Место фамотидина в лечении хронического панкреатита

Темпы роста заболеваемости и распространенности заболеваний органов пищеварения в Украине неуклонно возрастают, что связывают с некачественным питанием, неправильным лечением при возникновении заболевания, а также с психологическими факторами, снижением жизненного уровня семьи, сопутствующей патологией и т.д. Одно из первых мест по частоте среди заболеваний органов пищеварения занимает патология поджелудочной железы (ПЖ). Так, в 2005 г. удельный вес заболеваний ПЖ среди всех болезней органов пищеварения в Украине составил 10,5%, а смертность от панкреатитов и опухолей ПЖ заняла второе место в гастроэнтерологической клинике после цирроза печени. Увеличивается количество впервые установленных диагнозов хронического панкреатита (ХП) у людей трудоспособного возраста, заболевание развивается у более молодого контингента пациентов, чем в 90-е годы прошлого столетия, характеризуется часто рецидивирующим течением, нередко устойчивым к лечению. Кроме того, ХП редко протекает изолированно, а, как правило, сочетается с другими заболеваниями внутренних органов, особенно органов пищеварения, в том числе с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Проблема ХП остается актуальной в течение многих лет не только в связи с высокой частотой этого заболевания, но и в связи с полиэтиологичностью, сложностями диагностики, недостаточной эффективностью лечения. Частота первичной инвалидизации при ХП в Украине занимает второе место после таковой с заболеваниями печени. Это определяет социально-медицинское значение проблемы ХП. ХП относят к предраковым заболеваниям, причем рак ПЖ развивается преимущественно при прогрессировании морфологических изменений железы в случае неэффективного, неправильного лечения. При этом возможно развитие и других осложнений ХП, требующих хирургического вмешательства и повышающих летальность.
Несмотря на важность проблемы ХП, его диагностика очень сложна, заболевание в ранней стадии диагностируют редко, а при развитии отчетливых клинических проявлений ХП, как правило, уже плохо поддается лечению. Лечение ХП далеко не всегда дает удовлетворительные результаты. Особенно это касается проблемы купирования панкреатической боли. В этом отношении одним из принципов и патогенетического, и симптоматического лечения ХП является принцип создания «функционального покоя» ПЖ. С этой целью применяют различные антисекреторные препараты, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Одним из препаратов выбора является фамотидин, преимущества которого изложены ниже. Однако эффективность препарата для лечения ХП и купирования панкреатической боли не изучалaсь.

Один из основных принципов купирования обострений ХП – создание «функционального покоя» ПЖ, которое может быть реализовано посредством прямого воздействия на ацинарные клетки и угнетения желудочной секреции.

При обострении ХП происходит аутолиз паренхимы ПЖ, в результате из поврежденных ацинусов в кровь поступает большое количество панкреатических ферментов – формируется гиперферментемия, обусловливающая развитие гиперферментурии, интоксикации, жирового некроза. Следовательно, нужно уменьшить продукцию ферментов ПЖ – создать функциональный покой ПЖ, замедляя тем самым процессы деструкции паренхимы органа.
Одним из механизмов понижения секреторной деятельности ПЖ является угнетение кислотообразования в желудке. Как известно, соляная кислота высвобождает секретин и холецистокинин-панкреозимин – основные гормоны, стимулирующие внешнесекреторную деятельность ПЖ. Таким образом, угнетение кислотопродуцирующей функции желудка приводит к уменьшению экзокринной функции органа за счет уменьшения объема секреции и уровня бикарбонатов. Известно, что секретин наряду с холецистокинином провоцирует феномен «уклонения» ферментов в кровь. Блокада секретина уменьшает не только секрецию панкреатического сока, но и инкрецию ферментов в кровь.
Большую роль в гуморальной регуляции пищеварительных функций играют гастроинтестинальные гормоны. Эти вещества продуцируются эндокринными клетками слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК), ПЖ и представляют собой пептиды и амины. Гастроинтестинальные гормоны оказывают регуляторные влияния на клетки-мишени различными способами: эндокринным (доставляются к органам-мишеням общим и региональным кровотоком) и паракринным (диффундируют через интерстициальную ткань к рядом или близко расположенной клетке).
