Выбор антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам

Статья в формате PDF

По материалам VIII Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины (17-18 мая, г. Киев)

В VIIІ Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины по уже сложившейся традиции участвовали не только украинские эксперты в области аритмологии, но и зарубежные специалисты.

Врач-кардиолог, доцент кафедры Варшавского медицинского университета (Польша) ­Лукаш ­Колтовски осветил вопросы современной анти­тромботической терапии у пациентов с фибрилляцией пред­сердий (ФП), перенесших чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ).

Примерно 8% больных, перенесших ЧКВ, нуждаются в длительном анти­тромботическом лечении в связи с наличием ФП, механических клапанов сердца, развитием тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Сегодня с целью профилактики тромботических событий (инсультов, системных тромбо­эмболий, тромбозов стентов) таким пациентам назначают тройную анти­тромботическую терапию, которая включает два анти­агреганта: ацетил­салициловая кислота (АСК) + ингибитор P2Y₁₂ (клопидогрель/тикагрелор) и пероральный анти­коагулянт – ​антагонист витамина К (АВК) варфарин или один из современных анти­коагулянтов – ​дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан.

Тройная анти­тромботическая терапия – ​эффективный подход для снижения риска развития тромбо­эмболических событий, однако ее применение сопряжено с увеличением риска больших крово­течений в 2-3 раза по сравнению с терапией только варфарином, что вполне ожидаемо.

В связи с этим ключевым вопросом антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, является безопасность, и с этим вопросом тесно связаны другие – ​оптимальная длительность лечения и выбор лекарственных средств (антикоагулянтов и/или антиагрегантов) для долгосрочного приема.

Для получения ответов на эти вопросы было организовано открытое рандомизированное многоцентровое исследование WOEST (2013), в котором сравнивали безопасность двойной (АВК + клопидогрель) и тройной (АСК + клопидогрель + АВК) анти­тромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ. Наблюдение за больными в течение одного года показало, что двойная терапия с включением только одного анти­агреганта – ​клопидогреля – ​связана с меньшей частотой крово­течений без увеличения частоты тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением тройной схемы лечения. За счет снижения числа крово­течений смертность среди пациентов, получающих двойную терапию, была на 23% ниже, чем в группе, получавшей тройную.

Результаты исследования WOEST (2013) послужили поводом для пере­смотра рекомендаций в сторону максимального сокращения продолжительности тройной терапии у пациентов с ФП, подвергающихся ЧКВ (P. Kirchhof et al., 2016; E.A. Amsterdam et al., 2014).

На сегодня пациентам после планового ЧКВ рекомендуется проведение тройной анти­тромботической терапии на протяжении 4 нед, а при неотложном ЧКВ в случае острого коронарного синдрома – ​на протяжении 6 мес, с последующим переходом на терапию клопидогрелем и пероральным анти­коагулянтом до 12 мес, а затем – ​пере­ход на моно­терапию анти­коагулянтом.

Эффективность и безопасность двойной анти­тромбо­тической терапии (ДАТ) с использованием нового пер­орального анти­коагулянта – ​прямого ингибитора тромбина дабигатрана (­Прадакса^®) оценивали в открытом рандомизированном исследовании RE-DUAL PCI (C.P. Cannon et al., 2017). В нем приняли участие 2725 пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, в 414 центрах в 41 стране в период с июля 2014 г. по октябрь 2016 г. Все участники получали стандартную анти­тромботическую терапию при проведении ЧКВ, а через 120 ч после процедуры были рандомизированы в три группы.

Первая группа пациентов получала тройную терапию: варфарин + ингибитор P2Y₁₂ + АСК в первые 1-3 мес; вторая – ​двойную терапию: дабигатран (110 мг 2 р/сут) + ингибитор P2Y₁₂, третья – ​двойную терапию с дабигатраном в дозе 150 мг 2 р/сут + ингибитор P2Y₁₂. В качестве ингибитора P2Y₁₂ все участники получали клопидогрель 75 мг 1 р/сут или тикагрелор 90 мг 2 р/сут в течение как минимум 12 мес. Дозу варфарина корректировали для удержания показателя

Международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,0-3,0. Терапию продолжали 6-30 мес, после ее прекращения пациенты находились под наблюдением еще в среднем 14 мес.

Первичной конечной точкой исследования ­RE-DUAL PCI являлся первый эпизод большого или клинически значимого малого (CRNM) крово­течения по определению Между­народного общества по изучению тромбоза и гемостаза (ISTH).

