Протизапальний ефект фебуксостату при безсимптомній гіперурикемії: новий аналіз дослідження PRIZE

Стаття у форматі PDF

 Запалення відіграє важливу роль у розвитку багатьох хронічних захворювань, зокрема атеросклерозу. Нещодавно було встановлено, що гіперурикемія спричиняє запалення ендотеліальних клітин судин, ендотеліальну дисфункцію та, зрештою, атеросклероз. Експериментальна робота Mizuno та співавт. (2019), у якій було продемонстровано здатність фебуксостату пригнічувати запальні цитокіни, привернула увагу дослідників до протизапальних ефектів уратзнижувальних препаратів.

Кількість лейкоцитів – ​надійний маркер запалення, пов’язаний із різними кардіоваскулярними захворюваннями, як-от ішемічна хвороба серця; у багатьох попередніх дослідженнях його використовували для оцінки протизапального ефекту терапевтичного втручання.

Мета нового аналізу дослідження PRIZE – ​вивчити вплив фебуксостату на кількість лейкоцитів у пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією.

Методи

PRIZE – ​багатоцентрове рандомізоване дослідження тривалістю 24 міс, сплановане для оцінки впливу фебуксостату на різні судинні параметри. Пацієнтів віком ≥20 років із безсимптомною гіперурикемією (сироваткові рівні сечової кислоти (СК) >7,0 мг/дл) рандомізували для прийому фебуксостату чи нефармакологічного лікування гіперурикемії (контроль).

Упродовж дослідження всіх учасників консультували щодо зміни способу життя, включно з дієтою, обмеженням вживання алкоголю і фізичними вправами. Пацієнти групи фебуксостату починали лікування з дози 10 мг/день із підвищенням до 20 мг/день через 1 міс та 40 мг/день через 2 міс. За можливості через 3 міс дозу збільшували до 60 мг/день. У разі зниження сироваткового рівня СК <2,0 мг/дл дозу фебуксостату зменшували до 20 мг/день. Інше лікування, яке пацієнти приймали до включення в дослідження (антигіпертензивні, антитромбоцитарні, протидіабетичні, ліпідознижувальні препарати), залишалося незмінним.

Первинною кінцевою точкою були зміни кількості лейкоцитів протягом 24 міс терапії. Додатково оцінювали динаміку високочутливого С-реактивного білка (вчСРБ) та середньої товщини комплексу інтима-­медіа (ТІМ) сонних артерій.

Результати

В аналіз включили 444 пацієнтів (фебуксостат n=223, контроль n=221), для яких були наявні дані щодо кількості лейкоцитів до початку, через 12 та 24 міс лікування. За вихідними клініко-демографічними характеристиками групи терапії були добре збалансованими. З-поміж супутніх захворювань більшість пацієнтів мали в анамнезі артеріальну гіпертензію, 60% – ​дисліпідемію, третина – ​атеросклеротичне кардіовас­кулярне захворювання.

До початку лікування середня кількість лейкоцитів становила 6,19×10⁹/л у групі фебуксостату та 6,17×10⁹/л у групі контролю (р=0,865). Після 12 міс терапії цей показник був значно нижчим для фебуксостату порівняно з контролем: 5,92×10⁹/л vs 6,17×10⁹/л відповідно (р=0,007), і ця різниця зберігалася через 24 міс (5,99×10⁹/л vs 6,22×10⁹/л відповідно; р=0,023) (рис.). У групі фебуксостату зниження кількості лейкоцитів порівняно з вихідним рівнем було статистично значущим в обох часових точках (12 міс р=0,002; 24 міс р=0,026), тоді як у контрольній групі суттєвих змін не було.

Рис. Зміни кількості лейкоцитів у групі фебуксостату та в контрольній групі

У підгрупах пацієнтів, сформованих за статтю, віком, супутніми захворюваннями, застосуванням статинів тощо, спостерігалася подібна тенденція до зниження кількості лейкоцитів при лікування фебуксостатом. Єдиним виключенням були підгрупи з різним індексом маси тіла (ІМТ): вираженіший ефект фебуксостату на ­лейкоцити відзначили в осіб з ІМТ <25 кг/м² порівняно з пацієнтами з надмірною вагою чи ожирінням. Зміни кількості лейкоцитів упродовж лікування були пов’язані зі змінами вчСРБ (р=0,038), але не з ТІМ.

Новий аналіз дослідження PRIZE показав, що в пацієнтів із безсимптомною гіпер­урикемією фебуксостат помірно, але значимо знижував кількість лейкоцитів після 12 та 24 міс застосування, що супроводжувалося відповідними змінами рівня вчСРБ. Отримані дані відображають протизапальний ефект препарату в клінічних умовах.

Запалення тісно залучене в патогенез атеросклерозу й кардіоваскулярних захворювань. Останнім часом різні препарати, приміром статини, розглядаються як перспективні завдяки їхнім плейотропним протизапальним ефектам. У нещодавніх дослідженнях CANTOS і COLCOT канакінумаб (моноклональне антитіло до інтер­лейкіну‑1β) і колхіцин, застосовані на тлі статинів, знижували ризик кардіоваскулярних подій. Що стосується уратзнижувальної терапії, то алопуринол не продемонстрував чіткої користі щодо ризику атеросклеротичних захворювань.

