Церебральна хвороба дрібних судин: механізми виникнення, клінічні прояви, діагностика та ведення пацієнтів

Частина 1 Частина 2 Частина 3 

Церебральна хвороба дрібних судин (ЦХДС) — це багатогранний цереброваскулярний синдром, який складається із чітких клінічних, невропатологічних та нейровізуалізаційних знахідок. ЦХДС уражає судини головного мозку малого калібру, в т. ч. артеріоли, капіляри, венули, що спричиняє гостре і хронічне (часто прогресувальне) ушкодження білої та сірої речовини головного мозку [40].

ЦХДС характеризується захворюванням дрібних перфорантних артерій, які визначаються як судини діаметром <50 μм і всі судини всередині паренхіми мозку + судини діаметром <500 мкм у лептоменінгеальному просторі [16]. Дрібні судини відіграють важливу роль у підтримці перфузії церебральної тканини, нервів (vasa nervorum) і власної судинної мережі (vasa vasorum). Водночас малі судини допомагають підтримувати метаболічний попит структур, які вони постачають, а також є основою взаємодії з центральною нервовою системою (ЦНС) через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) [40].

Епідеміологічні дані

ЦХДС – найпоширеніше хронічне та прогресувальне судинне захворювання, що здебільшого відповідає за випадки інсульту, порушення ходи, депресію, когнітивні порушення, деменцію в людей похилого віку. ЦХДС є причиною ≈25% ішемічних інсультів і 45% випадків розвитку деменції. Це найпоширеніша випадкова знахідка при скануванні головного мозку [3].

Рівень поширеності гіперінтенсивності білої речовини пов’язаний з віком, зростає від 50 до 95% в осіб віком від 45 до 80 років. Рівень поширеності церебральних мікрокровотеч становить 24% та поступово зростає з віком від 17,8% у людей віком 60-69 років до 38,3% в осіб віком >80 років. Когнітивна дисфункція, спричинена ЦХДС, становить 36-67% усіх судинних деменцій [37]. ЦХДС зумовлює кожен четвертий лакунарний інсульт [23].

Підвищення обізнаності про захворювання дрібних судин головного мозку як модифікованого фактора ризику може мати потенціал для зниження його неврологічних ускладнень та смертності серед різних груп населення всього світу [40].

Етіопатогенез захворювання

Етіопатогенез ЦХДС включає декілька механізмів. Патологічні процеси, пов’язані з гіпертонічною хворобою та старінням, у судинній стінці спричиняють розвиток ліпогіалінозу і фіброгіалінозу із проліферацією сполучнотканинних волокон, розширенням периваскулярних просторів, що зумовлює втрату еластичності судин. Окрім того, виникає дисфункція ендотелію судин через порушення ГЕБ. Ці зміни спричиняють гіпоперфузію або порушення судинного кровотоку, зміну авторегуляції та порушення проникності судинної стінки [3]. Отже, порушується авторегуляція в залучених дрібних судинах, що зумовлює зниження мозкового кровотоку та хронічну церебральну гіпоперфузію (рис. 1). Оклюзія просвіту артерій спричиняє гостру ішемію, викликаючи лакунарні інсульти [23]. Більшість випадків інсультів є ішемічними (81-89%), а не геморагічними (11-19%) [3, 27], тоді як критичний стеноз і гіпоперфузія із залученням декількох дрібних артеріол у глибокій білій речовині зумовлюють неповну ішемію, яка візуалізується як гіперінтенсивність білої речовини на нейровізуалізації (лейкоареоз).

Рис. 1. Мережі дрібних судин головного мозку, в т. ч. піальні та проникальні артерії, артеріоли, капіляри. Маркерами нейровізуалізації ЦХДС на МРТ є лейкоареоз, церебральні мікрокрововиливи, лакуни, розширені периваскулярні простори, мікроінфаркти, церебральна атрофія (модифіковано згідно з Yang Q. et al., 2022) [51]

Два патофізіологічні шляхи часто можуть перекриватися, тому лакуни й ураження білої речовини часто співіснують в одного і того самого пацієнта [27].

Основні патогенетичні механізми виникнення ЦХДС представлено на рисунку 2.

Рис. 2. Узагальнення потенційних механізмів патогенезу мікроциркуляторних порушень, асоційованих із ЦХДС (модифіковано згідно з Yang Q. et al., 2022) [51]

Біла речовина є найуразливішою ділянкою гіпоксії/гіпоперфузії унаслідок ефекту водорозділу, що сприяє розвитку лейкоареозу. Лейкоареоз виникає унаслідок порушення роботи дрібних кровоносних судин, розпаду ГЕБ, розвитку мікроінфарктів у білій речовині, гліальної активації, втрати олігодендроцитів, а також демієлінізації, спричиненої хронічною дифузною гіпоперфузією або зниженням церебрального кровотоку [27].

