Новини фундаментальної ендокринології: від експерименту до клінічного впровадження

Незважаючи на складні для нашої країни часи, вітчизняна ендокринологічна наука продовжує рухатися в ногу із часом. Після тривалої перерви популярний національний освітній проєкт «Школа ендокринолога» продовжує свою роботу. 23-25 квітня в онлайн-форматі було проведено друге із п’яти запланованих цьогоріч засідань. Три дні, впродовж яких тривало чергове засідання школи, були насичені інформативними й цікавими доповідями, що містили сучасні дані та практичні рекомендації щодо лікування різноманітних ендокринних порушень. Жваву увагу учасників форуму привернула доповідь віцепрезидента НАМН України, члена-кореспондента НАН України, академіка НАМН України, директора ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктора медичних наук, професора Миколи Дмитровича Тронько, присвячена сучасним напрямам наукових досліджень у сфері ендокринології.

Розпочинаючи свій виступ, спікер підкреслив таке: незважаючи на чималі наукові здобутки, пандемію цукрового діабету (ЦД) ніяк не вдається взяти під контроль. Розповсюдженість захворювання продовжує прогресивно зростати; наслідки складно передбачити. За прогнозами Міжнародної федерації діабету (IDF), до 2045 року загальна кількість хворих на ЦД у світі зросте на 48% і досягне чисельності 692 млн осіб, що матиме катастрофічний вплив на системи охорони здоров’я та економіки країн. Уже сьогодні наслідки діабету приголомшують. За останніми даними, наведеними в атласі IDF, діабет кожні 2 хв спричиняє інсульт, кожні 80 с – ​ішемічну серцеву подію, кожні 10 хв – ​ниркову недостатність, кожні 5 хв – ​ампутацію нижньої кінцівки, кожні 6,5 хв – ​смерть. Нещодавно президент Американської діабетичної асоціації (ADA) доктор Реуш зазначила: «Ми не можемо прийняти цю траєкторію. Ми повинні змінити цю криву».

Безсумнівно, діабет є надзвичайно актуальною та пріоритетною проблемою не лише для медичних працівників, а й суспільства загалом, тому сьогодні науковці докладають чимало зусиль, спрямованих на поглиблене вивчення питань патогенезу та лікування цього захворювання. Наразі основними напрямами наукових випробувань є молекулярні механізми дії гормонів; системи внутрішньоклітинної сигналізації; патогенетичні аспекти ґенезу ЦД та інших ендокринних захворювань; інноваційні технології у лікуванні ЦД.

Перспективи застосування стовбурових клітин за ЦД

Основні розробки в цій тематиці проводяться за 4-ма напрямами:

• удосконалення препаратів інсуліну шляхом створення їхніх аналогів за допомогою генно-інженерної технології;
• удосконалення способів доставки інсуліну завдяки розробці аерозольних форм для введення спеціальними інгаляторами чи розробці пероральних форм, попередньо іммобілізованих у полімерному гідрогелі;
• використання стовбурових клітин як практично необмеженого джерела фізіологічного замінника первинних острівців Лангерганса;
• використання секретому та екзосом стовбурових клітин для лікування діабету.

Стовбурові клітини мають дві унікальні фундаментальні властивості: високий потенціал самовідновлення та диференціювання. Стовбурові клітини, що входять до складу морули, забезпечують формування ембріональних стовбурових клітин, гемопоетичних стовбурових клітин, мезенхімальних стовбурових клітин і мультипотентних дорослих стовбурових клітин-попередників. Мезенхімальні стовбурові клітини можуть бути отримані з різних джерел, включаючи кістковий мозок, молочні зуби, жирову тканину та пуповину. Їхня функція здебільшого пов’язана із секрецією різних розчинних факторів (факторів росту, цитокінів) і позаклітинних везикул, здатних здійснювати терапевтичні ефекти. До зареєстрованих терапевтичних можливостей секретому мезенхімальних стовбурових клітин належать нейропротекція, прискорення загоєння ран, індукція ангіогенезу, пригнічення запалення та запобігання апоптозу клітин.