Відомо, що СК, яка поглинається адипоцитами й ендотеліальними клітинами судин, активує НАДФН-оксидазу, спричиняючи тим самим підвищення внутрішньоклітинних рівнів активних форм кисню. Своєю чергою, окислювальний стрес сприяє розвитку метаболічного синдрому й атеросклерозу. Отже, автори припустили, що фебуксостат може чинити протизапальний ефект завдяки зниженню сироваткових рівнів СК. Однак у дослідженні PRIZE не було зафіксовано кореляції між змінами СК і кількістю лейкоцитів, а отже, протизапальний ефект фебуксостату проявлявся незалежно від його уратзнижувальної дії.

У попередніх дослідженнях кількість лейкоцитів асоціювалася з прогресуванням атеросклерозу. У дослідженні PRIZE зв’язку між зміною лейкоцитів та ТІМ не спостерігали, що, імовірно, зумовлено відносно нетривалим періодом спостереження.

Інгібітори ксантиоксидази з пуриновим скелетом, як-от алопуринол, пригнічують синтез нуклеїнових кислот і через це можуть спричиняти мієлосупресію. Натомість молекула фебуксостату не містить пуринового скелета. У дослідженні PRIZE жодного випадку панцитопенії як побічного ефекту не відзначено. Загалом це свідчить, що зниження кількості лейкоцитів при лікуванні фебуксостатом не пов’язане з мієлосупресією.

У пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією лікування фебуксостатом протягом 24 міс забезпечило помірне, але ­знач­не зниження кількості лейкоцитів, що відображає протизапальну дію препарату в клінічних умовах. Необхідні подальші дослідження з довшим періодом спостереження і в різних популяціях пацієнтів для оцінки значимості цього плейотропного ефекту фебуксостату, зокрема щодо сповільнення атеросклерозу, профілактики кардіоваскулярних захворювань та інших патологій, пов’язаних із хронічним запаленням.

Від редакції

Хронічне субклінічне запалення часто характеризується відсутністю явних симптомів, але при цьому може мати значний негативний вплив на загальний стан здоров’я, ризик розвитку і прогресування різноманітних захворювань. Крім атеросклерозу, який вивчали автори PRIZE, це метаболічний синдром, діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія, злоякісні новоутворення, нейродегенеративні захворювання тощо. Відносно новий термін inflammaging (від англ. inflammation – ​запалення та aging – ​старіння) описує феномен, за якого хронічне низькорівневе запалення може непомітно впливати на організм, поступово призводячи до «зношування» органів і тканин, прискореного старіння та розвитку вікових захворювань.

Стратегії впливу на субклінічне запалення включають здорове харчування, зокрема дієти, багаті на антиоксиданти, регулярні фізичні вправи, достатній сон, управління стресом, відмову від шкідливих звичок, як-от куріння. Також вивчають потенціал фармакологічних засобів для зменшення хронічного запалення. З-поміж найдослідженіших препаратів – ​статини, які зменшують запалення судинної стінки шляхом пригнічення внутрішньоклітинного утворення ізопреноїдів, і метформін, котрий інгібує ядерний фактор каппа В, фактор некрозу пухлини, каспази й інші запальні цитокіни.

У дослідженні PRIZE уперше отримано клінічні докази протизапального ефекту фебуксостату в пацієнтів із гіперурикемією, механізм якого вочевидь не пов’язаний з уратзнижувальною активністю препарату. Цей ефект є м’яким, тому, імовірно, отримати чітку клінічну користь можна за умови тривалого застосування. Утім, пацієнти із гіперурикемією і подагрою, яким показаний фебуксостат, у будь-якому разі зазвичай потребують пожиттєвої уратзнижувальної терапії.

Фебуксостат тривалий час розглядали як альтернативу алопуринолу, як препарат другої лінії, однак сьогодні ця позиція переглядається. Останні британські настанови (NICE, 2022) вже радять призначати фебуксостат як препарат першої лінії, оскільки він потребує менше кроків титрування і має вищу ефективність, ніж алопуринол. Як зазначають експерти NICE, «рекомендація використовувати фебуксостат у першій лінії терапії заохочуватиме до уратзнижувальної терапії та підвищить частку пацієнтів, які досягають цільового рівня сечової кислоти».

Продемонстрований протизапальний ефект фебуксостату є додатковим аргументом для призначення фебуксостату як уратзнижувального препарату першого вибору. Крім того, він, принаймні частково, може пояснювати результати дослідження FREED за участі пацієнтів із гіпер­урикемією без подагри, в якому фебуксостат значно знижував смертність, ризик церебральних, кардіоваскулярних і ниркових подій.

Стаття друкується в скороченні.

Takeshita M., Tanaka A., Yoshida H. et al. Effect
of the Xanthine Oxidase Inhibitor, Febuxostat, on WBC Count in Asymptomatic Hyperuricemia: Subanalysis
of the Randomized PRIZE Study.

J Atheroscler Thromb. 2024 Jan 13.
doi: 10.5551/jat.64574. Online ahead of print.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (567), 2024 р