Некоторые из этих веществ продуцируются нервными клетками и играют роль нейротрансмиттеров. Гастроинтестинальные гормоны участвуют в регуляции секреции, моторики, всасывания, трофики, высвобождения других регуляторных пептидов, а также оказывают общие эффекты: вызывают изменения в обмене веществ, деятельности сердечно-сосудистой и эндокринной систем, пищевом поведении.
В 1895 г. в лаборатории И.П. Павлова студент Военно-медицинской академии И.Л. Долинский установил, что кислота, введенная в ДПК, вызывает значительную секрецию ПЖ. 6 января 1902 г. английские физиологи W.M. Bayliss и E.H. Starling повторили оригинальный опыт И.Л. Долинского и получили тот же результат (рис. 1). Они показали, что даже после блокировки всех нервных связей между органами введение кислоты в тонкий кишечник стимулирует секрецию ПЖ. Сделав правильный вывод относительно возможной природы этого «ненервного» механизма, то есть о регуляции деятельности организма посредством «химической информации из крови», они приготовили экстракт слизистой оболочки тонкого кишечника и показали, что при внутривенном введении он стимулирует панкреатическую секрецию, тогда как при введении экстракта толстого кишечника этого эффекта не наблюдается. C. Martin так описывал события, произошедшие 16 января 1902 г. в лаборатории E.H. Starling: «Мне посчастливилось присутствовать при их открытии. У анестезированной собаки была выделена петля тощей кишки, которую пересекли с обеих концов, и нервы, снабжающие эту петлю, которые также были пересечены, – таким образом выделенный участок кишки остался соединенным с телом только посредством сосудов брыжейки. После введения слабого раствора HCl в дуоденум началась секреция из панкреас и продолжалась несколько минут. После угасания секреции несколько кубических сантиметров кислоты были введены в денервированную петлю тощей кишки. К нашему удивлению, началась аналогичная отчетливая секреция. Я вспоминаю, что E.H. Starling сказал: «Это должен быть химический рефлекс». Он быстро отсек участок тощей кишки дистальнее дуоденум, растер ее слизистую оболочку с песком в слабой HCl, профильтровал и ввел фильтрат в югулярную вену животного. Через несколько мгновений ПЖ ответила гораздо большей секрецией, чем та, которая наблюдалась ранее. Это был великий день».
Несколькими годами позже по предложению W. Hardy для обозначения химических субстанций подобного типа был использован термин «гормон». Таким образом родилась эндокринология, в частности эндокринология пищеварения. W.M. Bayliss и E.H. Starling открыли новое вещество – секретин, являющийся по своей химической природе пептидом, построенным из 27 аминокислотных остатков, из которых 14 имеют такую же последовательность, как и в глюкагоне. Выделяется он слизистой ДПК (S-клетками) под влиянием соляной кислоты желудочного сока, попадающего в кишку с пищевой кашицей – химусом. Всасываясь в кровь, секретин достигает ПЖ, в которой усиливает секрецию воды и электролитов, преимущественно бикарбоната, то есть стимулирует гидрокинетическую функцию ПЖ. Увеличивая объем выделяемого ПЖ сока, секретин не влияет на образование железой ферментов. Эту функцию выполняет другое вещество, вырабатываемое в слизистой оболочке ДПК и тонкой кишки (I-клетки), – панкреозимин.
В 1928 г. A.C. Ivy и E. Oldberg обозначили термином «холецистокинин» экстрагируемый из слизистой оболочки кишечника гормональный фактор, вызывающий сокращение желчного пузыря (рис. 2). Спустя 15 лет A.A. Harper и H.S. Raper сообщили о стимулировании экстрактом из тонкокишечной слизистой оболочки секреции панкреатических ферментов и назвали ответственный за этот эффект гормон панкреозимином. Классические исследования по очистке препаратов холецистокинина и панкреозимина, проведенные в 1964 г. J.E. Jorpes и V. Mutt, выявили их структурную идентичность: это привело к обозначению «холецистокинин-панкреозимин».