Старіння імунної системи та запальна відповідь із залученням цереброваскулярної системи також складають основу цього захворювання. Імунодефіцит виникає через погіршення роботи імунних органів, спричинене клітинним старінням, яке завдає літнім людям більшої уразливості. Кореляція між старінням імунної системи та хронічним тліючим запаленням є фундаментальною щодо патогенезу вікової ЦХДС. Вироблення медіаторів запалення, спричинене запаленням, сприяє старінню клітин і зниженню адаптивної імунної відповіді. І навпаки, виснаження адаптивних імунних механізмів сприяє стимуляції вродженої імунної системи та виробленню медіаторів запалення, що зумовлює хронічне запалення з його відповідними наслідками [7].

Класифікація ЦХДС

Двома найпоширенішими патологіями, що лежать в основі ЦХДС, є артеріолосклероз, спричинений старінням, гіпертонією, іншими судинними факторами ризику, та церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦAA), зумовлена відкладенням β-амілоїду в судинах. Інші (рідші) причини ЦХДС включають моногенні захворювання, як-от церебральна автосомно-домінантна артеріопатія з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією (CADASIL), венозні колагенози (ВК), пострадіаційну ангіопатію [30].

Європейська експертна група класифікує ЦХДС (за етіологією) на 6 основних типів:

•  тип 1 – артеріолосклероз (або пов’язана з віком і судинними факторами ризику ЦХДС);
•  тип 2 – ЦАА (спорадична, спадкова);
•  тип 3 – спадкова чи генетична ЦХДС: відмінна від ЦАА, наприклад, CADASIL, CARASIL, MELAS, хвороба Фабрі (ХФ), ЦХДС через мутації COL4A1 тощо;
•  тип 4 – запальна й імуноопосередкована ЦХДС: системний церебральний ­васкуліт, який виникає на тлі гранулематозу Вегенера, синдрому Черджа – Стросса, пурпури Шенлейна – Геноха, синдрому Шегрена, а також інфекційний васкуліт ЦНС;
•  тип 5 – ВК;
•  тип 6 – інші ЦХДС (наприклад, пострадіаційна ангіопатія та неамілоїдна дегенерація мікросудин за хвороби Альцгеймера) [16, 27].

Клініка

ЦХДС залишається клінічно мовчазною патологією протягом тривалого часу та не впливає на стан хворих, проявляючись у разі випадково виявлених змін на МРТ [3]. 

Розташування, ступінь і кількість уражень є вирішальними факторами наявності чи тяжкості стану пацієнта із симптомами ЦХДС [37]. 

Клінічні прояви ЦХДС відрізняються залежно від причини захворювання, а також ділянки головного мозку, яка постраждала. В пацієнтів можуть з’явитися раптові симптоми інсульту, прогресувальне когнітивне погіршення, деменція, порушення ходи, дисфункції сфінктера та психічні розлади у вигляді апатії, лабільності настрою, депресії, тривоги. Серед інших клінічних проявів можуть спостерігатися розлади сну, запаморочення, шум у вухах. В окремих хворих можуть виявлятися порушення сечовипускання у вигляді ніктурії, нетримання сечі, часте сечовипускання й імперативні позиви. Порушення ходи, що характеризується порушенням локомоції, рівноваги з уповільненням ходи, є ще одним поширеним проявом ЦХДС. Ураження білої речовини (лейкоареоз) і лакунарні інфаркти незалежно пов’язані з декількома параметрами ходи, включаючи зменшення швидкості ходи, коротшу довжину кроку, зменшення темпу ходи [27, 30]. 

За класифікацією Oxfordshire Community Stroke Project, лакунарний інсульт перебігає у формі 1 із 5 синдромів (табл. 1). У більшості випадків (≈50-70%) він розпочинається як чистий моторний інсульт – ізольований, руховий парез. Інші клінічні прояви: чистий сенсорний інсульт, сенсомоторний інсульт, атактичний геміпарез і синдром дизартрії – незграбної руки [3]. 

Ушкодження білої речовини головного мозку зумовлює екстрапірамідний синдром із домінуванням порушення пози та ходи, раннє і симетричне залучення нижніх кінцівок, легке тремтіння кінцівок, псевдобульбарний синдром, дисфункцію сфінктерів, а також симптоми депресії [3]. 

Асоційовані захворювання із ЦХДС визначають із церебральним, а також нецереб­ральним компонентом. Захворювання із церебральним компонентом включають хворобу Альцгеймера та Паркінсона, які мають тісний зв’язок із ЦХДС. Захворювання з нецеребральним компонентом включають субклінічний гіпотиреоз, вірусний гепатит С та оклюзію гілок артерії сітківки, які мають прямий чи ­опосередкований зв’язок із ­патологією і  ­проявом ЦХДС. Також установлено асоціацію ЦХДС із когнітивним зниженням, деменцією та депресією. Зв’язок між ЦХДС та епілепсією недостатньо досліджений. Деякі випробування свідчать про те, що ЦХДС і гіпертонія можуть підвищувати ризик розвитку епілепсії. Порушення ходи та рівноваги значно переважають у літніх людей, що підвищує ризик падінь і смертності. Порушення ходи вважається другим за поширеністю наслідком ЦХДС після когнітивних порушень [5]. 

