Макролиды в современной педиатрической практике

Проблема антибиотикотерапии у детей стала одним из наиболее обсуждаемых вопросов, нашедших свое отражение в выступлениях ведущих отечественных педиатров, которые прозвучали в рамках состоявшейся 20-22 ноября 2008 г. в Харькове X Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии». Очевидно, что такое внимание ученых к данной тематике закономерно, ведь антибиотики являются одними из наиболее широко применяемых в педиатрической практике лекарственных препаратов. При этом незаменимым и высокоэффективным оружием в борьбе с инфекционными заболеваниями они становятся только в умелых руках клинициста – при условии грамотного выбора препарата, назначения его в адекватной дозе и соблюдения необходимой продолжительности терапии. О современных подходах к применению у детей высокоэффективных и безопасных антибиотиков из группы макролидов участникам юбилейных Сидельниковских чтений рассказал заведующий кафедрой педиатрии № 2 и медицинской генетики Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Александр Петрович Волосовец.

– Родоначальником макролидных антибиотиков является эритромицин. Он был выделен из грибка Streptomyces erythreus в 1952 г. американским микробиологом, лауреатом Нобелевской премии Соломоном Ваксманом. Спустя три года были открыты спирамицин и олеандомицин. В 70-80-х гг. прошлого столетия были открыты такие внутриклеточные патогены, как микоплазмы и хламидии, что закономерно привело к «ренессансу» макролидных антибиотиков, их широкому применению в клинической практике, а также к поиску новых перспективных молекул этого класса. Усилия ученых очень скоро увенчались успехом, и в 1980 г. был синтезирован принципиально новый представитель класса макролидов – азитромицин (Сумамед). За создание молекулы азитромицина ученые Габриэлла Кобрехел и Слободан Докич были удостоены престижной премии Американского химического общества. Азитромицин относится к 15-членным полусинтетическим макролидам и содержит атом азота в агликоновом кольце эритромицина.
Азитромицин активен в отношении грамположительных (S. pneumoniae, S. рyogenes, Staph. аureus, коагулазонегативные стафилококки и др.) и грамотрицательных бактерий (H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis), а также внутриклеточных возбудителей (Chlamidia pneumoniae, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Ureaplasma urealyticum). Минимальные ингибирующие концентрации азитромицина в отношении основных патогенов сохраняются в миндалинах в течение 10 сут после однократного введения препарата, в легких – в течение 3-4 сут. Эта уникальная способность азитромицина к сохранению минимальных ингибирующих концентраций в тканях обосновывает достижение необходимого терапевтического эффекта при применении этого препарата коротким курсом (3-5 сут).
Следует отметить, что ежегодно в мире только педиатрами выписывается более 80 млн рецептов на азитромицин, что является неоспоримым свидетельством заслуженной популярности этого препарата у врачей. Наиболее важными показаниями для назначения Сумамеда в педиатрической практике являются следующие заболевания:
– острый тонзиллофарингит (12-15% всех назначений);
– острый средний отит, острый синусит (в 30-40% случаев);
– внебольничная пневмония (20-24%).
К настоящему времени проведено 12 рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности азитромицина в лечении детей с острым тонзиллофарингитом, вызванным b-гемолитическим стрептококком группы А. В них было показано, что клиническая эффективность Сумамеда, применяемого в течение 3 сут в дозе 10 мг/кг массы тела, составила более 90%; при этом число побочных эффектов на фоне его применения было меньшим по сравнению с использованием пенициллина (U.B. Schaad et al., 2002). Также была изучена сравнительная бактериологическая эффективность макролидных и пенициллиновых антибиотиков при лечении острого тонзиллофарингита (Cohen et al., 2002). Продемонстрировано, что эффективность эрадикации возбудителей на 14-й день после начала лечения при назначении Сумамеда (20 мг/кг массы тела) составила 94% и была достоверно выше, чем при применении феноксиметилпенициллина.
Обычный режим приема Сумамеда у детей – 1 раз в сутки в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 3 дней; также препарат может назначаться по следующей схеме: в первые сутки в дозе 10 мг/кг, со 2-го по 5-й день – в дозе 5 мг/кг массы тела. Возможность однократного приема азитромицина является его несомненным преимуществом и позволяет обеспечить высокий комплайенс пациентов. С целью эрадикации b-гемолитического стрептококка группы А у детей с острым тонзиллофарингитом рекомендуется применять Сумамед в более высоких дозах: 12 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 суток (общая доза – 60 мг/кг массы тела) или 20 мг/кг массы тела в течение 3 суток (общая доза также составляет 60 мг/кг массы тела).
