Медикаментозные токсические поражения печени: пути фармакологической коррекции

24-26 сентября в г. Днепропетровске состоялась II Всеукраинская гастроэнтерологическая неделя, в рамках которой ведущие украинские и зарубежные специалисты обсуждали актуальные вопросы современной гастроэнтерологии. Проблему медикаментозных токсических поражений печени (ТПП) осветил доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак.

– Токсические гепатиты – это поражения печени, вызванные определенными токсическими агентами: продуктами бытовой химии, пестицидами, алкоголем, лекарственными препаратами, вредными веществами промышленного происхождения. ТПП может развиться независимо от пути их проникновения в организм человека – ингаляционного, парентерального или внутреннего. В настоящее время эта проблема приобретает все большую актуальность в связи с высокими темпами развития химической и фармацевтической промышленности, широким внедрением их продукции во все сферы жизни человека, злоупотреблением алкоголем и его суррогатами. Среди этиологических факторов риска развития ТПП особая роль принадлежит нерациональной фармакотерапии. Согласно статистическим данным только от побочных эффектов применения медикаментозных средств в мире ежегодно страдают 1 млн человек, причем в 180 тыс. случаев именно негативное побочное действие лекарств является непосредственной причиной летального исхода.
ТПП, обусловленные приемом лекарственных препаратов, представляют собой определенную диагностическую сложность: иногда на фоне длительной терапии они протекают бессимптомно. В данном случае речь идет о хронической интоксикации. При таком течении заболевания клинико-морфологические изменения в печени можно классифицировать как неспецифический гепатит. Значительный компенсаторный антитоксический резерв органа нивелирует негативное влияние отравляющих веществ. В печени, выполняющей детоксикационную функцию, происходит их инактивация и связывание для дальнейшей элиминации. Реализация первой фазы зависит от функциональной активности ферментов цитохрома Р450. При их участии происходит окисление, редукция, гидролиз, гидратация и дегалогенизация жирорастворимых токсинов. Во второй фазе происходит конъюгация дезактивированных токсических молекул путем глюкуронизации, ацетилирования, метилирования, связывания с аминокислотами и глутатионом. Однако детоксикационная способность значительно снижается, если воздействию вредных факторов подвергается пациент с заболеванием печени или перенесший его в прошлом. Тяжесть течения и выраженность симптоматики являются дозозависимыми эффектами.

Лекарственное средство может обладать прямой и непрямой гепатотоксичностью, а также обусловливать развитие индивидуальной реакции непереносимости. Под прямой гепатотоксичностью подразумевают токсичность самого вещества, под непрямой – его метаболитов. Идиосинкразия (индивидуальная непереносимость) может развиваться по иммунологическому или метаболическому механизму. В первом случае ее обусловливают иммуноопосредованные реакции на препарат, во втором – образование высокотоксичных метаболитов в процессе его биотрансформации. Среди факторов риска развития непереносимости выделяют голодание, прием индукторов цитохрома Р450 (алкоголя, рифампицина, прогестерона и др.), возрастные изменения печеночного метаболизма и индивидуальная предрасположенность. К лекарственным препаратам, применение которых наиболее часто приводит к поражению печени, относятся изониазид, ранитидин, ципротерона ацетат, метформин, фенитоин, троглитазон, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, диклофенак).
Клинико-морфологическая классификация лекарственных ТПП включает следующие варианты нарушений: острый и хронический гепатит, реакции гиперчувствительности, некроз гепатоцитов III зоны, некроз гепатоцитов I зоны, митохондриальные цитопатии, фиброз, поражение сосудов, канальцевый холестаз, паренхиматозно-канальцевый холестаз, внутрипротоковый холестаз, желчный сладж, склерозирующий холангит, опухоли печени. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, производные гидразина, эналаприл, верапамил), противогрибковых (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).
Морфологическую неоднородность ТПП и преимущественную локализацию некрозов предопределяет метаболическое зонирование. В отношении метаболической активности гепатоциты не однородны. Их зонирование по принципу отличия в метаболических функциях предопределяет селективную чувствительность гепатоцитов к различным повреждающим агентам. Так, в клетках І зоны содержится больше митохондрий, интенсивнее протекают окислительные процессы, глюконеогенез, синтез холестерина, мочевины и желчных кислот. В гепатоцитах ІІІ зоны более выражены гликолиз, липогенез, цитохром Р450-зависимое гидроксилирование, глюкуронизация ксенобиотиков. Некроз гепатоцитов I зоны может быть обусловлен токсическим действием препаратов железа и фосфорорганических соединений. К веществам, применение которых потенциально ведет к развитию некроза гепатоцитов III зоны, относятся четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин. Митохондриальные цитопатии часто ассоциируются с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин). Явления холестаза могут быть вызваны статинами при длительном их применении. Использование амиодарона, синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов потенциально опасно развитием стеатогепатита.
Токсичность препарата может проявляться избирательным поражением сосудов печени, которое характеризуется тромбозами эфферентных печеночных венул, центролобулярными некрозами, нарушением оттока крови, развитием цирроза и печеночной недостаточности. Избирательное поражение эндотелия может вызвать применение циклофосфамида, азатиоприна, мелфалана, этопозида. Фиброгенез чаще всего бывает индуцирован цитостатиками (в первую очередь метотрексатом), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка.
В настоящее время взаимосвязь между приемом лекарственных веществ и развитием опухолей печени не доказана. Следует подчеркнуть, что для получения неоспоримых доказательств существования такой связи необходим длительный период наблюдения. К лекарственным препаратам, которые претендуют на роль вероятных экзогенных триггеров онкогенеза в печени, можно отнести гормональные препараты.
Особое внимание следует обратить на побочное токсическое действие растений на печень. Использование валерианы, дубровника, комбучи, карликового дуба, чистотела, александрийского листа при определенных условиях может спровоцировать развитие гепатита. Применение мелиссы болотной, шлемника и стеблелиста может обусловить некроз гепатоцитов. Назначение препаратов на основе экстрактов растений категорически противопоказано при активных гепатитах и других заболеваниях, сопровождающихся печеночной недостаточностью.
Для постановки диагноза лекарственного ТПП необходимы:
· тщательный сбор анамнеза пациента, оценка длительности и дозы принимаемых лекарственных препаратов, выяснение возможности их приема пациентом в прошлом;
· оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом лекарственного препарата;
· тщательная оценка морфологической картины печеночного биоптата, часто не вписывающейся в рамки классического хронического диффузного заболевания печени.
Существует совокупность критериев, руководствуясь которыми можно подтвердить медикаментозную природу нарушений функции печени. Повышение уровня трансаминаз в 3 и более раз свидетельствует о ТПП. При лекарственном поражении печени, как правило, наблюдается соответствие временного интервала между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. Длительность интервала от 5 до 90 дней с большой вероятностью указывает на лекарственную этиологию поражения. При сроке более 90 дней проявление токсичности медикаментозного происхождения сомнительно. Снижение уровня ферментов цитолиза на 50% от избыточного в течение 8 дней после отмены препарата свидетельствует в пользу возможного лекарственного повреждения печени. Снижение этого показателя в течение 30 дней характерно для гепатоцеллюлярного, 180 дней – холестатического поражения печени. Двукратное повышение трансаминаз в ответ на повторное введение препарата является аргументом в пользу гепатотоксичности применяемого лекарства. Повышение уровня билирубина и щелочной фосфатазы без признаков билиарной обструкции может свидетельствовать о наличии у препарата холестатического эффекта.

