Роль антагонистов кальция в лечении гипертонической болезни

Ряд пленарных заседаний и тематических симпозиумов Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ (9-11 октября, г. Москва) был посвящен определению роли и дальнейших перспектив применения отдельных классов антигипертензивных препаратов в кардиологической практике.
Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Маколкин (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова) в рамках симпозиума по проблеме лечения артериальной гипертензии (АГ) и гиперлипидемии как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний прокомментировал накопленные к настоящему времени данные в отношении способности антагонистов кальция замедлять прогрессирование атеросклероза и улучшать прогноз у больных АГ.

– Эссенциальная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) – патология, имеющая огромное медико-социальное значение, общеизвестными последствиями которой являются снижение качества и продолжительности жизни в результате развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений: инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, а также мозгового инсульта. Достоверно известно, что снижение систолического АД на 10-15 мм рт. ст. позволяет существенно уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В то же время, по данным ВОЗ, в 1999 г. адекватным контролем артериального давления (АД) не было охвачено 850 млн человек, имеющих АГ. И хотя эту цифру можно считать устаревшей, вряд ли ситуация существенно изменилась за 8 лет. Не вселяют оптимизма и показатели эффективности лечения у тех пациентов, которые его получают. В 2000 г. контроль АД в России успешно проводился у 5,7% мужчин и 17,5% женщин. 
Опыт западных стран показывает, что эти результаты еще очень далеки от возможных. В США доля пациентов, у которых достигается эффективный контроль АД, уже сейчас приближается к 30%. При этом американские коллеги утверждают, что данный результат можно существенно повысить (на 20%), но для этого необходимо, по меньшей мере, 30 лет. Существенную роль здесь играет уровень осведомленности пациентов о своем заболевании и врачей – о современных возможностях лечения. 
Нормализация АД требует назначения адекватной фармакотерапии, а также коррекции обратимых факторов риска, которыми являются курение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе. А это требует непрерывного сотрудничества врача и пациента. Продолжается поиск путей оптимизации медикаментозного снижения АД. 
В соответствии с консенсусом Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2004) для длительной терапии АГ рекомендуется применение пролонгированных форм антигипертензивных препаратов, которые позволяют приблизиться к целевому суточному профилю значений АД при однократном приеме, а также повышают приверженность больных к лечению. При выборе антигипертензивного средства важным фактором является степень доказанности эффективности. Сегодня в арсенале врача насчитывает достаточно большое количество препаратов. 
Согласно существующим рекомендациям к числу препаратов первой линии для лечения АГ относятся препараты старых генераций – диуретики и β-адреноблокаторы, а также «новые» препараты: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Кроме того, среди препаратов «первой» линии фигурируют α₁-адреноблокаторы. Столь обширный список препаратов часто ставит врача в сложное положение: когда он должен принимать решение и с какого препарата начать лечение АГ у конкретного пациента? Между тем в широко цитируемом исследовании TOMHS была показана сравнимая гипотензивная активность упомянутых групп препаратов (не участвовали лишь блокаторы рецепторов ангиотензина II и препарат центрального действия моксонидин) при начальном лечении АГ. Вместе с тем при назначении антигипертензивной терапии следует учитывать не только индивидуальную переносимость препарата, наличие у больного поражения органов-мишеней и ассоциированных заболеваний, но и возраст и некоторые социальные факторы. К тому же следует помнить, что эффективный контроль АД очень редко достигается на фоне монотерапии, поэтому врач должен хорошо ориентироваться в вопросах лекарственных взаимодействий при комбинировании антигипертензивных препаратов между собой и с другими медикаментозными средствами. 
Антагонисты кальция (АК, блокаторы кальциевых каналов) используются в кардиологической практике с 70-х годов прошлого столетия. По точке приложения АК являются системными вазодилататорами. Эффект увеличения просвета артерий реализуется посредством инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов стенки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление. Как известно, периодическое повышение АД становится гипертонической болезнью тогда, когда начинается процесс ремоделирования периферического сосудистого русла. Первой реакцией на повышение АД является спазм резистивных сосудов, и лишь через некоторое время начинается гипертрофия гладкомышечных волокон стенки артерий, увеличение толщины комплекса интима-медиа, прогрессирование атеросклероза и, как результат, формируется стойкое повышение АД. 
Эффект периферической вазодилатации, развивающийся на фоне приема АК, обусловливает наличие у данного класса препаратов органопротективного потенциала. АК обладают выраженными антиангинальными ствойствами за счет способности улучшать кровоснабжение миокарда. Нефропротективное действие АК обусловлено снижением системного и почечного перфузионного давления, расширением почечных артериол, угнетением пролиферации мезангиальных клеток, повышением скорости клубочковой фильтрации, умеренным натрийуретическим эффектом. Влияние АК на процесс атерогенеза заключается в снижении адгезии и агрегации тромбоцитов, угнетении хемотаксиса лейкоцитов, синтеза коллагена, окисления липопротеинов низкой плотности и пролиферации гладкомышечных клеток.
Широкий спектр положительных свойств АК при относительно небольшом списке противопоказаний дает возможность относить их к препаратам выбора в лечении АГ у пациентов всех возрастных групп и клинических категорий. В совместных рекомендациях Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) уточнен и дополнен перечень клинических ситуаций, в которых назначение АК следует считать предпочтительным. Это гипертрофия левого желудочка сердца, асимптомный атеросклероз, стабильная стенокардия, мозговой инсульт в анамнезе, поражение периферических артерий, метаболический синдром, непереносимость или неэффективность контроля АД на фоне приема других антигипертензивных средств. АК можно применять у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, выраженной брадикардией, синдромом слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости, то есть в тех ситуациях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы. АК показаны пациентам старшего возраста, страдающим систолической АГ, что убедительно показано в исследовании Syst-Eur. Кроме того, в рекомендациях ESH/ESC-2007 указано, что АК могут комбинироваться практически со всеми классами антигипертензивных средств первой линии: диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ.
В процессе поиска «идеальной» молекулы АК прошли эволюцию от короткодействующих форм первого поколения (необходимость трехкратного приема в сутки) до препаратов второго и третьего поколений – ретардных форм (прием сократился до 1-2 раз в сутки). Кроме того, АК подразделяются на два класса – дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, лацидипин), а также производные фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем). 