Следует отметить, что для использования высоких и однократных доз азитромицина у детей существуют убедительные фармакокинетические и клинические предпосылки. Период полувыведения азитромицина составляет более 50 ч. Препарат концентрируется внутри фагоцитов, которые переносят его в очаг инфекции, где он и высвобождается. При этом было отмечено, что весь поглощенный нейтрофилами азитромицин доставляется в очаг инфекции в полной дозе (M.E. Gordon, J.L. Blumer, 2004). В ходе клинических исследований, результаты которых в 2004 г. были опубликованы на страницах Pediatric Infection Disease Journal, было показано, что однократный прием азитромицина в дозе 30 мг/кг массы тела у детей с неосложненным острым средним отитом сопоставим по эффективности с 10-дневным курсом терапии амоксициллина клавуланатом в дозе 45 мг/кг массы тела. При этом однократный прием высокой дозы азитромицина характеризовался меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с лечением препаратом защищенного аминопенициллина (16,8 vs. 22,5%).
Азитромицин включен как в отечественные, так и в зарубежные рекомендации по антибиотикотерапии наиболее распространенных бактериальных инфекций у детей. Так, в «Современных клинических рекомендациях по антимикробной терапии» (РФ, МАКМАХ, 2007) макролиды (в частности, азитромицин) наряду с амоксициллином рассматриваются в качестве препаратов выбора при лечении детей старше 5 лет с внебольничной пневмонией, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae, S. pneumoniae. При проведении антибиотикотерапии детям в возрасте от 3 мес до 5 лет (при этом дети в возрасте до 1 года должны получать лечение исключительно в стационаре) с внебольничной пневмонией, вызванной S. pneumoniae и H. influenzae, макролиды могут назначаться в качестве альтернативных препаратов. В классическом руководстве Nelson Textbook of Pediatrics (18-е издание, 2007) четко указано, что для лечения детей школьного возраста и при предполагаемой атипичной пневмонии показаны именно макролиды, причем препаратом выбора является азитромицин для перорального приема.
Клиническая эффективность 3-дневного курса азитромицина в лечении внебольничной пневмонии у детей была подтверждена в ходе двойного слепого многоцентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования. В него было включено 118 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет. Было показано, что эффективность 3-дневного курса азитромицина сопоставима с таковой при применении амоксициллина клавуланата в течение 10 дней (A. Ferverda et al., 2001). При этом азитромицин продемонстрировал достоверно лучшую переносимость: частота побочных эффектов при его приеме составила 24%, в то время как при приеме амоксициллина клавуланата – 47% (р=0,01).
При стартовой эмпирической антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара прекрасно зарекомендовало себя применение комбинации макролидов и бета-лактамов, в частности – цефалоспоринов III поколения. Парентеральное применение цефалоспоринов III поколения в комбинации с Сумамедом, который выгодно отличается от многих других макролидов наличием лекарственных форм и для инъекционного, и для перорального применения, особенно целесообразно у детей с тяжелой внебольничной пневмонией, поскольку данное сочетание антибиотиков перекрывает практически весь спектр ее вероятных возбудителей (грамположительные, грамотрицательные, внутриклеточные микроорганизмы). Хотелось бы, чтобы данная комбинация находила все более широкое применение в наших педиатрических стационарах, поскольку доказано, что ее применение обеспечивает достоверное снижение летальности пациентов по сравнению с монотерапией бета-лактамами. В исследовании Garcia Vasquez et al. (2005), в ходе которого были проанализированы исходы пневмонии у 1391 взрослого пациента, было показано, что по шкале PORT вероятность летального исхода при монотерапии бета-лактамами оказалась в 2 раза большей по сравнению с таковой при использовании комбинации бета-лактама и макролида. Таким образом, комбинированная терапия макролидами и бета-лактамами не только целесообразна с точки зрения клинической эффективности, но и в буквальном смысле способна решить задачу спасения жизни пациентов.
Наличие различных лекарственных форм Сумамеда (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг, таблетки, суспензии) открывает широкие возможности не только для комбинированной антибиотикотерапии, но и для проведения ступенчатой монотерапии азитромицином в условиях стационара. В Украине Сумамед в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий одобрен к применению у детей старше 16 лет. Этот препарат вводится внутривенно капельно в виде инфузий. После парентерального введения согласно принципам ступенчатой терапии необходимо как можно быстрее переходить на пероральный прием азитромицина в таблетках или суспензии.
Помимо собственно антибактериального эффекта, Сумамед обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. При применении 3-дневного курса азитромицина наблюдается двухфазный неантибактериальный эффект этого препарата: 1-я фаза – усиление первичного иммунного ответа на внедрение инфекционного агента (усиление дегрануляции нейтрофилов, повышение продукции цитокинов); 2-я – его затухание по мере эрадикации бактерий и ограничения воспалительной реакции (уменьшение продукции оксидантов, ускорение апоптоза нейтрофилов, снижение продукции ИЛ-6).
Таким образом, в условиях, когда определенные антибактериальные препараты имеют одинаковую клиническую эффективность, выбор следует остановить именно на том антибиотике, который имеет наиболее простой и легкий режим дозирования.

Подготовила Елена Барсукова