Астма-фенотипы в детском возрасте

До настоящего времени бронхиальная астма (БА) остается одним из самых распространенных хронических респираторных заболеваний детского возраста [1, 2]. За последние десятилетия существенно изменились представления об особенностях формирования, этиопатогенезе, классификации и подходах к терапии БА у детей. Большой вклад в изучение этой проблемы в Украине, особенно у детей первых лет жизни как наиболее сложной категории детей в плане верификации диагноза, внесли исследования, проведенные профессорами О.И. Ласицей, Е.Н. Охотниковой (Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика) [1-3].

Несмотря на широкомасштабные скоординированные углубленные исследования, посвященные проблеме БА, до настоящего времени остаются нерешенными не только отдельные аспекты, но и концептуальные вопросы, как с практической, так и с теоретической точки зрения. Среди основных дискуссионных проблем (гигиеническая гипотеза развития атопических заболеваний, воспалительная концепция патогенеза БА, роль инфекции в реализации атопии и БА, подходы к антимикробной терапии) обсуждаются вопросы дифференциации так называемых астма-фенотипов детского возраста, что определяет особенности ее течения и индивидуальные подходы к лечению.
Результаты ряда проведенных когортных исследований создали основу для значительной части наших знаний о детской астме [5-8, 15].
С современных позиций БА является комплексным заболеванием и может проявляться в различных клинических формах. Во-первых, БА может проявляться рядом фенотипов в зависимости от возраста ребенка, и при этом течение БА нестабильное, с обострениями и ремиссиями, симптомы могут манифестировать в любом возрасте у детей прежде здоровых, а также проявляются на протяжении всей жизни больного. Во-вторых, это заболевание является комплексным с этиологической точки зрения. Многие гены определяют его промежуточные фенотипы, включая аспекты реакции как респираторной, так и иммунной систем, лежащие в основе симптомов астмы и тяжести ее течения. Кроме того, эти гены взаимодействуют с факторами окружающей среды, при этом некоторые формы наследственной предрасположенности реализуются только при определенных условиях.
Многофакторность, а также особенности течения БА, связанные с возрастными аспектами, затрудняют раннюю диагностику заболевания.
Так, диагностика БА у детей в возрасте 5 лет и младше представляет собой чрезвычайно сложную задачу. Причиной этого служит широкая распространенность эпизодов кашля и свистящих хрипов в грудной клетке у детей даже в отсутствие БА, особенно в возрасте до 3 лет. Однако под маской бронхообструктивного синдрома у 20-40% детей раннего возраста может протекать БА [3, 4].

Фенотипы свистящего дыхания
(wheezing) в детском возрасте
Учитывая, что wheezing, встречающийся в детском возрасте, не является однородным и отражает различные обструктивные состояния с разным риском и прогнозами, в настоящее время у детей описаны три wheezing-фенотипа: транзиторный, персистирующий и wheezing с поздним началом [5-10, 12, 15].
Выделение данных фенотипов было основано на ряде проведенных пролонгированных когортных исследований.
Одним из таких исследований является Tucson Children’s Respiratory Study (CRS). Начатое в 1980 г., CRS было разработано с целью определения риска острых и хронических респираторных симптомов [8]. С течением времени эта работа превратилась в комплексное исследование физиологических, иммунологических, генетических факторов, а также факторов окружающей среды, влияющих на риск развития астмы в детстве и юности. Более 1 тыс. новорожденных были включены в проект с момента рождения в период 1980-1984 гг., специального отбора детей не проводили. Этих детей и членов их семей наблюдали в течение первых 16 лет их жизни. В первые годы исследование фокусировалось на характеристике заболеваний нижних отделов респираторного тракта и оценке респираторных симптомов и диагнозов с помощью часто используемых вопросников. Более углубленные исследования, состоящие из анализа результатов функции внешнего дыхания, кожных аллергологических прик-тестов и получения проб крови для оценки иммунного статуса, проводили в возрасте 6, 11 и 16 лет.
Исследование CRS внесло существенный вклад в понимание особенностей астмы детского возраста, включая многочисленные аспекты естественного течения заболевания, факторов риска, корреляционных связей и механизмов развития заболевания.