Целью терапии при ТПП является устранение действия повреждающего фактора (отмена препарата) и явлений интоксикации, купирование клинических проявлений. В настоящее время в лечении ТПП патогенетически оправданным считается назначение препаратов аминокислот – основного структурного материала для синтеза белков клеточных мембран, рецепторов, ферментов, пептидных гормонов и других биологически активных соединений.
Оптимально сбалансированным препаратом по аминокислотному составу и количественному соотношению компонентов является Цитраргинин – комбинация натуральных компонентов аргинина и бетаина в виде раствора для внутреннего применения в ампулах по 10 мл. Аргинин – условно незаменимая аминокислота, которая участвует в процессе ядерного и цитоплазменного биосинтеза; играет важную роль в поддержании азотистого баланса, выведении избыточного азота, регуляции иммунологических реакций; является структурным компонентом ряда ферментов и гормонов.
Благодаря участию аргинина в нейтрализации аммиака повышается детоксикационная функция печени, уменьшается накопление метаболитов лекарств в печени; благодаря участию аргинина в синтезе АТФ – накапливается энергия в тканях, усиливается регенерация в печени. Кроме этого, аминокислота аргинин является основным субстратом или предшественником оксида азота – мощного эндогенного вазодилататора, поэтому аргинин оказывает антиоксидантное действие – уменьшается ПОЛ, улучшается микроциркуляция и увеличивается портальный кровоток, ускоряется выведение конечных токсинов.
Такие эффекты аргинина позволяют применять его при заболеваниях печени и объясняют быстроту клинических эффектов на фоне приема Цитрагинина – в течение первых 7 дней наблюдается уменьшение астении и слабости, нормализация АЛТ, АСТ, ЩФ.
Бетаин способствует мобилизации жиров из печени, обеспечивает их связывание и транспортный перенос, окисление и утилизацию, участвует в биосинтезе фосфолипидов. Бетаин стимулирует синтез фосфатидилхолина – основного компонента клеточных мембран гепатоцита – и тем самым восстанавливает мембраны в гепатоцитах, уменьшает стеатоз, воспаление и фиброз. При недостаточности бетаина наблюдается инфильтрация гепатоцитов триглицеридами, что приводит к жировой дистрофии печени. Ионы цитрата, входящие в состав Цитраргинина, снижают кислотность желудочного сока, уменьшают выраженность диспептического синдрома, часто сопровождающего поражения печени, уменьшают в целом ацидоз тканей.
Перспективными направлениями в профилактике лекарственного ТПП являются:
· разработка методов определения чувствительности организма конкретного больного к лекарственным препаратам;
· внедрение в широкую клиническую практику методик информативных нагрузочных тестов с фармакологическими веществами;
· целевой мониторинг уровня ферментов цитолиза.
С целью предупреждения медикаментозных ТПП целесообразно создание для каждого пациента «метаболического паспорта» – информационной карты, содержащей основную информацию о непереносимости и развитии идиосинкразических реакций на тот или иной препарат. Это поможет исключить использование препарата, заведомо токсичного для данного пациента. Для профилактики лекарственных ТПП чрезвычайно важно избегать полипрагмазии и не использовать препараты сомнительного качества.

Подготовила Алена Бугаева