Інфекційні чинники у формуванні патології підшлункової залози

Проблема хронічного панкреатиту (ХП) є однією з найбільш актуальних у сучасній медицині. За останні роки значно зросла увага вчених до інфекційних агентів, які можуть спричинити розвиток запального процесу в підшлунковій залозі (ПЗ).

Хвороби ПЗ, зокрема хронічний рецидивуючий панкреатит (ХРП), широко розповсюджені в клініці внутрішніх хвороб, однак їх діагностика і лікування асоціюються з певними труднощами. Останнім часом відзначається зростання поширеності даної патології, особливо серед осіб працездатного віку, що пов’язують не тільки з підвищенням частоти зловживання алкоголем, порушенням харчування, хронічним стресом і несприятливими екологічними факторами, але і з покращенням діагностики ураження ПЗ [4].

В основі розвитку ХРП лежить ушкодження ацинарних клітин ПЗ різноманітними екзогенними та ендогенними факторами, серед яких найбільш поширеними визнані хронічний алкоголізм (25-80%) і хвороби біліарної системи (25-40%). У 5% випадків ХРП відносять до ідіопатичних захворювань, причину його виникнення неможливо встановити при застосуванні сучасних методів діагностики [4].

Нині все більше уваги приділяється інфекційним агентам, вплив яких може призвести до розвитку запального процесу в ПЗ [4]. До них належать збудник епідемічного паротиту, вірус гепатиту, ентеровіруси, аденовірус, віруси Коксакі, збудники мікоплазмозу, сальмонельозу, гельмінти та ін. [5].

Протягом останніх трьох десятиліть накопичено експериментальні та клінічні дані, які свідчать про причетність вірусів герпесу, у тому числі цитомегаловірусу (ЦМВ), до патогенезу атеросклерозу, який є одним із чинників виникнення ХП. Вперше цю концепцію висунули в 1973 р. E. Benditt і J. Benditt, які запропонували теорію доброякісної неоплазії, згідно з якою атеросклеротична бляшка розвивається в результаті клональної експансії єдиної клітини, мутація якої спричинена впливом вірусного агента [5].

Головними особливостями герпесвірусів є їх пожиттєве персистування в організмі інфікованої людини, надзвичайно виражена залежність перебігу хронічного інфекційного процесу від стану імунітету вірусоносія і схильність до рецидиву [5]. Рецидивуюча герпетична інфекція щелепно-лицевої ділянки у 89% випадків поєднується з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони, у 57% – з патологією жовчовивідних шляхів, у 68% – із захворюваннями кишечнику, у 31% – ПЗ, у 97% – ЛОР-патологією, у 62% – хворобами сечостатевої системи, у 42% – із захворюваннями дихальної системи [1].

Наразі розглядається роль ЦМВ-інфекції (ЦМВІ) у виникненні ХРП. В останніх роботах показано, що специфічні антитіла до ЦМВ виявляються у 90% дорослого населення. Значно рідше титр антитіл перевищує критичні величини, характерні для латентної ЦМВІ [4]. Принциповими особливостями ЦМВІ є широкий спектр клініко-патогенетичних варіантів і ураження будь-яких органів/систем [4].

На сьогодні багато дослідників пов’язують розвиток атеросклерозу з імунозапальним процесом у судинній стінці, який виникає у відповідь на пошкодження ендотелію різними агентами і, зокрема, ЦМВ, з наступною альтерацією матриксу судин ліпідами [4].

Доведено, що ЦМВІ здатна підвищувати атерогенність ліпопротеїнів низької щільності, блокувати активність ферментних систем, які здійснюють гідроліз жирів, ефірів холестерину, а також пригнічувати антикоагулянтні властивості ендотелію [4].

У розвитку і прогресуванні ішемічної хвороби серця і ХРП спостерігаються подібні патогенетичні механізми [4].
ЦМВ пошкоджує ПЗ і провокує появу симптомів ХП. При розгорнутій клінічній картині герпесвірусних інфекцій (ЦМВІ, інфікування вірусом Епштейна-Барр) терапевтами виявляються різноманітні патологічні стани, у тому числі гепатит, панкреатит [5].

Здатність створювати умови для хронізації інфекції доведена для вірусів гепатиту – HBV, HCV, HDV (існує в організмі тільки при наявності HBV та HGV). Для цих збудників характерні однакові шляхи поширення (у т. ч. через кров та її препарати) і тривала персистенція в організмі. З’явилися повідомлення про окремі випадки хронізації гепатиту А, які свідчать про можливу персистенцію HAV. Одним із найважливіших відкриттів є встановлення факту реплікації HBV і HCV у тканинах лімфатичного і нелімфатичного походження, що сприяло розумінню патогенезу полісистемного ураження, яке спостерігається при даних інфекціях, та дозволяє ­розглядати вірусний гепатит не як хворобу печінки, а як системну інфекцію [5].