В 1905 году английский физиолог J.S. Edkins впервые высказал предположение о продукции активной субстанции в желудке, которую он обозначил как гастрин (рис. 3). К несчастью для J.S. Edkins, многие признанные исследователи привели «обстоятельные» и «безусловно неопровержимые» свидетельства в пользу того, что активная субстанция в его экстрактах была ни чем иным, как гистамином, и о гастрине J.S. Edkins забыли.
Более 25 лет научный мир не возвращался к теме гастрина, пока С.А. Комаров, работавший в лаборатории Б.П. Бабкина, не привел доказательства наличия этого гуморального фактора. С.А. Комаров был убежден, что им выделен гастрин и объяснял это так: «Во всех случаях без исключения пилорический препарат… вызывал объемную секрецию желудочного сока, который характеризовался высокой кислотностью и низкой пептической активностью; последние не изменялись даже при введении атропина в больших дозах».
Кроме того, помимо секретина, гастрина и холецистокинина-панкреозимина были выделены и химически охарактеризованы следующие пептиды: вещество Р – U.S. Euler и J.H. Gaddum, панкреозимин, мотилин – M.G. Brown, желудочный ингибиторный пептид (GIP – gastric inhibitory peptide) – M.G. Brown, вазоактивный кишечный пептид (VIP – vasoactive intestinal peрtide) – S.I. Said и V. Mutt. В 1964 г. R. Gregory и сотр. представили аминокислотную последовательность гастрина, а затем появились сообщения о последовательности аминокислот в молекулах секретина (V. Mutt, 1970), холецистокинина (V. Mutt, 1971), вещества Р (H.T. Chang, 1973), желудочного ингибиторного пептида (M.G. Brown, 1971), мотилина (M.G. Brown, 1973) и вазоактивного кишечного пептида (V. Mutt, 1974). На основании гомологичной последовательности аминокислот гастрин и холецистокинин были отнесены к одному химическому семейству, а секретин, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный кишечный пептид и панкреатический глюкагон – к другому.
В настоящее время известно, что стимуляция париетальных клеток желудка опосредуется как центральными вагусными парасимпатическими волокнами, так и гистамином, секретируемым энтерохромаффиноподобными ECL-клетками, расположенными в слизистой оболочке фундального отдела желудка. Основной мишенью гастрина служат его рецепторы на ECL-клетках – так называемые ССК-В рецепторы. После взаимодействия гастрина с ССК-В рецепторами происходит Са⁺⁺-опосредуемая секреция гистамина. Последняя возрастает также под влиянием нервных импульсов, в частности ацетилхолина, взаимодействующего с М₁-рецепторами, и норадреналина, связывающегося
с β-адренергическими рецепторами, расположенными на поверхности ECL-клеток. Соматостатин высвобождается из D-клеток слизистой антрального отдела в ответ на снижение рН в желудке. Данный гормон ингибирует выделение гастрина из G-клеток и гистамина из ECL-клеток. На базолатеральной мембране париетальной клетки имеются два известных класса активирующих рецепторов: гистаминовый Н₂-рецептор и мускариновый М₃-рецептор. Они отличаются по своей эффективности в отношении активации кислой секреции. Гистамин связывается с рецепторами, что сопровождается изменением Gs-белка мембраны и повышением содержания циклического аденозина монофосфата (АМФ) в клетке – главного из вторичных мессенджеров, вовлеченных в механизм кислой секреции. Этот процесс сопряжен также с повышением уровня цитоплазматического кальция.
Внутриклеточное повышение содержания циклического АМФ предшествует фазе секреции HCl. Циклический АМФ и его роль вторичного мессенджера были открыты E.U. Sutherland, а честь открытия G-белков и их функций принадлежит A. Gilman. Оба исследователя в разные годы были удостоены Нобелевской премии. Известно, что конечный этап секреции HСl в париетальной клетке происходит с участием транспортного энзима Н⁺/К⁺-АТФазы («кислотная помпа», «протонная помпа»). Этот фермент осуществляет гидролиз АТФ, и за счет ее энергии происходит транспорт Н⁺ в секреторные канальцы, а К⁺ – в цитоплазму клетки. В состоянии покоя Н⁺/К⁺-АТФаза локализуется в мембранах цитоплазматических тубувезикул, в которых отсутствуют каналы переноса К⁺ и Сl-. В функционирующей клетке происходит транслокация Н⁺/К⁺-АТФазы в микроворсинки секреторных канальцев, в результате чего осуществляется секреция HСl. Перемещение протонной помпы связано с повышением цитоплазматической концентрации Са⁺⁺, уровня цАМФ и ряда других вторичных передатчиков, обусловленных возбуждением рецепторного аппарата клетки. Н⁺/К⁺-АТФаза состоит из двух составных субъединиц: в состав альфа-субъединицы входит 1030 аминокислот и бета-субъединицы – 300 аминокислот. Период полураспада белков протонной помпы составляет 30-48 ч, полное обновление белков – 72-96 ч. Блокирование помпы полностью выключает секреторный процесс в париетальной клетке.