Клітинні технології у разі ЦД 1 типу

Клітинні технології при ЦД 1 типу включають такі методики, як трансплантація острівців підшлункової залози (Edmonton Protocol); трансплантація стовбурових клітин для регенерації острівців підшлункової залози (трансплантація клітин, спрямовано диференційованих in vivo); використання секретому й екзосом стовбурових клітин; клітинна терапія ускладнень за ЦД 1 типу.

Клітинна терапія ускладнень при ЦД 1 типу широко досліджується, створюючи підґрунтя для її застосування в клінічній практиці. Її перспективними напрямами є ­відновлення серцево-судинної системи, судин сітківки, поліпшення трофіки при нейропатії, реваскуляризація нирок, відновлення нейронів головного мозку та реваскуляризація мікроциркуляторного русла, реваскуляризація при діабетичній стопі.

Зокрема, було показано, що мезенхімальні стовбурові клітини, введені пацієнтам із синдромом діабетичної стопи, здатні мігрувати до травмованих / уражених ділянок, впливати на регенерацію тканин завдяки секреції трофічних факторів і паракринних медіаторів, мають імуносупресивні властивості за рахунок синтезу імуномоделювальних речовин. Доставку мезенхімальних стовбурових клітин до тканин-мішеней можна здійснювати шляхом безпосереднього нанесення на рану, внутрішньом’язової, внутрішньовенної або внутрішньоартеріальної ін’єкції.

Спільними зусиллями фахівці ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка» НАМН України та Медичного факультету Університету штату Індіана провели дослідження з вивчення можливостей застосування автологічних клітин стомально-жирової тканини, отриманих за допомогою системи виділення клітин ICELLATORTM, з метою лікування кричної ішемії кінцівок. Через 6 тиж після введення автологічних клітин стромально-жирової тканини більшість пацієнтів повідомили про зменшення болю за анкетою FS‑36, поліпшення показників фізичного й емоційного стану зі збереженням ефекту до 3 міс. Також спостерігалося покращення васкуляризації на нижніх кінцівках.

Введення одержаних із кісткового мозку стовбурових клітин зумовлює чітке підвищення рівня інсуліну у відповідь на збільшення рівня глікемії.

Введення отриманих із кісткового мозку стовбурових клітин спричиняє чітке підвищення рівня інсуліну, який зростає зі збільшенням рівня глюкози.

Актуальні проблеми клітинної терапії у разі ЦД 1 типу

Клітини-замінники повинні мати здатність синтезувати, накопичувати та виділяти інсулін за потреби (насамперед на зміни рівня глікемії). Їхня проліферативна здатність має бути добре контрольованою для виключення можливої гіперінсулінемічної гіпоглікемії за рахунок збільшення маси β-клітин in vivo. Пересаджені клітини мають уникати деструкції імунною системою реципієнта.

Щитоподібна залоза та радіація

Однією з нагальних проблем сучасної ендокринології є вивчення особливостей розвитку та прогресування онкологічної патології щитоподібної залози (ЩЗ). Сьогодні фахівці ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» разом із колегами із США та Японії вивчають участь мутацій BRAF, RAS, RET, TERT у патогенезі раку ЩЗ. На підставі проведених досліджень було встановлено участь у патогенезі папілярного раку ЩЗ мутацій за трьома сайтами RET (RET/PTC1, RET/PTC2 та RET/PTC3), які зумовлюють активацію RAS-Raf-MAP сигнального каскаду. Водночас мутація RET/PTC1 є характернішою для класичної папілярної форми раку ЩЗ, а RET/PTC3 – ​для солідної форми раку ЩЗ. RET/PTC1 частіше спричиняє розвиток раку у віці 16-30 років, RET/PTC3 – ​у віці до 15 років.