Окрім лакунарних ішемічних інсультів за ЦХДС можуть зустрічатися нетравматичні внутрішньомозкові крововиливи (ВМК), структура яких складає 15-20% усіх інсультів, пов’язаних із високим ризиком смерті, функціональних порушень та деменції. За допомогою окремих досліджень виявлено, що ЦХДС (хоча й рідше, ніж у пацієнтів похилого віку) є частою причиною ВМК у дорослих молодого віку, що становить >25% випадків ВМК [38]. 

Найчастіші клінічні прояви ЦХДС – когнітивні порушення та деменція, які складають майже 45% усіх судинних деменцій [3].

Когнітивні порушення охоплюють множинні порушення когнітивної сфери, як-от пам’ять, виконавчі функції, увага, мова, зорова просторова функція тощо. Легкі когнітивні порушення належать до прогресувального погіршення пам’яті чи інших когнітивних здібностей і функцій, які не впливають на здатність повсякденного життя, не відповідають діагностичним критеріям деменції. Деменція – це синдром, де когнітивне порушення спричинило значне зниження функціональної здатності в повсякденному житті, навчання, роботи, соціальної взаємодії [37].

Діагностика

ЦХДС зазвичай добре визначається на таких візуалізаційних дослідженнях, як МРТ і КТ, але МРТ має більшу чутливість та ­специфічність. Надійна радіологічна оцінка можлива лише при використанні щонайменше 1,5 Тл для МРТ, включаючи такі послідовності, як FLAIR, T2 або SWI, T1 і DWI [3]. 

Звичайні КТ і МРТ не можуть відмежувати невеликі гострі інфаркти в ділянці лейкоареозу, тому певні послідовності, як-от дифузійно-­зважені зображення (DWI), часто необхідно використовувати в діагностиці цих станів. Послідовність «інверсія – відновлення» (FLAIR) із послабленим сигналом від рідини усуває сигнал від води та ліквору, може бути ще кориснішою і зазвичай використовується, оскільки допомагає охарактеризувати лакунарні інфаркти, відрізнити ураження білої речовини від розширення периваскулярних просторів Вірхова – Робіна, що спостерігаються в літньому віці. Форма T2 зваженого зображення з використанням градієнтних ехопослідовностей є дуже чутливою для виявлення мікрокровотеч [16].

Номенклатура та радіологічні фенотипи ЦХДС були опубліковані в 2013 році на основі єдиної позиції Центрів передового досвіду з нейродегенерації. Протокол STRIVE (STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging) установлює стандарти діагностики й оцінює індивідуальні рентгенологічні фенотипи ЦХДС та їхні клінічні наслідки (табл. 2, рис. 3, 4) [46]. 

Ураження білої речовини на МРТ спостерігаються як дифузні ділянки білого кольору розрідженої мозкової тканини, що отримали назву «лейкоареоз» (походить від грецьких слів leuko, що означає «білий», araios – «розріджений»). Лейкоареоз – це зливні вогнища мікроінфарктів та енцефаломаляції, що виникає на кордоні каротидного і вертебробазилярного басейнів унаслідок хронічної ішемії, мікроангіопатії.

Рис. 3. Ключові ураження ЦХДС, які зазвичай спостерігаються на МРТ головного мозку

Примітки: DWI (дуже чутливий до гострої ішемії) показує невеликий гострий підкірковий (лакунарний) інфаркт (яскрава біла ділянка) в білій речовині, що прилягає до правого бічного шлуночка; зображення FLAIR демонструє дифузну гіперінтенсивність білої речовини чи лейкоареоз (жовті стрілки); Т1-зважене зображення показує декілька лакун у базальних гангліях (жовті стрілки); послідовність градієнтного ехо (SWI; чутлива до крові) демонструє численні мікрокрововиливи (зелені стрілки); Т2-зважене зображення демонструє численні розширені периваскулярні простори (маленькі білі крапки та лінії) (згідно з Wardlaw J.M. et al., 2022) [50].

Рис. 4. КТ-зміни при ЦХДС у вигляді зливних гіподенсних перивентрикулярних ділянок (жовті стрілки), множинних лакун (червоні стрілки), атрофії речовини мозку в хворого віком 54 роки (із множинними судинними факторами ризику: гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння ІІІ ступеня, дисліпідемія), де єдиним клінічним проявом була деменція (власне спостереження)

На КТ зміни білої речовини, пов’язані з ЦХДС, виглядають як гіподенсні ділянки, які ніколи не наближаються до щільності ліквору, оскільки це може свідчити про повне руйнування тканин. Патологічно такі ділянки характеризуються здебільшого втратою мієліну й аксонів [16].

Далі буде.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (546), 2023 р.