Одним из несомненных достижений последних лет является обоснование принадлежности ХП к числу кислотозависимых заболеваний органов пищеварения.

Теоретической базой для данного вывода служат приоритетные в мировом отношении исследования сотрудников лаборатории И.П. Павлова (И.Л. Долинский, Л.Д. Попельский), посвященные изучению функциональных взаимосвязей физиологической регуляции деятельности пищеварительной системы. Ими еще в 1894-1896 гг. была доказана тесная сопряженность между панкреатической секрецией и соляной кислотой, поступающей из желудка в ДПК, причем кислота является естественным стимулятором деятельности ПЖ. Поступление соляной кислоты и пищи в тонкую кишку вызывает образование секретина и холецистокинина. С современных позиций уже стала канонической точка зрения, согласно которой в определенных условиях возможна трансформация указанных физиологических механизмов в патологические, приводящие к развитию ХП. При этом ведущая роль в развитии воспалительных и дистрофических изменений ПЖ принадлежит повреждающему действию собственных панкреатических ферментов. В свою очередь, в чрезмерной стимуляции секреции ПЖ наряду с другими факторами кардинальное значение имеет секреция соляной кислоты.
Другая причина, требующая подавления секреции соляной кислоты при ХП, состоит в том, что при внешнесекреторной недостаточности функции ПЖ, сопровождающейся снижением продукции бикарбонатов, нередко отмечается ацидификация ДПК, приводящая к инактивации эндогенных ферментов и принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов.
В настоящее время с целью подавления желудочной секреции при ХП могут быть использованы различные препараты: соматостатин, глюкагон, даларгин, блокаторы кальциевых каналов, антигастриновые средства, блокаторы рецепторов холецистокинина, антиметаболиты (5-фторурацил), холинолитики и блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Н₂-блокаторы являются одними из наиболее широко применяемых анти-секреторных препаратов. В 1972 г. британский фармаколог J. Black после синтеза и апробации более 700 соединений сообщил, что буримамид, имеющий в своей структуре имидазольное кольцо с более обширной боковой цепью, нежели у гистамина, блокировал секреторное действие гистамина, чего не делали препараты, взаимодействующие с Н1-рецепторами. J. Black постулировал существование гомогенной популяции не-Н1-рецепторов, для которых он предложил термин «Н₂-рецепторы». Буримамид ингибировал секрецию соляной кислоты, стимулированную как пентагастрином, так и гистамином, и J. Black пришел к выводу, что блокада Н₂-рецепторов решает давнюю дискуссию о конечном медиаторе секреции соляной кислоты в пользу гистамина. В 1988 г. J. Black была присуждена Нобелевская премия за открытие гистаминовых Н₂-рецепторов.
Первые представители данного класса лекарственных средств имели большое количество побочных эффектов, в частности токсическое влияние на костный мозг. Циметидин – первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями: его введение стимулирует секрецию пролактина, что может вызывать появление гинекомастии; наблюдается снижение уровня инсулина в плазме крови, что приводит к снижению толерантности к глюкозе. Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, он может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), ингибирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие. В настоящее время синтезировано пять поколений блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, отличающихся друг от друга рядом фармакодинамических и клинических параметров вследствие различий в химической структуре молекулы. Сравнение проводится обычно между первыми тремя поколениями: циметидином, ранитидином и фамотидином, поскольку низатидин и роксатидин, хотя и являются более поздними поколениями препаратов, на практике мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ.