Особливе значення має розвиток панкреатиту на тлі вірус­них гепатитів B і C. Серед механізмів патогенезу ураження ПЗ (як і печінки) – реплікація вірусів у цих органах, гетерогенність генотипів і мутації геномів вірусів, прямий цитопатичний ефект (для HCV), імунологічні порушення. Так, антигени HBV і ДНК HBV в інтегративній та реплікаційній формах виявляються в ацинарних, протокових, ендокринних клітинах ПЗ, а HBsAg – і в панкреатичному секреті. У 1998 р. низкою дослідників була виявлена РНК HCV у тканинах ПЗ у 3 із 8 померлих внаслідок різних клінічних варіантів HCV-інфекції. Що стосується імунопатологічних змін, то вони, як при захворюваннях печінки, так і у випадках комбінації цих захворювань з панкреатитом, можуть бути представлені двома варіантами: поєднанням реакції гіперчутливості сповільненого типу з імунокомплексними процесами і патологією переважно імунокомплексного ґенезу. У першому випадку домінують паренхіматозні, у другому – судинні зміни (васкуліти), причому особливе значення надається змішаній кріоглобулінемії (особливо при HCV-інфекції). У частини хворих хронічним гепатитом С спостерігається синдром Шегрена (сіалоаденіт/кератокон’юнктивіт/панкреатит із зовнішньосекреторною недостатністю ПЗ). Ушкодження ПЗ при вірусних гепатитах В і С може проявлятись у вигляді цукрового діабету (ЦД), пов’язаного як із реплікацією вірусів в ендокринних клітинах органа, так і з імунопатологічним процесом. Частіше ЦД розвивається при хронічній HCV-інфекції. До того ж у таких пацієнтів у крові підвищується титр аутоантитіл до інсуліну і виникає резистентність до нього [2].

Можна виділити наступні особливості перебігу ХП, викликаного HВV та HCV:

• наявність маркерів HВV- або HCV-інфекції;
• поєднання з хронічним гепатитом або цирозом печінки;
• відсутність або мінімальна вираженість больового синдрому;
• відсутність чіткої гіперферментемії (цитолізу ацинарних клітин, гепатоцитів);
• маніфестація мінімальними, повільно прогресуючими симптомами зовнішньосекреторної недостатності ПЗ;
• часто ушкодження ПЗ перебігає по типу індуративно-фіброзного (т. зв. псевдотуморозного) панкреатиту з позапечінковим холестазом [2].

Оскільки ПЗ є потужним джерелом синтезу травних ферментів і найбільш чутливою до пошкодження з органів черевної порожнини, то порушення її функції проявляється формуванням зовнішньосекреторної недостатності, синдромами мальдигестії та мальабсорбції. При цьому порушення функціонального стану ПЗ не завжди супроводжується суттєвими змінами її структури [7].

Можливий гострий початок ЦД 1 типу після тяжкої інфекції, зумовленої вірусами ЕСНО. У відділенні медичної мікробіології університетської лікарні Nijmegen (Нідерланди) вважають, що інфекційні хвороби, зокрема викликані ентеровірусами, призводять до розвитку ЦД 1 типу. Розглядались два можливі механізми цього процесу: вірус руйнує β-клітини шляхом цитолізу або призводить до розвитку аутоімунних явищ. Віруси були ізольованими і культивувались із β-клітин. Віруси Коксакі В (серотип 3) активно розмножувались, що супроводжувалося швидким зростанням їх кількості і масивною смертю β-клітин.

Віруси ЕСНО не розмножувались при культивуванні в β-клітинах, не було виявлено антитіл до компонентів останніх і прямої цитолітичної дії на β-клітини. Автори роблять висновок, що ентеровіруси викликають ЦД за допомогою інших механізмів [5].

