Комбінування тіазидоподібного діуретика з петльовим при рефрактерному набряковому синдромі: результати пілотного дослідження ОКСАМИТ

(застОсування КСипаміду для подолАння декоМпенсації  прИ серцевій недосТатності)

Стаття у форматі PDF.

Декомпенсована хронічна серцева недостатність (ХСН) лишається однією з актуальних проблем сучасної кардіології. Становлячи, за різними даними, від 62 до 80% усіх випадків гост­рої СН [1-3], вона характеризується не тільки високим рівнем внутрішньогоспітальної летальності [4, 5], а й істотними економічними витратами, що насамперед зумовлено вимушеною пролонгацією перебування таких пацієнтів у стаціонарі [6].

З метою подолання рефрактерного набрякового синд­рому поряд зі збільшенням дози та внутрішньовенним уведенням петльового діуретика чинні (2016) рекомендації Європейського кардіологічного товариства передбачають перехід на інший петльовий засіб, комбінування останнього з тіазидом або метазолоном, з антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів, ультрафільтрацію крові [7].

Додання тіазидного чи тіазидоподібного діуретика до петльового як засіб подолання діуретичної відповіді також закріплене в чинних рекомендаціях із лікування СН Української асоціації кардіологів [8]. Нижче наводимо список діуретиків та їх дози зі згаданого віт­чизняного документа, в якому містяться ті сечогінні засоби, що нині мають реєстрацію в Україні (табл. 1).

Серед тіазидних/тіазидоподібних діуретиків, котрі, як згадано вище, виконують роль терапевтичного резерву у відповідних клінічних ситуаціях, пильну увагу привертає до себе ксипамід, що визначається притаманним йому оптимальним балансом діуретичної ­ефективності та безпечності в пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок [9]. На відміну від добре відомого в Україні референтного препарату тіазидного ряду гідро­хлоротіазиду, ксипамід метаболічно нейтральний, доволі ефективний при низьких значеннях швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м²), чинить лише помірний вплив на екскрецію К⁺ [9, 10]. Порівняно з фуросемідом ксипамід характеризується значно повільнішим наростанням натрійуретичної дії та тривалішим діуретичним ефектом, що врешті зумовлює відсутність у нього «рикошетного» ефекту затримки натрію – ​істотного недоліку, притаманного фуросеміду [11].

Практичне застосування впродовж останніх років у нашій клініці ксипаміду як «діуретика резерву» у хворих на СН із недостатньою ефективністю петльових сечогінних засобів продемонструвало його високу ефективність майже в усіх випадках [12]. Це дослідження було сплановане та виконане з метою наукового обґрунтування доцільності поєднання ксипаміду з петльовим діуретиком у пацієнтів із тяжкою СН та недостатньою діуретичною відповіддю на внутрішньовенну терапію фуросемідом.

Клінічна характеристика пацієнтів та методи їх обстеження
У дослідженні брали участь 50 пацієнтів із декомпенсованою ХСН (III-IV функціональний клас за NYHA), що виникла на тлі ішемічної хвороби серця (ІХС) або дилатаційної кардіоміопатії. Пацієнти ­перебували на лікуванні у відділі ­серцевої ­недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України».

Критеріями включення в дослідження були: 1) гостро декомпенсована СН за наявності раніше діагностованої ХСН; 2) вік від 18 до 80 років; 3) ШКФ >15 мл/хв/1,73 м², але <60 мл/хв/1,73 м²; 4) систолічний артеріальний тиск (САТ) >90 мм рт. ст.

У дослідження не були включені пацієнти: 1) I-II функціонального класу за NYHA; 2) у віці <18 та >80 років; 3) із ШКФ <15 мл/хв/1,73 м² та >60  мл/хв/1,73 м²; 4) з гострими формами ІХС, гострим порушенням мозкового кровообігу; 5) із САТ <90 мм рт. ст.; 6) із ­гострими інфекційними захворюваннями; 7) зі злоякісними ново­утвореннями; 8) із гост­рими та хронічними захворюваннями нирок і сечовивідних шляхів; 9) з аденомою простати ≥ІІ стадії; 10) із протипоказаннями до призначення петльових і тіазидних діуретиків; 11) які беруть участь у іншому дослідженні.

