Сравнительная эффективность и безопасность β2-агонистов короткого действия на ранних стадиях ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности, приводящей к значительному социальному и экономическому ущербу. По прогнозам распространенность и экономические потери от ХОБЛ будут увеличиваться, что связано с продолжающимся воздействием факторов риска, экологическими проблемами и общим постарением населения мира.

В настоящее время ни одно из лекарственных средств, применяемых для лечения ХОБЛ, в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких. Основными препаратами для лечения ХОБЛ являются бронхолитики, используемые по требованию или на регулярной основе для предупреждения и уменьшения симптомов и обострений. К ним относятся β₂-агонисты, М-холинолитики и теофиллины.
При применении бронхолитиков в дозированных аэрозольных ингаляторах (ДАИ) пациенты часто совершают ошибки в технике ингаляции, что значимо уменьшает доставку препарата в дистальные отделы дыхательных путей и оказывает негативное влияние на скорость наступления, продолжительность и выраженность бронхолитического эффекта. Основной проблемой при использовании ДАИ является сложность синхронизации вдоха и нажатия на баллончик, что приводит к снижению эффективности и безопасности бронхолитической терапии. Для решения этой проблемы были созданы ДАИ, активируемые вдохом (примером могут служить ингаляторы Легкое Дыхание).
Действующим веществом Саламола Эко Легкое Дыхание (СЭЛД) является β₂-агонист короткого действия (КД) сальбутамол. В настоящее время известны результаты лишь единичных исследований по применению СЭЛД при бронхиальной астме и ХОБЛ.
Целью нашего исследования стало изучение эффективности, безопасности и удобства применения у больных ХОБЛ β₂-агонистов КД в различных ингаляционных устройствах (обычный ДАИ и активируемый вдохом ДАИ Легкое Дыхание) в режиме по требованию и при проведении бронходилатационной пробы.

Материалы и методы
В сравнительное рандомизированное перекрестное исследование в параллельных группах включали пациентов с легкой и среднетяжелой ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) >50% от должного), которым необходима терапия β₂-агонистами КД в форме ДАИ. Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании жалоб, анамнестических данных о воздействии факторов риска и наличия бронхиальной обструкции (отношение ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких <70%). Диагноз ХОБЛ должен был быть установлен как минимум за 6 мес до включения в исследование.
Критериями исключения из исследования служили: бронхиальная астма и атопия; тяжелые обострения ХОБЛ в течение последнего года; необходимость регулярного приема других бронхолитических препаратов (кроме β₂-агонистов КД и ипратропия бромида) или системных глюкокортикостероидов; прием b-блокаторов; непереносимость исследуемых лекарственных препаратов; тяжелые сопутствующие заболевания.
Во время первого визита (М0) пациенты подписывали информированное согласие; врач проводил физикальное обследование и исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой (400 мкг сальбутамола/фенотерола). По усмотрению специалиста назначались ипратропия бромид и/или β₂-агонист КД в режиме по требованию или регулярно в зависимости от тяжести заболевания. Далее визиты проводили с интервалом 1 мес.
Во время визита М1 пациентам 1-й группы назначали сальбутамол (Саламол Эко Легкое Дыхание), а больным 2-й группы – фенотерол. В дополнение к перечисленным методам обследования проводилась регистрация ЭКГ, субъективная оценка пациентами выраженности одышки с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и обучение их технике ингаляции.
Во время визита М2 наряду с клинико-инструментальным обследованием происходила замена β₂-агониста КД (в 1-й группе на фенотерол, а во 2-й – на сальбутамол), оценивались правильность техники ингаляции и нежелательные эффекты (НЭ) терапии.
Техника ингаляции обычным ДАИ оценивалась врачом по таким этапам (правильно – 1 балл, неправильно – 0 баллов):
· снять колпачок с ингалятора;
· держать баллончик дном вверх;
· сделать выдох;
· слегка запрокинуть голову назад;
· обхватить губами мундштук ингалятора;
· сделать глубокий вдох, одновременно нажимая на дно ингалятора;
· задержать дыхание на высоте вдоха на 10 с;
· сделать медленный выдох;
· закрыть ингалятор колпачком.
Для ингалятора Легкое Дыхание этапы были аналогичными, но при ингаляции не следовало нажимать на дно ингалятора. Максимальная сумма для каждого из ингаляторов составляла 9 баллов.
НЭ регистрировали в специальной карте, где указывали дату их возникновения и выраженность, а также возможную связь с приемом исследуемого препарата. Анализировали динамику артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Во время визита М3 в дополнение к этому пациенты оценивали эффективность и удобство использования сравниваемых препаратов, а также высказывали предпочтения в выборе ингалятора.
При оценке эффективности терапии, помимо динамики ОФВ₁, учитывали наличие симптомов со стороны органов дыхания (кашель, продукция мокроты, усиление одышки), аускультативную картину в легких, частоту использования бронхолитика, субъективную оценку пациентами быстроты наступления и продолжительности бронхолитического эффекта и степень выраженности одышки по ВАШ.