Начальным импульсом для проведения исследования CRS было наблюдение, благодаря которому выяснилось, что заболевания нижних дыхательных путей (ЗНДП) способствуют повышению риска последующего развития астмы. В ранних ретроспективных исследованиях было выявлено, что у взрослых и детей старшего возраста, имеющих хронические респираторные симптомы, более часто отмечались ЗНДП в раннем периоде жизни, чем у лиц, не имеющих данных симптомов. Кроме того, у детей с документированными ЗНДП отмечались нарушения функции легких; в ряде наблюдений было отмечено сохранение этих нарушений в течение ряда лет после эпизодов ЗНДП. Подобные наблюдения обычно рассматриваются как подтверждение того, что ЗНДП повреждают растущие легкие. Однако возможно также и то, что дети, у которых развиваются ЗНДП, уже имеют признаки предрасположенности как к этим заболеваниям, так и к хроническим симптомам со стороны респираторного тракта вследствие их физиологических или иммунологических особенностей, существующих еще до развития ЗНДП.
Одна из существующих моделей, объясняющая взаимосвязь инфекции и атопии в реализации БА представлена на рисунке 1 [14]. Согласно этой гипотезе у детей с высоким риском формирования БА имеет место генетический дефект, ассоциированный с поздним постнатальным созреванием Тh1 типа иммунного ответа (уменьшение выработки гамма-интерферона, интерлейкина-12), что ведет к повышению восприимчивости одновременно как к атопической сенсибилизации, так и к тяжелым повторным респираторным вирусным инфекциям, возбудители которых обладают тропностью к нижним дыхательным путям, результатом чего является персистенция воспаления с развитием ремоделирования дыхательных путей и гиперреактивности бронхов.
С целью изучения этих взаимоотношений в рамках лонгитудинального когортного исследования CRS все дети были разделены на 4 группы в зависимости от того, отмечались ли у них эпизоды свистящего дыхания на фоне ЗНДП в течение первых 3 лет и наличие эпизодов свистящего дыхания в возрасте 6 лет. У детей с транзиторными эпизодами свистящего дыхания в раннем возрасте (19,9% от популяции) отмечались эпизоды свистящего дыхания только во время ЗНДП в раннем возрасте, в то время как в группе детей с персистирующим визингом свистящее дыхание отмечалось как в возрасте до 3, так и 6 лет («персистирующие свистельщики» – 13,7%). Таким образом, из детей, у которых свистящее дыхание отмечалось в первые 3 года жизни, менее чем у половины (40%) были подобные эпизоды в
6-летнем возрасте. Кроме того, у 15% популяции свистящее дыхание отмечалось в возрасте 6 лет, но подобные симптомы в первые 3 года отсутствовали («поздние свистельщики»). У оставшихся 51,5% детей не было эпизодов свистящего дыхания во все указанные возрастные периоды.
Идентификация факторов риска для групп транзиторного и персистирующего свистящего дыхания дала возможность понять взаимоотношения между острым ЗНДП и последующим развитием хронических респираторных симптомов. В сравнении с детьми, у которых никогда не было эпизодов свистящего дыхания, у детей с ранним началом эпизодического визинга отмечались более низкие показатели максимального экспираторного потока на уровне функциональной остаточной емкости легких (FRC) в течение первых нескольких месяцев жизни еще до развития каких-либо респираторных заболеваний. Группа детей с транзиторным визингом не отличалась от детей, у которых никогда не регистрировались свистящие хрипы, по показателям общего сывороточного IgЕ при рождении, в возрасте 9 месяцев или 6 лет, по частоте экземы в раннем детском возрасте или атопии в
6-летнем возрасте, а также по частоте встречаемости наследственной отягощенности по БА. Наиболее значимой характеристикой «персистирующих свистельщиков» явилось наличие аллергических проявлений. В этой группе отмечались более высокие значения общего IgЕ в возрасте 1 года и 6 лет, в 6-летнем возрасте более часто встречались положительные результаты кожного аллергологического тестирования. Кроме того, у детей этой группы чаще отмечалась наследственная отягощенность по астме и наличие экземы в раннем возрасте. Не выявлено отличий по сравнению с группой детей, не имеющих визинга, в отношении показателей функции легких в период раннего возраста. Проведенный анализ позволил предположить, что в большинстве случаев свистящего дыхания в раннем периоде жизни (большая часть этих детей относится к группе «транзиторных свистельщиков») выявленные после ЗНДП изменения функции легких могут быть частично обусловлены пресуществующим ее снижением. Кроме того, это нарушение функции легких, существующее в раннем возрасте, не обязательно предрасполагает к наличию хронических респираторных симптомов в будущем; возможен исход и с нормальным дальнейшим созреванием и ростом легких. Естественно, гетерогенность фенотипов свистящего дыхания первых лет жизни не заканчивается в возрасте 6 лет, а продолжает развиваться с течением времени. С целью дальнейшей дифференциации типов свистящего дыхания в течение первых 10 лет жизни были проанализированы данные CRS по вариабельности результатов пикфлоуметрии и реактивности бронхов к метахолину в возрасте 11 лет, а также результатов кожного аллергологического тестирования. Реактивность бронхов к метахолину в высокой степени коррелировала с наличием свистящего дыхания в возрасте 6 и 11 лет, а также с уровнем общего сывороточного IgЕ и положительными результатами прик-теста в том же возрасте.
