ и СД лежит активация РААС, которая способствует как повышению АД, так и развитию резистентности тканей к инсулину. Ангиотензин II и инсулин оказывают сходное влияние на сосудистую стенку, ускоряя процесс атеросклероза. Таким образом, существуют теоретические предпосылки для применения средств, подавляющих активность РААС, с целью уменьшения риска развития и прогрессирования СД 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В течение последних лет в лечении АГ появилась новая группа препаратов, эффективно угнетающих активность локальных РААС тканей путем блокады рецепторов к ангиотензину II. В течение всего времени существования нового класса препаратов идут дебаты в отношении преимуществ ИАПФ или АРА у больных с факторами риска ишемической болезни сердца, особенно у больных с метаболическими нарушениями. 
В крупных рандомизированных клинических исследованиях были получены доказательства способности АРА снижать риск возникновения новых случаев СД. В исследовании LIFE количество случаев СД, впервые диагностированного за 4,8 года наблюдения, у больных АГ, получавших АРА, было достоверно (на 25%) меньше, чем у больных, леченных β-блокатором. Сходные результаты были получены и в исследовании VALUE.
В программе CHARM, посвященной изучению клинической эффективности АРА при хронической сердечной недостаточности, суммарный риск развития СД за 37,7 мес наблюдения у больных, получавших кандесартан, был достоверно (на 21%) ниже, чем у принимавших плацебо. 
Наряду с тем что многие эффекты могут рассматриваться как классовые для всех АРА, препараты этого класса различаются по выраженности и продолжительности протективного действия. Подтверждение исключительных свойств телмисартана было получено в ходе контролируемых исследований. Исследование AMADEO показало, что, помимо эффекта от собственно снижения АД, терапия телмисартаном достоверно более значимо снижала протеинурию по сравнению с АРА лосартаном. Таким образом, был доказан нефропротективный потенциал телмисартана у пациентов с СД.
Чем же можно объяснить преимущества отдельных препаратов из группы АРА, в частности телмисартана? В исследованиях у больных СД и лиц с метаболическим синдромом было доказано, что агонистическое влияние на PPARγ-рецепторы приводит к целому ряду положительных изменений: снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и триглицеридов плазмы крови, уменьшению выраженности феномена инсулинорезистентности, повышению содержания в крови антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. Были созданы препараты, способные стимулировать PPARγ-рецепторы. Однако оказалось, что по способности стимулировать PPARγ-рецепторы телмисартан практически не уступает этим препаратам. Остается добавить, что этот дополнительный метаболический эффект телмисартана в клинике проявляется снижением гликемии, концентрации свободного инсулина и гликозилированного гемоглобина в плазме крови, что особенно актуально для пациентов с СД, которых следует относить к категории высокого сердечно-сосудистого риска независимо от исходных значений АД.

Последний доклад был посвящен исследованию ONTARGET – cобытию доказательной кардиологии 2008 г. – и его значению для клинической практики. Национальный координатор программы ONTARGET/TRANSCEND в России, заведующая отделом артериальных гипертензий Российского кардиологического научно-производственного комплекса, профессор Ирина Евгеньевна Чазова рассказала об этом проекте от момента набора первых пациентов до получения результатов.
– Добиться должного снижения АД в настоящее время, когда создано много высокоэффективных антигипертензивных препаратов, возможно у подавляющего большинства пациентов с АГ. Значительно сложнее добиться улучшения качества и продления жизни пациента. Сегодня уже известно, что отдельные классы препаратов или их конкретные представители способны дополнительно защищать органы-мишени и снижать вероятность наступления конечных точек сердечно-сосудистого континуума при сравнимой с другими лекарственными средствами способностью снижать АД. Ни для кого не секрет, что такие свойства характерны для АРА. Это было подтверждено во многих исследованиях, в том числе уже упоминавшихся на данном симпозиуме. Однако самым обсуждаемым учеными всего мира стало исследование ONTARGET. 
В этом исследовании, помимо основной цели – определения частоты наступления первичной конечной точки на фоне монотерапии телмисартаном, рамиприлом или применения их комбинации, – обозначены задачи выявления и сравнения дополнительных эффектов изучаемых препаратов, в том числе не связанных напрямую со снижением АД.
Результаты исследования ONTARGET были представлены 31 марта 2008 г. на 57-й ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов. Результаты ONTARGET показали, что телмисартан обладает и лучшей переносимостью, и протективным действием, сопоставимым с таким золотым стандартом, как рамиприл, в отношении снижения риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в большой группе пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Данные сердечно-сосудистые события были зафиксированы у 16,66% пациентов в группе телмисартана и у 16,46% – рамиприла. В 2000 г. исследование HOPE показало, что сердечно-сосудистый риск у пациентов, получавших терапию рамиприлом, снижался приблизительно на 20% по сравнению с плацебо. Это означало, что в группе пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском было предотвращено каждое пятое серьезное сердечно-сосудистое событие. Аналогичным эффектом обладает и телмисартан. 
Телмисартан переносился достоверно лучше, чем рамиприл. Несмотря на то что пациенты с непереносимостью ингибиторов АПФ были исключены из исследования, 360 пациентов в группе рамиприла были вынуждены прервать лечение из-за возникновения кашля, а в группе телмисартана данный побочный эффект возник только у 93 пациентов. 
25 пациентов прервали лечение в группе рамиприла из-за развития ангионевротического отека, а в группе телмисартана этот побочный эффект был зафиксирован только у 10 человек. 
Уже сейчас мы можем сказать: телмисартан не уступает рамиприлу по эффективности, но превосходит его с точки зрения безопасности и переносимости. Данные исследования ONTARGET также показали, что терапия телмисартаном сопровождается большей приверженностью. Помимо эффективности, переносимость и приверженность также являются важнейшими факторами успешной долгосрочной терапии для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий. 
Преимущества телмисартана, показанные в исследовании ONTARGET и предшествующих исследованиях, могут быть связаны со специфическими фармакологическими свойствами и механизмом действия этого препарата, включая длительный период полувыведения, большой объем распределения, высокое проникновение в клетки и селективную блокаду AT1-рецепторов. 
В настоящее время еще предстоит ответить на вопросы о дополнительных свойствах телмисартана. Для этого предусмотрен анализ случаев развития ХСН, СД, фибрилляции предсердий, ХБП, транзиторных ишемических атак, потребности в инвазивной реваскуляризции миокарда, влияния терапии на когнитивные функции. Кроме того, отдельный субанализ позволит проследить состояние эректильной функции у мужчин, динамику толерантности к глюкозе, суточного профиля АД, процесса ремоделирования ЛЖ, эластичности артерий и активности воспалительного процесса на фоне проводимой терапии, а фармакоэкономический анализ позволит оценить соотношение эффективности и стоимости препаратов.

Подготовил Олег Мазуренко