Результаты и обсуждение
В исследование было включено 60 больных ХОБЛ. Клинико-инструментальная характеристика групп представлена в таблице 1. В 1-й группе исследование завершили 26 пациентов, во 2-й – 24 пациента.
Досрочно участие в исследовании прекратили 10 человек (табл. 2). Причинами были нежелание продолжать исследование, несоблюдение рекомендаций лечащего врача, а также 1 случай обострения ХОБЛ, потребовавший назначения системных глюкокортикостероидов и антибактериальной терапии.
До включения в исследование большинство больных использовали β₂-агонисты КД или ипратропия бромид (68%), реже – комбинированный препарат Беродуал Н (20%) или теофиллины (12%). Средняя продолжительность бронхолитической терапии составила 3,2 года, а суточная потребность в β₂-агонистах КД – 3,8 дозы в сутки.
При анализе динамики респираторных симптомов у пациентов за время исследования не было выявлено достоверных различий в зависимости от используемого β₂-агониста КД (табл. 3). Исключением служит оценка больными одышки по ВАШ: во 2-й группе использование последовательно фенотерола и СЭЛД привело к достоверному снижению выраженности одышки к визитам М2 и М3 (рис. 1). Отсутствие значимой динамики клинических показателей связано с относительно стабильным течением заболевания во время исследования.
На фоне терапии фенотеролом отмечалась достоверно более высокая ЧСС, чем при использовании СЭЛД (табл. 3).
При проведении бронхолитической пробы было выявлено достоверное повышение ОФВ₁ во 2-й группе через 30 мин после ингаляции сальбутамола в точках М1 и М2 (табл. 4). В остальных случаях прирост ОФВ₁ не был достоверным.
Оценивая правильность использования обычного ДАИ и СЭЛД, мы выявили достоверно более высокий балл в обеих группах больных на этапе использования СЭЛД (рис. 2).
Аналогичная закономерность установлена и в отношении мнения больных об удобстве применения СЭЛД и обычного ДАИ (рис. 3). В обеих группах достоверно большему количеству больных было легче пользоваться СЭЛД, чем обычным ДАИ (p<0,002).
Оценка эффективности СЭЛД и ДАИ фенотерола, проведенная пациентами и врачами в конце исследования, представлена на рисунке 4. Больные ХОБЛ оценивали эффективность препаратов в целом несколько ниже, чем специалисты. Сравнивая полученные нами результаты с данными Всероссийской программы СВОБОДА (Е.И. Шмелев, 2007), необходимо отметить меньший процент высоких оценок, поставленных ингаляторам больными в нашем исследовании. Это, вероятно, связано с меньшей вариабельностью клинической симптоматики ХОБЛ на ранних стадиях и менее выраженным субъективным восприятием одышки и других симптомов бронхиальной обструкции, чем у пациентов с бронхиальной астмой, которые преобладали в исследовании СВОБОДА (больных ХОБЛ – 28%).
Анализируя НЭ, наблюдавшиеся во время терапии β₂-агонистами КД, необходимо отметить умеренную тахикардию, транзиторное повышение АД, тремор и головную боль. При приеме фенотерола они регистрировались у 10 (38,5%) больных 1-й группы и 12 (50%) пациентов 2-й группы, при использовании сальбутамола – у 3 (11,5%) и 4 (16,7%) больных соответственно (p<0,05).
Как указывают эксперты рабочей группы GOLD, техника ингаляции является одним из важнейших факторов, определяющих эффективность применения ингаляционных бронхолитиков у пациентов с ХОБЛ. У таких больных нарушена координация дыхательного маневра, им тяжелее использовать обычный ДАИ. Эксперты GOLD рекомендуют проверять технику ингаляции при каждом осмотре пациента, что не всегда возможно из-за дефицита времени у врача первичного звена здравоохранения. В то же время НЭ от приема не только бронхолитиков, но и других лекарственных средств в старших возрастных группах встречаются достоверно чаще, при этом наибольшую опасность представляют НЭ со стороны сердечно-сосудистой системы. Для решения этой проблемы следует использовать наиболее безопасные бронхолитики с помощью легких в обращении ингаляционных устройств (например, Саламол Эко Легкое Дыхание).

Выводы
В результате проведенного исследования можно сделать такие выводы:
· β₂-Агонисты КД фенотерол и сальбутамол (Саламол Эко Легкое Дыхание) достаточно эффективно контролируют клинические симптомы со стороны органов дыхания у больных на ранних стадиях ХОБЛ.
· Использование при ХОБЛ Саламола Эко Легкое Дыхание характеризуется достоверно меньшей частотой нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.
· Больные ХОБЛ допускают меньшее число ошибок при использовании Саламола Эко Легкое Дыхание по сравнению с обычным ДАИ, что позволяет рекомендовать СЭЛД в качестве эффективного и безопасного средства бронхолитической терапии.

«Атмосфера. Пульмонология и аллергология»,
№ 1, 2008 г.
www.atmosphere-ph.ru