Однако вариабельность показателей пикфлоуметрии не коррелировала с наличием маркеров атопии, а оказалась связанной с наличием свистящего дыхания у детей в возрасте 6 лет (как при наличии проявлений атопии, так и без таковых). Как и ожидалось, анализ результатов не выявил взаимосвязи между тем или иным показателем лабильности дыхательных путей и наличием транзиторных эпизодов свистящего дыхания в раннем возрасте. Это является дополнительным аргументом в пользу интерпретации этой формы свистящего дыхания в ее связи с пресуществующим снижением функции легких. Благодаря анализу этих примеров было выявлено, что с течением времени превалирование разных типов свистящего дыхания в детском возрасте изменяется. Транзиторный визинг доминирует в раннем периоде жизни и не связан с наличием лабильности дыхательных путей. Неатопический визинг, как наиболее часто встречающийся в дошкольном и младшем школьном возрасте, ассоциирован с наличием вариабельности результатов пикфлоуметрии, а не с наличием реактивности бронхов к метахолину. Наконец, наличие IgЕ-опосредованного свистящего дыхания/астмы ассоциируется с наличием персистирующего свистящего дыхания во все периоды жизни, реактивностью бронхов к метахолину, вариабельностью результатов пикфлоуметрии и наличием маркеров атопии.
Согласно данному и ряду других исследований в настоящее время выделяют wheezing-фенотипы в зависимости от течения (транзиторный, персистирующий, визинг с поздним началом) или от этиологического фактора (вирусный эпизодический wheezing, персистирующий wheezing, индуцированный различными триггерами (атопическая и неатопическая БА) и wheezing, связанный с особенностями развития эпигенетики легких) [5-7, 9]. Распространенность данных фенотипов зависит от возраста (рис. 2).
Клиническими особенностями течения wheezing-фенотипов являются:
· Транзиторный wheezing, который дети часто «перерастают» в первые три года жизни. Такие хрипы нередко бывают связаны с недоношенностью детей и/или низкими исходными показателями функции легких по сравнению с аналогичными показателями у их сверстников, курением родителей. Кроме того, у большинства детей наличие свистящих хрипов до 6-летнего возраста в большей степени отражает малый диаметр дыхательных путей или является индикатором сильного воспалительного ответа (инфекция индуцирует более интенсивное воспаление по сравнению с воздействием аллергенов) [9, 12 ].
· Персистирующий wheezing (вирус-ассоциированный, атопическая БА). У детей с ранним началом (в возрасте до 3 лет) обычно отмечаются повторяющиеся эпизоды свистящих хрипов, связанные только с острыми респираторными вирусными инфекциями (вирус-ассоциированный), причем у детей отсутствуют wheezing-симптомы вне вирусной инфекции, признаки атопии и нет семейного анамнеза атопии. Причиной эпизодов появления свистящих хрипов у детей до 2 лет обычно является респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, тогда как у детей 2-5 лет преобладающей причиной являются другие вирусы.
Появление симптомов в неонатальном периоде (в сочетании с недостаточной прибавкой веса), хрипы, связанные с рвотой, признаками очагового поражения легких или сердечно-сосудистой патологии указывают на возможность другого заболевания и необходимость дальнейшего обследования.