Для ЦД 1 типу характерна сезонність: зростання захворюваності відбувається в осінні і зимові місяці з піком у жовтні та січні, найменша кількість нових випадків патології фіксується в червні та липні. Максимальна частота ЦД у дітей реєструється у віці 5 та 11 років, що, ймовірно, пов’язано з можливістю впливу на його розвиток різних вірусних захворювань. У даний час вважається, що у тварин виникнення ЦД провокує інфікування вірусом Коксакі В (серотипи 2-5, що є збудниками енцефаломіокардиту), збудником менінгіту, реовірусом 1 та 2 типів, вірусом краснухи. У людини в патогенезі ЦД 1 типу певна роль відводиться вірусам Коксакі В ­(серотипи 3 і 4), реовірусу 3 типу, вірусу паротиту, ЦМВ і вродженої краснухи. Роль інших вірусів (вірус гепатиту та ін.) у виникненні ЦД не доведена / малоймовірна. Припускають, що роль вірусної інфекції в етіології ЦД зводиться до первинної ініціації пошкодження β-клітин в осіб із генетичною схильністю до нього. Як правило, від моменту появи вірусного захворювання до початку ЦД проходить певний час [5].

Панкреатит нерідко виникає на фоні СНІДу, проте через латентний перебіг останнього лікарі не звертають увагу на стан ПЗ. При обстеженні 86 ВІЛ-інфікованих, які не мали клінічних проявів панкреатиту, у 52 (60%) із них виявили підвищені концентрації амілази та/або ліпази у крові. У 12 обстежених (14%) отримані показники перевищували норму в ≥2 рази [2].

Розвиток на фоні СНІДу склерозуючого холангіту також створює передумови до залучення в патологічний процес ПЗ. В якості потенційної причини склерозуючого холангіту на фоні СНІДу також виступають криптоспоридії і ЦМВ. Останній, як вже вказувалось вище, здатний викликати панкреатит [2].

Передбачається можливість розвитку холестатичних захворювань печінки, патології ПЗ внаслідок впливу Helicobacter pylori і Helicobacter bilis. Здійснюються дослідження з вивчення ролі H. pylori (виділений із печінки людини) і H. bilis (отриманий із жовчного міхура людини) у виникненні захворювань печінки і ПЗ. Один або обидва види мікроорганізму виявляються у тканинах печінки (у жовчі) в 75% випадків первинного склерозуючого холангіту, 92% – первинного біліарного цирозу, 75% – гепатоцелюлярної карциноми та холангіокарциноми. Доведена здатність H. pylori ускладнювати перебіг ХП. Проте ці відомості поки що є попередніми [2].

Ймовірність розвитку інвазивних мікозів визначається основним захворюванням і низкою інших факторів (антибактеріальна терапія з використанням ≥2 препаратів, колонізація грибами слизових оболонок, шкіри). Достовірно частіше інвазивний кандидоз виникає на фоні панкреатиту [5].

Нерідко аутоімунному і неімунному (відповідно в 20,6% і 14,3% випадків) панкреатиту передує опісторхоз, який є причиною ураження ПЗ. Клінічні варіанти перебігу ранньої стадії захворювання різноманітні – від стертих форм до генералізованих алергічних реакцій із множинними ураженнями. Для стертої форми характерні субфебрилітет, незначна еозинофілія на фоні нормального рівня лейкоцитів. Хронічна стадія пов’язана із життєдіяльністю паразитів у жовчних протоках печінки і ПЗ. Спостерігається хронічне проліферативне запалення в протоковій системі ПЗ, що супроводжується фіброзом різного ступеня з дифузними змінами і ретенційними кістами в ПЗ. Наявні в даний час імунологічні методи діагностики опісторхозу і клонорхозу недостатньо специфічні і чутливі, їх доцільно використовувати лише як додадкові до паразитологічних методів. Діагностика, заснована на виявленні та дослідженні яєць гельмінтів у фекаліях і/або дуоденальному вмісті, на сьогодні є єдиним засобом підтвердження діагнозу [5].

Аскаридоз може бути причиною розвитку ХП при наявності аскарид у вірсунговій протоці [5].
Зміни, характерні для ХП, виявляються при туберкульозі кишечнику і паразитарних ураженнях [5].

ХП при лямбліозі відрізняється більш доброякісним, ніж у разі його класичної форми, перебігом: доказом лямбліозної етіології захворювання вважають виявлення вказаних збудників у протоках залози та ефективність протипаразитарного лікування. Механізм мальабсорбції при лямбліозі пояснюється зниженням всмоктувальної функції кишечнику, а також зміною ферментативної активності тонкого кишечнику та ПЗ [6].

Враховуючи різноманітність чинників формування ХП, серед яких найбільш поширені хронічний алкоголізм, хвороби біліарної системи, не можна виключити поєднане ушкодження ПЗ та ­етіологічну роль інфекційних агентів. Це слід враховувати під час верифікації діагнозу ХП та вибору лікувальної тактики.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (398), січень 2017 р.