Исследование показало, что двойная терапия с включением дабигат­рана значительно снижает риск обоих типов крово­течений в сравнении с тройной терапией: для группы дабигат­рана, получавшей 110 мг, абсолютное снижение риска крово­течений составило 11,5% (отношение рисков, ОР 0,54; 95% доверительный интервал, ДИ 0,42-0,63; р<0,001), для группы дабигатрана, получавшей 150 мг, – 5,5% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,88; р<0,001) (рис. 1).

Риск только больших крово­течений так же, как и любых крово­течений, был значительно ниже в группах двойной терапии в сравнении с группой тройной терапии. При оценке частоты крово­течений по критериям TIMI их число также было ниже в обеих группах, получавших двойную терапию.

По частоте наступления вторичных конечных точек в исследовании ­RE-DUAL PCI оценивали эффективность анти­тромботической терапии. Главная комбинированная вторичная конечная точка включала тромбо­эмболические события (инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия), смерть или внеплановую реваскуляризацию (ЧКВ или аорто­коронарное шунтирование). Другие вторичные точки включали наступление тромбо­эмболического события или смерти, а также индивидуальные тромбо­эмболические события и определенный тромбоз стента.

Анализ частоты пере­численных осложнений в различных группах показал, что ДАТ, включающая дабигатран, по эффективности не уступала тройной терапии с варфарином. Частота тромбо­эмболических событий, смерти или внеплановой реваскуляризации составила 13,7% в обеих группах двойной терапии и 13,4% – ​в группе тройной терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 0,84-1,29; р=0,005) (рис. 2).

Сходная эффективность двойной и тройной терапии была под­тверждена в различных подгруппах пациентов. Доля лиц с установленным тромбозом стентов была низкой во всех группах: 1,5% в группе двойной терапии с дабигатраном 110 мг в сравнении с 0,8% в группе тройной терапии (р=0,15) и по 0,9% в группах двойной терапии с дабигатраном 150 мг и тройной терапии (р=0,98).

Таким образом, у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, двойная терапия дабигатраном и ингибитором P2Y₁₂ приводит к снижению риска развития больших и клинически значимых малых кровотечений по сравнению с тройной терапией, включающей варфарин, ингибитор P2Y₁₂ и АСК.

При этом двойная терапия с дабигат­раном не уступает тройной терапии с варфарином по эффективности профилактики тромбо­эмболических событий. Двойная терапия с дабигатраном в дозах 110 мг 2 р/сут и 150 мг 2 р/сут обеспечивает оптимальный баланс между риском крово­течения и пред­отвращением тромбо­эмболических событий (рис. 3).

В ходе выступления лектор привел также результаты исследования ­PIONEER AF-PCI (C.M. Gibson et al., 2016), в котором у пациентов с ФП, подвергавшихся ЧКВ, оценивали эффективность и безопасность терапии другим современным пер­оральным анти­коагулянтом – ​ривароксабаном, назначавшимся в комбинации с анти­агрегантами.

Пациенты были рандомизированы на три группы:

1) терапия ривароксабаном в стандартной низкой дозе 15 мг 1 р/сут + ингибитор P2Y₁₂ (клопидогрель/тикагрелор/прасу­грель);

2) ривароксабан в очень низкой дозе 2,5 мг 2 р/сут + ДАТ (АСК 75-100 мг/сут + ингибитор P2Y₁₂);

3) конт­рольная группа, получавшая стандартную тройную терапию: варфарин + ДАТ. Лечение проводили на протяжении 12 мес; при этом пациенты во второй и третьей группах после 1 или 6 мес терапии оставшийся период до 12 мес получали двойную терапию: ривароксабан 15 мг 1 р/сут + АСК 75-100 мг/сут.

Во всех трех группах получен сходный уровень эффективности, хотя большая ширина ДИ ставит под сомнение данный вывод.

Исследование продемонстрировало меньший риск значимых крово­течений в группах лечения ривароксабаном (как в составе тройной анти­тромботической терапии в очень низкой дозе, так и в составе двойной терапии в дозе 15 мг) по сравнению с группой, получавшей варфарин + ДАТ.

Обсуждая результаты двух исследований – ​­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI, доктор Л. ­Колтовски отметил, что первое является подтверждающим, а второе – ​поисковым клиническим исследованием. Так, в исследовании ­RE-DUAL PCI применяли дозы дабигатрана 110 и 150 мг, для которых ранее доказана эффективность в пред­отвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

В исследовании PIONEER ­AF-PCI использованы дозы ривароксабана 15/10 мг 1 р/сут и 2,5 мг 2 р/сут. Данные в отношении эффективности этих дозировок для указанной популяции ограничены.

Эффективность дабигатрана в дозах 110 и 150 мг 2 р/сут в пред­отвращении инсульта была доказана в исследовании ­RE-LY с участием большого количества пациентов: 6015 участников получали дозу 110 мг 2 р/сут и 6076 пациентов – ​дозу 150 мг 2 р/сут (S.J. Connolly et al., 2009).