Основанием к применению Н₂-блокаторов для лечения ХП является следующее. Известно, что на мембране ацинарной клетки – основной клетки, вырабатывающей ферменты ПЖ, – находится гистаминзависимая аденилатциклаза, связанная с рецепторами гистамина (рис. 4). Такая же аденилатциклаза имеется и у кислотообразующих париетальных клеток желудка. Поэтому Н₂-блокаторы влияют на гистаминовые рецепторы в ПЖ, создавая функциональный покой панкреациту, приводя к угнетению аутолитических процессов в ПЖ и в желудке, уменьшая кислотообразование. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженное закисление ДПК, вследствие чего уменьшается выделение секретина – основного гормона, стимулирующего гидрокинетическую функцию ПЖ.

Двойной механизм влияния (прямое и косвенное) на панкреоцит открывает большие возможности применения Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов III поколения при острых атаках панкреатитов.

Однако устранение болевого синдрома при приеме фамотидина вряд ли можно объяснить лишь снижением кислой желудочной секреции с последующим уменьшением давления в протоках ПЖ из-за уменьшения объема секрета, тем более что не обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового давления и болевым синдромом. Фактором, способным индуцировать боль, может быть периневральное воспаление в ткани ПЖ с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, по-видимому, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов. Активация нейтрофилов в крови и, соответственно, изменение их реакции на индукторы служит одним из проявлений окислительного стресса и возникающего в результате него повреждения тканей.
Окислительный стресс – важное патогенетическое звено в развитии и течении как острого, так и хронического панкреатита независимо от этиологии. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами, эндотелиальными клетками. Кроме того, выявляется истощение запасов одного из важнейших естественных антиоксидантов – аскорбиновой кислоты. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза, системы тромбообразования, а также сосудистой проницаемости и кровоснабжения органов и тканей. С одной стороны, продуцируемые нейтрофилами активные формы кислорода (АФК) и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой – ряд продуктов активации тромбоцитов (серотонин, эпинефрин, АДФ, АТФ) усиливает адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК. Через несколько секунд после стимуляции нейтрофилов уровень продукции кислородных радикалов в них увеличивается более чем в 100 раз. АФК способствуют дальнейшему разрушению панкреоцитов, запуская тем самым порочный круг панкреатита, а также оказывают разнообразные системные эффекты, поражая не только поджелудочную железу, но и другие уязвимые органы. Одними из существенных активаторов продукции активных форм кислорода являются высокие концентрации гистамина, действующего на нейтрофилы опосредованно за счет фермента НАДН-оксидазы. По современным данным, Н₂-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах, блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. По своей способности блокировать активность гидроксильного радикала Н₂-блокаторы в несколько раз превосходят маннитол. Фамотидин в разной степени подавляет вызванную различными индукторами активацию нейтрофилов. Функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран, при терапевтических концентрациях данного препарата практически не затрагивается, тогда как функция рецепторных структур, ответственных за генерацию АФК, существенно подавляется. Эта избирательность весьма существенна, так как организм не остается беззащитным перед возможной инфекцией.
Кроме того, преимуществом Н₂-блокаторов является то, что они обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови.

Включение Н₂-блокаторов в комплексы лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью наряду с проведением деконтаминации ДПК позволяет снизить дозу ферментных препаратов и повысить эффективность ферментозаместительной терапии.

Это обусловлено тем, что в развитии экзокринной недостаточности ПЖ большую роль играют избыточный бактериальный рост в ДПК и снижение интрадуоденального уровня рН. При устранении закисления просвета ДПК и тонкой кишки ферменты ПЖ как собственные, так и содержащиеся в ферментных препаратах, сохраняют свою активность (в кислой среде они инактивируются).
Н₂-блокаторы способны оказывать иммуномодулирующее действие, предполагаемыми механизмами которого могут быть: подавление супрессорной активности Т-лимфоцитов, повышение продукции интерлейкина-2, активности натуральных киллерных клеток и выработки иммуноглобулинов.
Существенным преимуществом
Н₂-блокаторов также является их выгодное соотношение цена/эффективность, что в значительной степени способствует широкому использованию этих препаратов в лечении больных, страдающих тем или иным кислотозависимым заболеванием пищеварительной системы.