Кожен з учасників дослідження дав інформовану згоду на участь у ньому. Всім пацієнтам були проведені: загальне клінічне обстеження, стандартна електро­кардіографія та ехокардіографія, лабораторні тести (клінічна гемограма, загальний аналіз сечі, стандартні біохімічні тести (в тому числі сечова кислота – ​СК), розрахунок ШКФ за формулою CKD-EPI). Щодня всім пацієнтам, які брали участь у дослідженні, проводили оцінку: загального клінічного стану, АТ, добового діурезу, маси тіла (показники фіксували в листок спостереження). Двічі на тиждень у пацієнтів контролювали показники: загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові (калій, креатинін, АСТ, АЛТ, глюкоза), на 1-шу та 10-ту добу оцінювали показник рівня СК. Пацієнти приймали стандартну терапію ХСН, при цьому всі, як правило, отримували антагоніст мінерало­кортикоїдних рецепторів (спіронолактон).

Усім пацієнтам, які надходили до стаціонару та відповідали критеріям включення в дослідження, з метою активної діуретичної терапії був призначений фуросемід (перорально та внутрішньовенно) за нижченаведеною схемою. За відсутності адекватної діуретичної відповіді (сумарно <2,5 л за перші 48 год) при збільшенні дози фуросеміду пацієнти були поділені на дві рівні групи випадковим ­методом:

І група – ​пацієнти, яким продовжували титрування доз фуросеміду до отримання адекватної діуретичної відповіді;
ІІ група – ​пацієнти, яким дозу фуросеміду не змінювали, а до схеми лікування (починаючи з 3-ї доби) додавали пероральний прийом ксипаміду (­Ксипогама) 20-40 мг/добу (рис. 1).

Якщо в пацієнтів І групи вказане поступове збільшення доз фуросеміду до субмаксимальних не приводило до ефективної діуретичної відповіді на 5-ту добу лікування, їм також призначали ксипамід 20-40 мг (підгрупа Іа). Відповідно, до підгрупи Іb увійшли пацієнти із задовільною діуретичною відповіддю на тит­рування доз фуросеміду.

Основні групи були зіставні за головними клініко-­демографічними показниками та схемами основного лікування (табл. 2).

Статистичний аналіз даних проводився за допомогою програмних засобів – ​табличного процесора Excel та пакета прикладних програм Statistica v. 6.0, США (розділи Descriptive Statistics, Non-parametric Statistics).

Результати та їх обговорення
Комбінування фуросеміду з ксипамідом 20-40 мг починаючи з 3-ї доби спостереження дало змогу досягти кращої діуретичної відповіді порівняно зі збільшенням доз фуросеміду (рис. 2). Причому достовірно більший об’єм добової сечі спостерігався з моменту приєднання до схеми лікування ксипаміду (рис. 2, 3).

У групі ксипаміду спостерігалося менш виражене зниження рівня САТ (рис. 5) під час активної діуретичної терапії, що, можливо, пов’язано з ­використанням менших внутрішньовенних доз фуросеміду в цій групі пацієнтів.

Покращення ниркової функції (за показником ШКФ) спостерігалося в обох групах, але більш виражене в абсолютних величинах – ​у групі ксипаміду. Втім, ця різниця не виявилася достовірною (рис. 6).

Наприкінці дослідження рівень СК був достовірно нижчим у групі комбінування ксипаміду зі стабільною дозою фуросеміду порівняно з групою титраційного підвищення доз фуросеміду (рис. 7), попри відсутність достовірної різниці цього показника у вихідному стані (р=0,089).

Цей факт може розглядатись як підтверд­ження метаболічної «нейтральності» ксипаміду, продемонстрованої раніше [9].

Подібним чином можна трактувати й відсутність достовірної відмінності між рівнями глюкози крові в основних групах (І та ІІ), обстежених на тлі лікування (рис. 8).