В то же время для ривароксабана 15/10 мг 1 р/сут эффективность в предотвращении инсульта у пациентов с ФП была показана в поисковом исследовании с участием 639 пациентов, проведенном в Японии (M. Hori et al., 2012), но не была доказана для других популяций. Для ривароксабана в очень низкой дозе – ​2,5 мг 2 р/сут подобные исследования не проводились вовсе.

Следует отметить также, что в исследовании ­RE-DUAL PCI продолжительность терапии в каж­дой группе была заранее определена, а в PIONEER AF-PCI решение о продолжительности тройной терапии, как экспериментальной, так и контрольной, принималось в процессе исследования.

Еще одно важное отличие исследований ­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI – ​первичные конечные точки, а именно – ​критерии определения тяжести крово­течений. Если в ­RE-DUAL PCI использовались четкие критерии ISTH и все исходы были подтверждены независимой комиссией, то в PIONEER ­AF-PCI анализировались крово­течения с менее жесткими критериями («кровотечения, требующие медицинского вмешательства»), и всего 15% этих событий имели независимое подтверждение.

Подводя итоги исследований ­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI, можно обратиться к бивариантному анализу различных схем анти­тромботической терапии с учетом тромбоэмболий / смертей / вне­плановых реваскуляризаций, с одной стороны, и крово­течений – ​с другой (рис. 4).

Очевидно, что применение новых пер­оральных анти­коагулянтов имеет преимущества перед АВК с точки зрения безопасности. При этом выбор дозы дабигат­рана 110 или 150 мг позволяет смещать акцент в терапии в сторону безопасности или эффективности в зависимости от индивидуальных рисков пациента с ФП. Например, пожилым людям может быть рекомендован несколько более безопасный вариант – ​дабигатран в дозе 110 мг 2 р/сут, а молодым с высоким риском инсульта – ​стандартная дозировка дабигатрана – ​150 мг 2 р/сут.

Доктор Л. ­Колтовски затронул еще одну важную проблему, связанную с анти­коагулянтной терапией, – ​неконтролируемые крово­течения при экстренных ­хирургических вмешательствах и процедурах, в жизне­угрожающих ситуациях, когда остро стоит вопрос быст­рой нейтрализации действия анти­коагулянта. В случаях, если используется дабигатран, у этой проб­лемы есть решение, поскольку для этого препарата уже найден специфический анти­дот, который зарегистрирован и в Украине, – ​идаруцизумаб (­Праксбайнд), представляющий собой фрагмент моно­клонального анти­тела.

В многоцентровом проспективном открытом исследовании ­RE-VERSE AD (C.V. Pollack et al., 2017), в котором приняли участие 503 пациента с ФП из 39 стран, получающие дабигатран, оценивали эффективность идаруцизумаба в дозе 5 г внутривенно (2×2,5 г, 50 мл) в отношении нейтрализации анти­коагулянтного эффекта дабигатрана.

В исследовании у пациентов группы А диагностировали неконтролируемые кровотечения; пациенты группы В нуждались в неотложных хирургических процедурах. Установлено, что почти у 98% пациентов регистрировали быструю и полную отмену действия дабигатрана, что подтверждалось результатами измерения разведеного тромбинового времени (рТВ). Эффект идаруцизумаба оценивали, анализируя динамику показателей тромбинового времени в разведенной плазме (dTT) и экаринового времени свертывания (ECT).

В группе А медианное время прекращения ­крово­течений ­составило 2,5 ч; в группе В медианное время до начала необходимой хирургической процедуры составило 1,6 ч. На протяжении 90 дней после введения идаруцизумаба тромботические события зарегистрированы у 6,3% пациентов группы А и в 7,4% случаев в группе В. Серьезных побочных эффектов при использовании идаруцизумаба отмечено не было. Через 72 ч после введения идаруцизумаба 22,9% пациентов группы А и 66,8% – ​группы В возобновили прием анти­тромботической терапии. Через 90 дней ее получали уже 72,8% больных группы А и 90,1% – ​группы В.

Подводя итог, следует отметить, что для пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, характерен высокий риск развития сердечно-сосудистых событий и крово­течений. Современные протоколы рекомендуют индивидуальный подход к выбору двойной или тройной анти­тромботической терапии на основании оценки относительных рисков кровотечений и тромбоэмболических событий для каждого пациента. При этом следует учесть, что двойная терапия с использованием современных пер­оральных анти­коагулянтов не уступает по эффективности в профилактике тромбо­эмболических событий тройной терапии, включающей варфарин; однако первый подход позволяет повысить безопасность лечения.

Подготовила Екатерина Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (58) червень 2018 р.