Необходимо учитывать, что выраженность перечисленных параметров у препаратов этой группы различна. Наиболее удачным из Н₂-блокаторов, максимально отвечающим предъявляемым требованиям, оказался представитель третьего поколения фамотидин. Место препарата в клинике определяют его сравнительные характеристики с ИПП. Фамотидин уступает ИПП по степени угнетения секреции соляной кислоты, вместе с тем он имеет некоторые особенности, отсутствующие у ИПП, что определяет его преимущества перед ними в ряде клинических ситуаций. Так, фамотидин обладает способностью тормозить синтез пепсина, стимулировать кровоток в слизистой оболочке желудка, усиливать слизеобразование и пролиферацию желудочного эпителия за счет усиления синтеза простагландинов.

Фамотидин не только уменьшает агрессивные свойства желудочного сока, но и способствует улучшению трофики слизистой оболочки, то есть восстанавливает баланс между агрессией и защитой.

Поскольку фамотидин не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм в печени других лекарственных препаратов, он может широко использоваться у больных с сочетанной патологией, нуждающихся в лечении разными группами лекарственных средств.
Фамотидин может быть назначен пациентам с почечной недостаточностью (в более низких дозах – в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина). Известно, что данный препарат превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше – в 2 раза по сравнению с ранитидином или циметидином. Ранитидин в некоторой степени проникает через гематоэнцефалический барьер, а метаболизируется в печени, тогда как фамотидин практически не проникает в головной мозг и почти не подвергается биотрансформации.
Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов обладают радиопротекторными свойствами, причем в этом отношении фамотидин более эффективен, чем другие препараты этой группы. Так, было показано, что фамотидин существенно уменьшает возникновение микронуклеарных полихроматофильных эритроцитов под влиянием лучевой нагрузки, повышает коэффициент снижения дозы, снижает частоту хромосомных аберраций лимфоцитов под действием радиации.
Исследованиями петербургских ученых было показано, что под влиянием фамотидина (Кваматела) увеличивается венозно-капиллярная разница pCO2. Вероятно, этот эффект связан с усилением метаболизма и микроциркуляции в тканях, в том числе в ПЖ. Наряду с антиоксидантным действием Кваматела авторы придают указанному выше эффекту важное значение с позиций сопряженности перекисного окисления липидов и атерогенеза, поскольку известно, что перекисное окисление липопротеидов низкой плотности способствует увеличению времени их экспозиции в плазме крови и более медленному удалению из нее, чем нативных липопротеидов. Следовательно, Квамател особенно показан больным с кислотозависимыми заболеваниями, ассоциированными с метаболическим синдромом и дислипопротеидемией атерогенного профиля.
Кроме того, при отмене фамотидина минимально выражены синдромы отмены и рикошета в отличие от Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов других поколений и ИПП. Так, в исследовании А. Мадьяр (2003) было показано, что симптомы рикошета появляются раньше, более выражены и длятся дольше после прекращения лечения ИПП по сравнению с Н₂-блокаторами.
Из-за выраженности симптомов рикошета 61,0% больных, принимавших ИПП, и только 39,6% больных, принимавших антагонисты Н₂-рецепторов, были вынуждены вернуться к ранее проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Как было сказано выше, это преимущество особенно выражено у фамотидина, что является одним из оснований включения Кваматела в лечение рефрактерной к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Отечественные авторы показали, что Квамател – наиболее селективный Н₂-гистаминоблокатор, в 8-10 раз более активный, чем ранитидин, обладает большей продолжительностью действия (до 12 ч), практически не вызывает синдрома отмены и эффективен при однократном приеме, то есть увеличивает интрагастральный рН выше 4,0 в течение 10-12 ч, особенно ночью. Квамател не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм других лекарственных средств, не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени, высокогидрофилен, вследствие чего не проникает в ткани и не взаимодействует с Н₂-рецепторами других органов. Частота побочных эффектов при лечении Квамателом незначительна (не более 0,8%), он не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию.
Оценке эффективности применения фамотидина при ХП посвящено существенное число работ.