С клинической точки зрения, у детей дошкольного возраста с персистирующими свистящими хрипами важно отличить атопическую бронхиальную астму. Такие дети имеют персистирующие симптомы (кашель, свистящие хрипы, затрудненное дыхание) вне эпизодов респираторной инфекции. Типичной особенностью таких пациентов является атопия в анамнезе (часто проявляющаяся как экзема) и характерная для БА патология верхних дыхательных путей (аллергический ринит). О высокой вероятности диагноза «бронхиальная астма» свидетельствует наличие следующих симптомов: частые эпизоды свистящих хрипов (более одного в месяц), кашель или хрипы, вызванные физической нагрузкой, кашель по ночам в отсутствие вирусной инфекции, отсутствие сезонных изменений хрипов, а также сохранение симптомов в возрасте старше 3 лет. Было показано [8], что простой клинический индекс, в основе которого лежит наличие свистящих хрипов в возрасте до 3 лет в сочетании с одним большим фактором риска (БА или экзема у родителей) или двумя из трех малых факторов риска (эозинофилия, свистящие хрипы в отсутствие простудного заболевания, аллергический ринит), позволяет оценить риск БА в старшем возрасте.
Различия между вирус-ассоциированными свистящими хрипами и атопической БА включают и различные эпидемиологические факторы риска, патогенетические аспекты гиперреактивности бронхов, эндобронхиального воспаления, иммунологические данные [6].
Одним из важных дифференциальных признаков является ответ детей с различными фенотипами на лечение. Выраженное клиническое улучшение на фоне терапии бронхолитиками короткого действия и ингаляционными кортикостероидами (ИГКС) и ухудшение после ее прекращения говорит в пользу диагноза «бронхиальная астма». Однако в настоящее время, с точки зрения доказательной медицины, нет одобрительных рекомендаций об использовании низких доз ИГКС в профилактике и лечении вирус-ассоциированного визинга у детей [6]. Лечение детей из групп риска ИГКС не сопровождалось уменьшением частоты развития БА.
· Позднее начало wheezing-астмы. Этот фенотип характеризуется поздним (после 3 лет) началом, отсутствием атопии (отрицательные прик-тесты, нормальный уровень общего и специфических IgE), редким наличием сопутствующей аллергической патологии.
Выделение атопического и неатопического фенотипа БА соответствует предыдущей терминологии («intrinsic asthma» и «extrinsic asthma») и часто основано на наличии или отсутствии атопии у данных пациентов [9]. Ряд исследований [6] демонстрирует общие и различные иммунологические маркеры, лабильность дыхательных путей, эпидемиологические и клинические особенности астма-фенотипов. Пересматривается и строгая воспалительная концепция патогенеза БА, предусматривающая сочетание атопии, хронического воспаления и гиперреактивности бронхов. Один из тезисов, широко обсуждаемых в современной литературе, звучит так: «Астма – это больше чем воспалительное заболевание» и «само по себе воспаление не может полностью объяснить патофизиологию этого комплексного заболевания» [13]. Согласно этой концепции первичным является повреждение эпителия дыхательных путей, в результате не только цитотоксического действия провоспалительных цитокинов эффекторных клеток, обусловленное Тh-2 типом иммунного ответа, но и доказанной роли апоптоза, связанного с генетическими механизмами, что и определяет различные фенотипы заболевания. На рисунке 3 представлена схема взаимосвязи между воспалением и эпителиально-мезенхимальным компонентом в патогенезе персистирующей астмы.
В последние годы возрос интерес к изучению особенностей течения астма-фенотипов как у взрослых, так и детей, что определяет необходимость дифференцированного подхода к лечению и профилактике у таких пациентов.
Проведенные в нашем институте исследования по изучению клинико-патогенетических фенотипов БА у 245 детей школьного возраста показали, что несмотря на преобладание в детском возрасте атопической формы бронхиальной астмы (АБА) (65,3% по данным нашего исследования), у 34,7% обследованных детей диагностирована неатопическая БА (НАБА). Особенностями АБА были: у 2/3 детей АБА регистрировалась в возрасте 6-8 лет и характеризовалась высокими уровнями общего (более 2 сигм отклонения) и специфических IgЕ к аллергенам домашней пыли, клещам D. farinae, D. pteronissimus, пыльцевым аллергенам (2 и 3 степень реакции), ранним началом (до года) заболевания, наличием БА или другого атопического заболевания в семье, преимущественно легким персистирующим течением заболевания (у 84,4% детей); у 76,3% детей АБА сочеталась с аллергическим ринитом, у 6,5% – с атопическим дерматитом и у 31,8% – с гастроэзофагеальным рефлюксом, у 15,9% определялся повышенный индекс массы тела, преимущественно наличием аллергениндуцированных обострений с пиком сезонных колебаний в апреле, мае и июне.