Із 2014 року розпочато велику роботу з визначення повної геномної характеристики радіаційно-індукованого тиреоїдного раку. До банку тканин увійшли 500 зразків папілярних карцином україно-американської когорти пацієнтів (з нашого боку це були пацієнти із Чернігівської, Житомирської, Київської областей та м. Києва, народжених до та після аварії на ЧАЕС). Мета проєкту – ​надати «агностичну» всебічну комплексну геномну характеристику радіаційно-індукованого тиреоїдного раку. Частота мутаційних подій за спонтанного та радіогенного раку ЩЗ значно відрізнялася (табл.)

Згодом планується провести вивчення часової динаміки ризику розвитку раку ЩЗ і впливу модифікувальних факторів у період 13-30 років після опромінення; розробку нових моделей для врахування невизначеностей індивідуальних дозових оцінок при аналізі «доза-ефект»; молекулярно-­біологічні та генетичні дослідження на основі матеріалів проєкту. 

Ендокринні прояви COVID‑19

COVID‑19 та ЩЗ

Інфекція SARS-CoV‑2 уражає та ушкоджує чимало органів і систем людини. У хворих на COVID‑19 також спостерігаються прояви ендокринних розладів, включаючи патологію ЩЗ, що свідчить про можливий причинно-наслідковий зв’язок між цими станами. Також ураження ЩЗ при COVID‑19 пов’язують з високим рівнем експресії у її тканинах мембранних рецепторів ACE2 та TMPRSS2, необхідних для проникнення вірусу SARS-CoV‑2 до клітини. Спричинити запалення ЩЗ можуть аномальні імунні реакції та цитокіновий шторм, пов’язані з COVID‑19. Порушення функції ЩЗ у разі COVID‑19 можуть проявлятися у вигляді тиреотоксикозу чи гіпертиреозу. Тиреотоксикоз за відсутності болю в шиї є час­тим явищем у пацієнтів, госпіталізованих щодо COVID‑19, а також предиктором обтяженого перебігу захворювання.

Також порушення функції ЩЗ при COVID‑19 пов’язують із впливом на вісь «гіпоталамус-гіпофіз-ЩЗ». Це може бути як пряме ушкодження клітин гіпоталамуса й передньої час­тини гіпофіза вірусом SARS-CoV‑2, так і непряме ушкодження внаслідок дії прозапальних цитокінів та медіаторів запалення.

COVID‑19 і ЦД

ЦД є загальноприйнятим фактором ризику, який сприяє не лише підвищенню тяжкості та смертності пацієнтів із COVID‑19, а й пов’язаний з розвитком поліорганної недостатності. Це свідчить про взаємообтяжувальний вплив COVID‑19 і діабету. ЦД і його ускладнення в пацієнтів із COVID‑19 пов’язані з подальшим вивільненням глюкокортикоїдів, катехоламінів і прозапальних цитокінів, які спричиняють потужний вплив на гіперглікемію.

Результати нещодавніх досліджень показали, що довгострокові наслідки COVID‑19 включають не лише низку легеневих і позалегеневих ускладнень, а й сприяють розвитку різноманітних захворювань. Після гострої фази COVID‑19 спостерігається підвищення ризику розвитку діабету та серцево-судинних захворювань, зокрема в осіб віком ≥65 років, а також у пацієнтів із надлишковою масою тіла та ожирінням.

На сьогодні достовірно встановлено, що захворюваність на діабет значно зростає у перші 30 днів після гострої інфекції SARS-CoV‑2. Втім, наразі невідомі молекулярні аспекти такого зв’язку.

Накопичені результати досліджень свідчать про такі механізми, які можуть бути відповідальними за збільшення частоти діабету в пацієнтів із тривалим COVID‑19:

• руйнування екзокринних та ендокринних клітин підшлункової залози, спричинені інфекцією SARS-CoV‑2;
• трансдиференціювання β-клітин підшлункової залози шляхом активації сигнальних шляхів;
• індукування автоімунного ушкодження і стимуляція запалення.

Утім, ці дані потребують подальших досліджень для остаточного їх підтвердження.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (545), 2023 р.