I. Ihse и соавт. в 1993 г. был разработан алгоритм базисного поэтапного лечения больных с ХП. Он включает следующие ступени: диета, дробное питание, жиры менее 60 г/сут; панкреатические ферменты + Н₂-блокаторы; ненаркотические анальгетики; октреотид; эндоскопическое дренирование; наркотические анальгетики; блокада солнечного сплетения; хирургическое вмешательство. Позднее за рубежом и в Украине стали обсуждать проблему включения Н₂-блокаторов в схему терапии панкреатитов. Их доза, по мнению разных авторов, должна составлять от 40 до 80 мг фамотидина (Кваматела) в сутки.
В исследовании Е.А. Белоусовой и соавт. (2000) у 44 больных показано, что комплексная терапия с Квамателом (фамотидином) позволяет добиться результата у 70,4% больных против 60,0% – без Кваматела. В состав лечебной схемы у этих пациентов включали антибактериальные препараты, анальгетики (в том числе наркотические), ферментные средства и дезинтоксикационные растворы. При этом преимуществами при включении в терапию Кваматела было достижение положительной динамики уже в течение первой недели болезни, двукратное сокращение использования наркотических анальгетиков.
В работе Н.Ф. Дейнеко и соавт. (1999) было обследовано 78 больных ХП, которым в комплексную терапию был включен Квамател (фамотидин). Всем пациентам проводилось клиниколабораторное обследование по общепринятым методикам. Исследовалась желудочная секреция, проводилось эндоскопическое исследование желудка и ДПК, ультразвуковое исследование. Активность ферментов ПЖ определялась в сыворотке крови и в панкреатическом секрете. Фамотидин назначался per os по 20 мг 2 раза в день в течение 3-4 недель 42 больным, а 26 больным с выраженным болевым синдромом фамотидин вводился внутривенно два раза в сутки в течение 7-10 дней, затем после уменьшения или прекращения болевых ощущений переходили на пероральный прием препарата в указанной дозировке. Кроме базисной терапии фамотидином, больные дополнительно получали спазмолитики, анальгезирующие средства, при необходимости – полиферментные препараты. Положительная динамика под влиянием фамотидина проявлялась в уменьшении болевого синдрома, устранении приступообразных болей, диспептических проявлений, уменьшении общей слабости, нормализации стула. При лечении с использованием фамотидина произошли следующие биохимические изменения: восстановилась амилолитическая функция ПЖ, снизилась активность трипсина в сыворотке крови, у 80% больных отмечена нормализация внешнесекреторной функции ПЖ; гиперсекреция желудочного сока сохранилась лишь у 4 больных, у 6 – снижение максимальной концентрации бикарбонатной щелочности. В результате проведенной терапии с включением фамотидина обнаружена тенденция к нормализации уровня биогенных аминов в крови – гистамина и серотонина. в то же время установлена прямая зависимость между гиперферментемией и повышением гистамина в крови. По отношению к серотонину эта зависимость была выражена менее значительно. Данные УЗИ свидетельствовали об уменьшении размеров ПЖ; ранее выявленные очаги повышенной интенсивности эхосигналов сменились гомогенной структурой ПЖ. Констатировано улучшение термографической картины: очаги гипертермии в зоне проекции ПЖ к концу лечения не регистрировались.
В работе В.И. Симоненкова с соавт. (2000) 36 больным назначали длительные (48-72-часовые) инфузии Кваматела в суточной дозе 40-60 мг и сравнивали с результатами перорального приема препарата. В комплекс лекарственных средств у больных также входили дезинтоксикационные средства, анальгетики и спазмолитики. Было установлено, что на фоне применения Кваматела в виде инфузии в среднем на 3,3 дня раньше купировался болевой синдром, на 1,3 дня раньше – диарея. Отмечена быстрая положительная динамика ряда лабораторных показателей, в частности щелочной фосфатазы.
В нашей клинике также проведено исследование, доказавшее эффективность препарата, основным компонентом которого является фамотидин, при ХП в сочетании с хроническим бронхитом. Причем, эта эффективность касалась как клинических проявлений панкреатита, так и функционального состояния ПЖ, результатов ее сонографии.
Таким образом, фамотидин (Квамател) является абсолютно патогенетически обоснованным средством лечения ХП. Препарат имеет целый ряд преимуществ перед другими Н₂-блокаторами, а его клиническая эффективность при ХП доказана рядом исследований.