Из современных АК особое внимание привлекает вазоселективный препарат III поколения амлодипин. Примечательно то, что антигипертензивный эффект амлодипина при однократном приеме сохраняется в течение достаточно длительного времени. Даже пропуск пациентом одного приема амлодипина не сопровождается существенным повышением АД, а кардиологам хорошо известно, что большинство больных пропускают прием препаратов в среднем 1-2 раза в неделю. В то же время благодаря минимальной вероятности развития побочных эффектов и возможности однократного приема амлодипин демонстрирует один из наивысших среди антигипертензивных средств показатель приверженности к лечению. В исследовании TOMHS он составил 83%. 

Достаточно хорошо изучены эффекты амлодипина, не связанные с его гипотензивной активностью, а также безопасность использования у пациентов с ишемией миокарда, атеросклерозом коронарных и сонных артерий, хронической сердечной и почечной недостаточностью, дилатационной кардиомиопатией. Амлодипин не вызывает рефлекторную тахикардию и не повышает потребность миокарда в кислороде. 
W.G. Nayler в экспериментальных исследованиях у животных показал дозозависимое антиатерогенное действие амлодипина: препарат продемонстрировал способность снижать уровни общего холестерина и триглицеридов плазмы крови. В основе этого эффекта, по-видимому, лежат выраженные антиоксидантные свойства амлодипина, его способность ингибировать окисление липопротеидов низкой плотности и образование свободных радикалов, необходимых для проникновения атерогенных липидов в сосудистую стенку, что замедляет формирование атеросклеротических поражений. Еще один механизм антиатерогенного действия АК, возможно, обусловлен тем, что, уменьшая перегрузку клеток ионами кальция, эти препараты препятствуют структурной перестройке сосудистой стенки. 
С другой стороны, доказана взаимосвязь между АГ и атеросклерозом, реализуемая через активацию перекисного окисления липидов и миграции макрофагов, наблюдаемую у пациентов с гипертензией. Таким образом, способность АК замедлять прогрессирование атеросклероза может быть опосредованно связана с их гипотензивным эффектом.
Насколько положительные свойства АК, показанные в отдельных исследованиях, соотносятся с влиянием этого класса препаратов на прогноз при АГ? В крупнейшем рандомизированном плацебо контролируемом исследовании ALLHAT более чем у 42 тыс. больных в течение 5 лет изучалась вероятность возникновения осложнений мягкой или умеренной АГ на фоне терапии АК амлодипином, диуретиком хлорталидоном, ингибитором АПФ лизиноприлом и α-адреноблокатором доксазозином. До опубликования результатов ALLHAT многие исследователи высказывали опасения, что АК пролонгированного действия, хотя и в меньшей степени, чем короткодействующие формы, могут оказывать неблагоприятное влияние на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. В результате при использовании амлодипина у пациентов с АГ независимо от пола, возраста, расы и наличия сахарного диабета частота развития первичной конечной точки (фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и каждой из вторичных конечных точек (общей смертности, частоты фатальных и нефатальных инсультов, всех случаев ИБС и всех сердечно-сосудистых осложнений) не отличались от таковых при использовании хлорталидона. При дополнительном анализе вторичных конечных точек между группами амлодипина и хлорталидона не отмечено различий в частоте развития стенокардии, поражений периферических артерий и потребности в инвазивной коронарной реваскуляризации. Кроме того, антигипертензивная эффективность, безопасность амлодипина и его влияние на прогноз у больных с сахарным диабетом не уступали таковым у больных без диабета, что свидетельствует о метаболической нейтральности препарата.
Следует отметить, что амлодипин представлен на фармацевтическом рынке уже достаточно давно и в основном врачам известны качественные генерические копии этого препарата, например Нормодипин производства «Рихтер Гедеон». На фоне клинической и фармакоэкономической привлекательности класса АК парадоксальной является структура аптечних продаж этих препаратов в России. По данным 2002-2003 гг. 87% составили АК короткого действия (нифедипин, верапамил, дилтиазем), 10% – их пролонгированные формы, и лишь 3% приходилось на современные препараты – амлодипин, лацидипин, фелодипин. И это несмотря на известный врачам со студенческой скамьи принцип: короткодействующие АК могут применяться только в ургентных ситуациях для купирования гипертонического криза, но не для базисной терапии АГ. Хочется верить, что в ближайшем будущем эта ситуация изменится к лучшему.

Подготовил Дмитрий Молчанов