Висновки
Стратегія приєднання ксипаміду до фуросеміду в пацієнтів із тяжкою декомпенсованою СН і недостатньою діуретичною відповіддю на фуросемід є ефективнішою порівняно зі стратегією подальшого нарощування внутрішньовенних доз фуросеміду.

Порівняно з внутрішньовенною монотерапією фуросемідом комбінування останнього з ксипамідом є безпечнішим, оскільки супроводжується меншим ступенем зниження системного АТ, нижчим рівнем СК у крові, а також застосуванням менших добових доз фуросеміду, що є потенційним чинником зниження ризику побічних ефектів останнього, в тому числі ототоксичного.

Результати виконаного дослідження дають змогу рекомендувати ксипамід (Ксипогаму) для більш широкого застосування в лікуванні пацієнтів із СН та рефрактерним набряковим синдромом.

Література
1. Harjola V.P., Follath F., Nieminen M.S., et al. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure // Europ. J. Heart Failure. – 2010. – ​Vol. 12. – ​P. 239-248.
2. Oliva F., Mortara A., Cacciatore G., et al. Acute heart failure patient profiles, management and in-hospital outcome: results of the Italial Registry on Heart Failure Outcome // Europ. J. Heart Failure. – 2012. – ​Vol. 14. – ​P. 1208-1217.
3. Logeart D., Isnard R., Resche-Rigon M., et al. Current aspects of the spectrum of acute heart failure syndromes in a real-life setting: the OFICA study // Europ. J. Heart Failure. – 2013. – ​Vol. 15. – ​P. 465-476.
4. Gheorghiade M., Vaduganatham M., Bonow R.O., et al. Recognizing hospita­lized heart failure as an entity and developing new therapies to improve outcomes // Heart Failure Clin. – 2013. – ​Vol. 9. – ​P. 285-290.
5. Амосова К.М., Безродний А.Б., Горда І.І. та ін. Клінічна характеристика хворих із гострою некомпенсованою серцевою недостатністю, ефективність стаціонарного лікування, найближчі та відділені наслідки в умовах реальної клінічної практики: ретроспективне одноцентрове дослідження // Серце і судини. – 2015. – № 1. – ​С. 47-54.
6. Cowie M.R., Anker S.D., Cleland J.G.F., et al. Improving care for patients with acute heart failure: before, during and after hospitalization // Heart Failure. – 2014. – ​Vol. 1. – ​P. 110-145.
7. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // European Heart Journal Advance Accesspublished, May 2016 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/05/19/eurheartj.ehw128).
8. Діагностика та лікування серцевої недостатності // Серцева недостатність. – 2016. – ​Додаток № 2.
9. Knauf H., Mutschler E. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of xipamide in patient with normal and impaired kidney function // European Jornal of Clinical Pharmacology. – 1984. – ​Vol. 26/4. – ​P. 513-520.
10. Ткач Н.А. Место тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в лечении пациентов с ХСН // Сердечная недостаточность. – 2015. – № 3. – С. 71-75.
11. Leary W., Asmal A., Reyes A. Time-courses of the diuretic, natriuretic and kaliuretic effects of xipamide // Current therapeutic Researcher. – 1980. – Vol. 27. – ​P. 16-21.
12. Ткач Н.А. Шляхи подолання тяжкого набрякового синдрому (усна доповідь) // Науково-практична школа: «Сучасне фармакологічне лікування серцевої недостатності». – ​Запоріжжя. – 7 листопада 2017 р.

Список дослідників – ​учасників випробування ОКСАМИТ:
Воронков Л.Г. – ​д. мед. н., професор, завідувач відділу серцевої недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України» (керівник);
Ткач Н.А. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу (відповідальний виконавець);
Ляшенко А.В. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу;
Паращенюк Л.П. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу; Дюдіна І.О. – ​к. мед. н., н. с.;
Ліпкан Н.Г. – ​м. н. с.; Філатова О.Л. – ​м. н. с.,
Солонович А.С. – ​м. н. с.; Горбачова В.В. – ​аспірант; Дудник А.Є. – ​аспірант.

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 3, грудень 2017 р.