НАБА регистрировалась преимущественно у детей старше 10 лет. Клинико-анамнестическими особенностями НАБА были: неотягощенный семейный анамнез, курение родителей и 1/3 мальчиков пубертатного возраста, перенесенная тяжелая пневмония в раннем возрасте и частые респираторные инфекции в последние 2 года, позднее начало заболевания, преимущественно среднетяжелое и тяжелое течение БА с пиком обострений в осенне-зимний период года, наличие сопутствующих хронических очагов инфекции (хронический аденотонзиллит, риносинусит), более выраженная гиперчувствительность бронхов к ацетилхолину и физической нагрузке по сравнению с детьми с АБА.
Атопический и неатопический астма-фенотипы отличались и разной направленностью воспалительного профиля цитограмм индуцированной мокроты. Так, у детей с АБА характерным был эозинофильный тип цитограмм, в то время как у детей с НАБА – нейтрофильный, что характеризует участие различных эффекторных клеток в воспалительном процессе при разных фенотипах БА.
Кроме того, у детей с НАБА имел место респираторный дисбиоз как верхних, так и нижних дыхательных путей, о чем свидетельствовало наличие колонизации условно-патогенной и патогенной микрофлорой.
Проведенные нами исследования продемонстрировали особенности течения разных фенотипов БА у детей, что позволило определить характерные триггеры, факторы риска их формирования и возможности дифференцированной терапии и профилактики.
Таким образом, имеющиеся в настоящее время знания о детской астме позволяют утверждать, что астма – это комплексное заболевание, включающее различные фенотипы (атопический и неатопический); БА у детей может протекать под маской различных wheezing-фенотипов, что определяется возрастом ребенка. Знание особенностей течения БА и рецидивирующего wheezing-синдрома в детском возрасте позволит в ранние сроки верифицировать диагноз и своевременно назначить адекватную терапию.

Литература
1. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача. – К.:ЗАТ «Атлант», 2001. – 263 с.
2. Ласица О.И., Охотникова Е.Н. Современные аспекты этиопатогенеза, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста /Метод. рекомендации – К., 2000 – 31с.
3. Охотникова Е.Н. Основные этапы формирования бронхиальной астмы у детей первых лет жизни // Ліки України. – 2000. – № 4. – с. 23-26.
4. Огородова Л.М., Петровская Ю.А., Петровский Ф.И. Новый взгляд на проблему детской атсмы: течение заболевания, функции легких и роль ранней фармакотерапии // Пульмонология – 2003. – №3. – С. 105-109.
5. Anne L. Wright Анализ эпидемиологических исследований: факты и артефакты // Аллергология. – 2003. – № 2.
6. Claudia E. Kuebni Phenotype specific treatment of obstructive airways disease in infancy and childhood: new recommendation of the Swiss Paediatric Pulmonology Group // Swiss Med Wkly/ – 2005; 135:95–100.
7. Stein R.T., Martinez F.D. Asthma phenotype in choldhood lesson from an epidemiological approach // Pediatr.Respir.Rev/ – 20004 – Vol. 5, № 2б. – Р. 155-161.
8. Taussig L.M., Wright A.L., Holberg Нalonen M., Morgan W.J., Martinez F.D. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. // J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 661-75.
9. Collen F. Kelley, David M. Mannino, David M. Savage-Brown, Fernando Holguin Asthma Phenotypes, Risk Factors, and Measure of Severety in National Sample of US Children// Pediatrics. – 2005. – Vol.115/ – № 3 . – Р. 726-731.
10. Lower L.A., Sipson A., Woodcocs A., et al. Wheeze Phenotypes and Lung Function in Preschool Children // Am J Respir Crit Care Med . – 2005; 171: 231–237.
11. W.H. Oddy, N.H. de Klerk, P.D. Sly, P.G. Holt The effect of respiratory infections, atopy, and breastfeeding on childhood asthma // Eur Respir J – 2002; 19:899–905.
12. A. Douglass, R.E. O’Hehir What Determines Asthma Phenotype? // Am J Respir Crit Care Med . – 2000. – Vol 161, № 3. – P. 211-214.
13. S.T. Holgate Lesson learnt from epidemic of asthma // QJ Med 2004; 97: 247-257.
14. P.G. Holt, P.D. Sly Interactions between respiratory tact infections and atopy in the aetiology of ashma // Eur Respir J – 2002; 19: 538-545.
15. Respiratory Diseases in Infants and Children // Eur Respir Mon, 2006.